Loading article…
転写後調節は、RNAレベルでの遺伝子発現の制御です。RNAポリメラーゼが遺伝子のプロモーターに結合し、ヌクレオチド配列を合成すると発生します。したがって、名前が示すように、遺伝子発現の転写段階と翻訳段階の間に発生します。これらの制御は、人間の組織全体の多くの遺伝子の制御に重要です。[1] [2]また、細胞生理学でも大きな役割を果たしており、がんや神経変性疾患などの病理に関係しています。[3]
機構
生成された後、さまざまな転写産物の安定性と分布は、選択的スプライシング、核分解（エクソソーム）、プロセシング、核輸出（3つの代替経路）、保管または分解のためのPボディへの隔離、そして最終的には翻訳などのさまざまなステップと速度を制御するRNA結合タンパク質（ RBP ）によって制御されます。これらのタンパク質は、転写産物の特定の配列または二次構造（通常は転写産物の5'および3' UTR）に結合するRNA認識モチーフ（RRM）のおかげでこれらのイベントを実現します。つまり、生物の内部でsiRNAに分解されるdsRNA配列は、RNAと一致して細胞内の遺伝子発現を阻害します。
キャッピング、スプライシング、ポリ(A)テールの付加、配列特異的核外輸送率、およびいくつかの状況でのRNA転写産物の隔離の調節は、真核生物では起こりますが、原核生物では起こりません。この調節は、タンパク質または転写産物の結果であり、これが今度は調節され、特定の配列に対して親和性を持つ場合があります。
- キャッピングは、 5'-5' 結合によってmRNAの5' 末端を 3' 末端に変更し、外来 RNA を分解する 5'エキソヌクレアーゼから mRNA を保護します。キャップはリボソーム結合にも役立ちます。さらに、正しい遺伝子の固有のマークを表します。したがって、翻訳される mRNA を選択するのに役立ちます。
- RNA スプライシングは、 mRNA がタンパク質を生成できるようにするために、RNA に転写される非コード領域であるイントロンを削除します。細胞は、スプライソソームがイントロンの両側に結合し、イントロンを環状にしてから切断することでこれを行います。その後、エクソンの両端が結合されます。
- ポリ(A)テールの追加は、ポリアデニル化とも呼ばれます。つまり、アデニン塩基のみで構成されたRNAの伸長が3'末端に追加され、3'エキソヌクレアーゼに対する緩衝剤として機能し、 mRNAの半減期を延長します。さらに、長いポリ(A)テールは翻訳を増加させる可能性があります。 ポリ(A)結合タンパク質(PABP)は長いポリ(A)テールに結合し、 EIF4EとEIF4Gの相互作用を仲介して、翻訳の開始を促進します。
- RNA 編集は、RNA 分子の配列変異をもたらすプロセスであり、酵素によって触媒されます。これらの酵素には、RNA に作用するアデノシンデアミナーゼ ( ADAR ) 酵素が含まれます。この酵素は、mRNA 分子内の特定のアデノシン残基を加水分解脱アミノ化によってイノシンに変換します。ADAR 酵素は、ADAR1、ADAR2、ADAR3 の 3 つがクローン化されていますが、RNA 編集活性があることが示されているのは最初の 2 つのサブタイプだけです。多くの mRNA は RNA 編集の影響を受けやすく、これにはグルタミン酸受容体サブユニット GluR2、GluR3、GluR4、GluR5、GluR6 (AMPA 受容体とカイニン酸受容体の構成要素)、セロトニン 2C 受容体、GABA-α3 受容体サブユニット、トリプトファン水酸化酵素 TPH2、デルタ肝炎ウイルス、および 16% を超えるマイクロ RNA が含まれます。 ADAR 酵素に加えて、CDAR 酵素も存在し、これらは特定の RNA 分子のシトシンをウラシルに変換します。これらの酵素は「APOBEC」と呼ばれ、22q13 に遺伝子座を持っています。この領域は、口蓋心臓顔面症候群 (22q11) で発生し、精神病に関連する染色体欠失に近い領域です。RNA 編集は、編集プロセスによってウイルス機能が変化するため、感染症との関連で広く研究されています。
