ゲフィチニブ

ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）は、乳がん、肺がん、その他の特定のがんの治療薬です。ゲフィチニブは、エルロチニブと同様にEGFR阻害剤であり、標的細胞の上皮成長因子受容体（EGFR）を介したシグナル伝達を阻害します。そのため、EGFRに変異があり過剰に活性化しているがんにのみ有効ですが、他の変異によってゲフィチニブ耐性が生じる可能性があります。アストラゼネカ社とテバ社が販売しています。

ゲフィチニブは、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている治療薬です。^{[ 5 ]}ジェネリック医薬品としても入手可能です。^{[ 6 ]}

ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体（EGFR）のチロシンキナーゼドメインに対する初の選択的阻害剤です。したがって、ゲフィチニブはEGFR阻害剤です。標的タンパク質（EGFR）は、Her1（EGFR）、Her2（erb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（Erb-B4）を含む受容体ファミリー（ ErbB ）のメンバーです。EGFRは、肺がんや乳がんなど、特定の種類のヒト癌細胞で過剰発現しています。これにより、抗アポトーシスRasシグナル伝達カスケードが不適切に活性化され、最終的に制御不能な細胞増殖につながります。ゲフィチニブ感受性非小細胞肺がんの研究では、EGFRチロシンキナーゼドメインの変異が抗アポトーシス経路の活性化に関与していることが示されています。^{[ 7 ] [ 8 ]}これらの変異は、ゲフィチニブやエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性を高める傾向があります。非小細胞肺癌の組織型の中で、腺癌はこれらの変異を最も多く保有するタイプです。これらの変異は、アジア人、女性、非喫煙者（腺癌を発症しやすい傾向もある）に多く見られます。

ゲフィチニブは、酵素のアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合することにより、EGFRチロシンキナーゼを阻害します。 ^{[ 9 ]}これにより、抗アポトーシスRasシグナル伝達カスケードを活性化するEGFRチロシンキナーゼの機能が阻害され、悪性細胞が抑制されます。^{[ 10 ]}

ゲフィチニブは多くの国で販売されている。

イレッサは2002年7月に日本で承認・販売開始され、日本は同薬を輸入した最初の国となった。

FDAは2003年5月に非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としてゲフィチニブを承認した。^{[ 3 ]}プラチナ製剤およびドセタキセルによる化学療法が奏効しなかった局所進行性または転移性NSCLC患者の治療における単剤療法として承認された。^{[ 3 ]}

2005年6月、FDAは延命効果を示す証拠がないとして、新規患者への使用承認を取り消した。^{[ 11 ]}

欧州連合では、2009年以来、EGFR変異を有する進行非小細胞肺癌患者のあらゆる治療段階において、ゲフィチニブが適応となっています。この適応は、ゲフィチニブが、そのような変異を有する患者において、プラチナ製剤併用療法と比較して、一次治療として無増悪生存期間を大幅に改善することが実証された後に付与されました。IPASSは、この患者集団におけるゲフィチニブの優位性を確認した4つの第III相試験のうちの最初の試験です。^{[ 12 ] [ 13 ]}

ゲフィチニブが販売されている他のほとんどの国では、少なくとも1回の化学療法レジメンを受けた進行NSCLC患者に承認されています。しかし、最新の科学的証拠に基づいて、EGFR変異を有する患者の第一選択治療として適応を拡大する申請が現在進行中です。^{[ 14 ] [ 15 ]} 2012年8月現在、ニュージーランドでは、未治療の局所進行性または転移性で切除不能なNSCLCのEGFR変異を有する患者に対する第一選択治療としてゲフィチニブが承認されています。これは、最初の4か月間は公的資金で賄われ、進行がなければ更新されます。^{[ 16 ]}

2015年7月、FDAはゲフィチニブをNSCLCの第一選択治療薬として承認した。^{[ 17 ]}

2013年8月、BBCは、エジンバラとメルボルンの研究者らが12人の患者を対象とした小規模試験で、異所性妊娠の治療にメトトレキサートを併用するとゲフィチニブの効果が向上することを発見したと報じた。^{[ 18 ]}

IPASS（IRESSA Pan-Asia Study）は、進行NSCLCの一次治療としてゲフィチニブとカルボプラチン/パクリタキセルを比較した、無作為化大規模二重盲検試験でした。^{[ 19 ]} IPASSでは、腺癌の組織像が確認された、喫煙歴のあるまたは喫煙歴のない患者1,217人を対象に研究が行われました。事前に計画されたサブグループ解析では、EGFR変異陽性腫瘍の患者ではゲフィチニブの無増悪生存期間（PFS）が化学療法よりも有意に長く（HR 0.48、95% CI 0.36～0.64、p < 0.0001）、EGFR変異陰性腫瘍の患者では化学療法のPFSがゲフィチニブよりも有意に長いことが示されました（HR 2.85、95% CI 2.05～3.98、p < 0.0001）。これは2009年のことで、標的療法単剤療法が二剤併用化学療法よりも有意に長い無増悪生存期間（PFS）を示した初めての事例となった。

ゲフィチニブは選択的な化学療法剤であるため、従来の細胞毒性剤よりも忍容性が優れています。副作用（ADR）は、致死的な疾患である可能性を考慮すると許容範囲内です。

ニキビのような発疹が非常に多く報告されています。その他の一般的な副作用（患者の1%以上）には、下痢、吐き気、嘔吐、食欲不振、口内炎、脱水、皮膚反応、爪囲炎、無症状の肝酵素上昇、無力症、結膜炎、眼瞼炎などがあります。^{[ 20 ]}

まれな副作用（患者の0.1～1％）には、間質性肺疾患、角膜びらん、まつ毛や毛髪の異常な成長などがある。^{[ 20 ]}

ゲフィチニブやその他の第一世代EGFR阻害剤は、受容体タンパク質に可逆的に結合し、ATP結合ポケットをめぐって競合