- mRNAの安定性は、半減期を制御するために操作することができ、前述のように、ポリ(A)テールはこの安定性にいくらか影響を及ぼします。安定したmRNAは半減期が1日以上になる可能性があり、これによりより多くのタンパク質産物を生産できます。不安定なmRNAは、迅速に行う必要がある制御に使用されます。mRNAの安定性は、mRNAの分解速度に基づく重要な要素です。 [4]
- 核からの輸送。RNAの総量の 20 分の 1 だけが核から出て翻訳を進めます。残りの RNA 分子、通常は切除されたイントロンと損傷した RNA は核内に保持され、最終的に分解されます。mRNA は、続行する準備ができたときにのみ核から出ます。つまり、核からの輸送は処理が完了するまで延期されます。興味深い事実として、遺伝子発現を制御するためにこの核からの輸送プロセスを攻撃するメカニズムがいくつかあります。mRNA の核輸送の制御の例は、HIV で観察できます。[1]
転写減衰
転写減衰は、特定の条件下でのみ起こる原核生物の調節の一種である。このプロセスはRNA転写の開始時に起こり、遺伝子発現の前にRNA鎖を終結させる。[5]転写減衰は、新生RNA鎖の誤った形成によって引き起こされる。この新生RNA鎖は、RNAポリメラーゼと適切に相互作用しない代替の二次構造を採用する。[1] 遺伝子発現を続行するには、調節タンパク質がRNA鎖に結合して減衰を除去する必要があり、これは細胞にとってコストがかかる。[1] [6]
原核生物には、転写減衰のメカニズムが 2 つあります。これら 2 つのメカニズムは、内因性終結と因子依存性終結です。
-内因性終結機構はRho非依存終結としても知られ、RNA鎖は遺伝子の3'末端に安定した転写ヘアピン構造を形成し、RNAポリメラーゼの転写を停止させます。[6]ステムループの後にU（ポリUテール）が続き、ポリメラーゼを停止させるため、RNAヘアピンが形成されるのに十分な時間があります。次に、転写RNAのポリUテールとDNAテンプレートのポリAテールの間の結合が弱いため、ポリメラーゼが解離し、mRNAが時期尚早に放出されます。このプロセスにより転写が阻害されます。[7]明確に言えば、この機構は因子依存終結のように追加のタンパク質因子を必要としないためRho非依存と呼ばれており、細胞が遺伝子転写を制御するためのより単純な機構です。[7] このタイプの制御が優勢な細菌の例としては、ナイセリア、サイクロバクター、パスツレラ科、およびフィルミクテス門の細菌の大部分が挙げられます。[7] [6]
-因子依存性終結では、 Rho因子を含むタンパク質因子複合体がRNA鎖転写産物の一部に結合します。次に、Rho複合体は3'方向で一時停止したRNAポリメラーゼを探し始めます。ポリメラーゼが見つかると、プロセスは直ちに停止し、RNA転写が中止されます。[5] [6]このシステムは上記のものほど一般的ではありませんが、大腸菌のtnaオペロンなど、このタイプの終結を使用する細菌がいくつかあります。[7]
このタイプの制御は、真核生物では効率的ではありません。なぜなら、転写は核で起こり、翻訳は細胞質で起こるからです。そのため、メカニズムは継続されず、両方のプロセスが細胞質で起こった場合のように適切に実行されることはありません。[8]
マイクロRNAによる制御
マイクロRNA （miRNA）は、ヒトゲノムのタンパク質コード遺伝子の60％以上の発現を制御しているようです。 [9] miRNAが豊富にある場合、それは「スイッチ」として機能し、いくつかの遺伝子をオンまたはオフにします。[10]しかし、多くのmiRNAの発現の変化は、標的遺伝子のタンパク質発現の1.5〜4倍の控えめな変化につながるだけです。[10] 個々のmiRNAは、多くの場合、数百の標的遺伝子を抑制します。[9] [11] 抑制は通常、mRNAの翻訳サイレンシングまたはmRNAの分解を介して発生し、主に標的遺伝子のmRNAの3'非翻訳領域内の特定の配列への相補的結合を介して発生します。[12] mRNAの翻訳サイレンシングまたは分解のメカニズムは、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）を介して実行されます。
RNA結合タンパク質の制御におけるフィードバック
RNA結合タンパク質（RBP）は、mRNAとメッセンジャーリボ核タンパク質複合体（mRNP）を形成するさまざまなタンパク質との動的な集合体です。 [13]これらの複合体は、遺伝子発現の調節に不可欠であり、プロセス全体を通じてすべてのステップが正しく実行されるようにします。したがって、タンパク質レベルと細胞表現型の重要な制御因子です。さらに、環境、ストレス、または細胞外シグナルによるmRNAの構造を調節することにより、mRNAの安定性に影響を与えます。 [13]ただし、非常に多様なRNAターゲットに結合して制御する能力により、複雑な制御ネットワーク（PTRN）を形成できます。これらのネットワークは、各RNA結合タンパク質を個別に研究するための課題を表しています。 [3] 幸いなことに、新しい方法論の進歩により、RBPの特定は徐々に拡大しており、幅広いタンパク質ファミリーに含まれていることが実証されています。RBPは複数の生物学的プロセスに大きな影響を与える可能性があり、非常に正確に発現する必要があります。 [7] 過剰発現はmRNAの標的率を変え、低親和性のRNA部位に結合し、細胞の適応度に有害な結果をもたらす可能性がある。適切なレベルで合成できないことも細胞死につながる可能性があるため問題である。したがって、RBPは自己調節によって制御され、自身の行動を制御できる。さらに、RBPは恒常性を維持するための負のフィードバックと、細胞内の2元的な遺伝的変化を生み出すための正のフィードバックの両方を使用する。 [14]
後生動物や細菌では、転写後調節に関与する多くの遺伝子が転写後に調節される。[15] [16] [17]スプライシングやナンセンス変異を介した分解に関連するショウジョウバエのRBPについては、タンパク質間およびタンパク質-RNA相互作用プロファイルの解析により、同じ遺伝子のRNAおよびタンパク質産物との普遍的な相互作用が明らかになった。[17]これらの観察結果がリボソーム近位またはリボソーム介在の接触によって引き起こされるのか、あるいは一部のタンパク質複合体、特にRNPが共翻訳アセンブリを受けるのかは不明である。
意義
この研究分野は、転写後調節がこれまで考えられていたよりも大きな役割を果たしているという証拠が増えているため、最近重要性を増しています。DNA結合ドメインを持つタンパク質はRNA結合ドメインを持つタンパク質よりも豊富ですが、Cheadleらによる最近の研究（2005年）では、T細胞の活性化中に定常状態レベルでの重要な変化の55％は転写レベルで対応する変化がなく、安定性調節のみの結果であることが示されました。[19]
さらに、核内のRNAは細胞質内のRNAよりも複雑で、RNAポリメラーゼIIによって合成されたRNAの95%以上（塩基）は細胞質に到達しません。その主な理由は、全塩基の80%を占めるイントロンが除去されるためです。 [20]いくつかの研究では、処理後でも細胞質と核のmRNAレベルは大きく異なることが示されています。[21]
発生生物学は制御モデルの優れた情報源ですが、技術的な困難さのため、RNAレベルでの制御よりも転写因子カスケードを決定する方が簡単でした。実際、ナノなどのいくつかの重要な遺伝子はRNAに結合することが知られていますが、そのターゲットは不明な場合がよくあります。[22] RNA結合タンパク質は転写後大量のトランスクリプトームを制御する可能性がありますが、単一の遺伝子を標的とすることは、医学的な理由から科学界の関心事です。これは、RNA干渉とマイクロRNAであり、どちらも転写後制御の例であり、RNAの破壊を制御し、クロマチン構造を変更します。転写後制御を研究するために、 RIP-Chip（チップ上のRNA免疫沈降）などのいくつかの技術が使用されます。 [23]
がんにおけるマイクロRNAの役割
DNA 修復遺伝子の発現の欠損は、多くの癌で発生します ( DNA 修復の欠陥と癌のリスクおよびマイクロ RNA と DNA 修復を参照)。癌では、正確なDNA 修復を減少させるか、不正確なマイクロホモロジー介在末端結合(MMEJ) DNA 修復を増加させる変化したマイクロ RNA (miRNA)発現がしばしば観察されます。正確な DNA 修復の欠損は、癌における高頻度の突然変異の主な原因である可能性があります(癌における突然変異頻度を参照)。癌におけるマイクロ RNA レベルの変化による DNA 修復遺伝子の抑制は、DNA 修復遺伝子の突然変異やエピジェネティックなメチル化よりも頻繁に起こる抑制の原因である可能性があります。
例えば、BRCA1は正確な相同組換え修復（HR）経路で利用されています。BRCA1の欠損は乳がんを引き起こす可能性があります。[24] 変異によるBRCA1のダウンレギュレーションは、乳がんの約3％で発生します。[25]プロモーターのメチル化 によるBRCA1のダウンレギュレーションは、乳がんの約14％で発生します。 [26] しかし、miR-182の発現の増加はBRCA1 mRNAとタンパク質の発現をダウンレギュレーションし、[27] miR-182の増加は乳がんの80％で見られます。[28]
別の例として、多くの癌において、変異した恒常的（持続的）発現バージョンの癌遺伝子 c-Mycが発見されています。多くの機能の中でも、c-Myc はマイクロRNA miR-150 と miR-22 を負に制御します。これらのマイクロRNAは通常、MMEJ に必須の 2 つの遺伝子Lig3とParp1の発現を抑制し、この不正確な変異誘発性 DNA 修復経路を阻害します。Muvarak ら[29] は、白血病において、c-Myc の恒常的発現が miR-150 と miR-22 のダウンレギュレーションをもたらし、Lig3とParp1の発現を増加させることを示しました。これにより、不正確な MMEJ DNA 修復が増加することでゲノム不安定性が生じ、白血病の進行に寄与していると考えられます。
マイクロRNAがDNA修復発現を変化させる能力が頻繁にあることを示すために、Hatanoら[30]は、810個のマイクロRNAを細胞に導入し、電離放射線（IR）にさらす という大規模なスクリーニング研究を行った。これらのマイクロRNAのうち324個については、導入後にDNA修復が減少した（細胞はIRによってより効率的に死滅した）。さらに75個のマイクロRNAについては、IR後の細胞死が減少し、DNA修復が増加した。これは、マイクロRNAの変化がDNA修復を下方制御することが多く、癌の進行における重要な初期段階である可能性が高いことを示している。
参照
参考文献
- ^ abcd Alberts B (2014年11月18日). 細胞の分子生物学（第6版）. ニューヨーク、NY. ISBN 978-0-8153-4432-2. OCLC 887605755.
{{cite book}}: CS1 メンテナンス: 場所が見つかりません 発行者 (リンク) - ^ Franks A, Airoldi E , Slavov N (2017年5月). 「ヒト組織における転写後調節」. PLOS Computational Biology . 13 (5): e1005535. Bibcode :2017PLSCB..13E5535F. doi : 10.1371/journal.pcbi.1005535 . PMC 5440056. PMID 28481885 .
- ^ ab Dassi E ( 2017). 「握手と戦い：RNA結合タンパク質の調節的相互作用」。 分子生物科学のフロンティア。4 ：67。doi ： 10.3389 / fmolb.2017.00067。PMC 5626838。PMID 29034245。
- ^ Liu H、Luo M、Wen JK (2014年5月)。「核内のmRNAの安定性」浙江大学ジャーナル。サイエンス。B。15 ( 5 ) :444–54。doi : 10.1631 /jzus.B1400088。PMC 4076601。PMID 24793762。
- ^ ab 「転写減衰」。www.sci.sdsu.edu 。 2020年10月11日閲覧。
- ^ abcd Yanofsky C (2000 年 1 月). 「転写減衰 :かつては新しい制御戦略として考えられていた」. Journal of Bacteriology . 182 (1): 1–8. doi :10.1128/jb.182.1.1-8.2000. PMC 94232. PMID 10613855.
- ^ abcde Naville M、 Gautheret D (2009年11月)。「細菌における転写減衰：テーマとバリエーション」。機能ゲノミクスとプロテオミクスのブリーフィング。8 (6): 482–92。doi : 10.1093/bfgp/ elp025。PMID 19651704 。
- ^ 「遺伝子発現と制御 | Scitableで科学を学ぶ」www.nature.com 。 2020年10月12日閲覧。
- ^ ab Friedman RC、Farh KK、Burge CB、Bartel DP (2009)。「ほとんどの哺乳類mRNAはマイクロRNAの保存されたターゲットです」。Genome Res . 19 (1): 92–105. doi :10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. PMID 18955434 。
- ^ ab ファラジ TA、スピッツァー JI、モロゾフ P、トゥシュル T (2011)。 「ヒトの癌におけるmiRNA」。J.パソール。223 (2): 102-15。土井：10.1002/path.2806。PMC 3069496。PMID 21125669。
- ^ Lim LP、Lau NC、Garrett-Engele P、Grimson A、Schelter JM、Castle J、Bartel DP、Linsley PS、Johnson JM (2005)。「マイクロアレイ解析により、一部のマイクロRNAが多数の標的mRNAをダウンレギュレートすることが示される」。Nature。433 ( 7027 ) : 769–73。Bibcode : 2005Natur.433..769L。doi : 10.1038/nature03315。PMID 15685193。S2CID 4430576 。
- ^ Hu W, Coller J (2012). 「何が最初に起こるか: 翻訳抑制か mRNA 分解か? マイクロ RNA 機能の深まる謎」. Cell Res . 22 (9): 1322–4. doi : 10.1038/cr.2012.80. PMC 3434348. PMID 22613951.
- ^ ab Oliveira C, Faoro H, Alves LR, Goldenberg S (2017年3月). 「RNA結合タンパク質とTrypanosoma cruziおよびSaccharomyces cerevisiaeにおける遺伝子発現の調節におけるその役割」.遺伝学および分子生物学. 40 (1): 22–30. doi :10.1590/1678-4685-gmb-2016-0258. PMC 5409782. PMID 28463381 .
- ^ 「非生物的ストレスに対する植物の反応におけるRNA結合タンパク質」。RNA結合タンパク質。CRC Press。2012-08-10。pp. 137–148。doi : 10.1201 / 9781498713368-14。ISBN 978-0-429-09007-3。
- ^ Nogueira T、 Springer M (2000)。「細菌における遺伝子発現の全体的調節因子による転写後制御」。Current Opinion in Microbiology。3 (2): 154–158。doi :10.1016/s1369-5274(00)00068-0。PMID 10744991 。
- ^ Keene JD (2007). 「RNAレギュロン：転写後イベントの調整」。Nature Reviews Genetics . 8 (7): 533–543. doi :10.1038/nrg2111. PMID 17572691. S2CID 5664103.
- ^ ab Stoiber MH、Olson S、May GE、Duff MO、Manent J、Obar R、Guruharsha KG、Artavanis-Tsakonas S、Brown JB、Graveley BR、Celniker SE (2015)。「ショウジョウバエにおける転写後調節ネットワークの広範な相互調節」。ゲノム研究。25 ( 11): 1692–1702。doi : 10.1101 / gr.182675.114。PMC 4617965。PMID 26294687。
- ^ ミムズ C、ナッシュ A、スティーブン J (2001)。ミムズの感染症の病因（第 5 版）。アカデミック プレス。ISBN 978-0-12-498264-2。
- ^ Cheadle C、Fan J、Cho-Chung YS、Werner T、Ray J、Do L、Gorospe M、Becker KG (2005)。「T細胞活性化中の遺伝子発現の制御：mRNA転写とmRNA安定性の交互調節」 。BMC Genomics。6 ： 75。doi ： 10.1186 / 1471-2164-6-75。PMC 1156890。PMID 15907206。
- ^ Jackson DA 、 Pombo A、Iborra F (2000)。「転写のバランスシート：哺乳類細胞における核RNA代謝の分析」。FASEB J。14 ( 2): 242–54。doi ：10.1096 / fasebj.14.2.242。PMID 10657981。S2CID 23518786 。
- ^ Schwanekamp JA、Sartor MA、Karyala S、Halbleib D、Medvedovic M、Tomlinson CR (2006)。「ゲノムワイド解析により、核RNAと細胞質RNAのレベルはダイオキシンによって異なる影響を受けることが示された」。Biochim . Biophys. Acta . 1759 (8–9): 388–402. doi :10.1016/j.bbaexp.2006.07.005. PMID 16962184。
- ^ Gilbert S, Barresi MJ (2003).発達生物学. Sinauer Associates. ISBN 0-87893-258-5。
- ^ Keene JD、Komisarow JM、Friedersdorf MB (2006)。「RIP-Chip: 細胞抽出物からのリボ核タンパク質複合体のmRNA、マイクロRNA、タンパク質成分の分離と同定」Nat Protoc . 1 (1): 302–7. doi :10.1038/nprot.2006.47. PMID 17406249. S2CID 25925403.
- ^ Magdinier F, Ribieras S, Lenoir GM, Frappart L, Dante R (1998). 「ヒト散発性乳がんにおける BRCA1 のダウンレギュレーション; 推定プロモーター領域の DNA メチル化パターンの分析」。Oncogene . 17 ( 24): 3169–76. doi : 10.1038/sj.onc.1202248 . PMID 9872332.
- ^ Whittemore AS、Gong G、Itnyre J (1997)。「乳がんおよび卵巣がんにおけるBRCA1変異の有病率と寄与：卵巣がんに関する米国人口ベースの症例対照研究3件の結果」。Am . J. Hum. Genet . 60 (3): 496–504. PMC 1712497 . PMID 9042908。
- ^ Rice JC、Ozcelik H、Maxeiner P、Andrulis I 、 Futscher BW (2000)。「BRCA1プロモーターのメチル化は、臨床乳がん標本におけるBRCA1 mRNAレベルの減少と関連している」。Carcinogenesis。21 ( 9 ) : 1761–5。doi : 10.1093/carcin/21.9.1761。PMID 10964110。
- ^ モスクワ P、ブッファ FM、パン Y、パンチャクシャリ R、ゴッティパティ P、マッシェル RJ、ブナ J、クルシュレスタ R、アブデルモーセン K、ワインストック DM、ゴロスペ M、ハリス AL、ヘレデイ T、チョードリー D (2011)。 「miR-182を介したBRCA1の下方制御は、DNA修復とPARP阻害剤に対する感受性に影響を与える」。モル。セル。41 (2): 210-20。土井：10.1016/j.molcel.2010.12.005。PMC 3249932。PMID 21195000。
- ^ クリシュナン K、ステップトー AL、マーティン HC、ワニ S、ノンズ K、ワデル N、マリアセガラム M、シンプソン PT、ラクハニ SR、ガブリエリ B、ヴラソフ A、クルーナン N、グリモンド SM (2013)。 「MicroRNA-182-5pは、DNA修復に関与する遺伝子のネットワークを標的とします。」RNA。19 (2): 230-42。土井：10.1261/rna.034926.112。PMC 3543090。PMID 23249749。
- ^ Muvarak NS、Robert C、Baer MR、Perrotti D、Gambacorti-Passerini C、Civin C、Scheibner K、Rassool FV (2015)。「チロシンキナーゼ活性化白血病において、c-MYC は代替 NHEJ 因子 LIG3 および PARP1 の転写増加を介して修復エラーを生成する」。Mol . Cancer Res . 13 (4): 699–712. doi :10.1158/1541-7786.MCR-14-0422. PMC 4398615. PMID 25828893 。
- ^ Hatano K、Kumar B、Zhang Y、Coulter JB、Hedayati M、Mears B、Ni X、Kudrolli TA、Chowdhury WH、Rodriguez R、DeWeese TL、Lupold SE (2015)。 「機能的スクリーニングにより、DNA修復を阻害し、前立腺がん細胞を電離放射線に敏感にするmiRNAが同定されます。」核酸研究43 (8): 4075–86。土井：10.1093/nar/gkv273。PMC 4417178。PMID 25845598。
外部リンク
- RNA結合タンパク質に関するWormbook.org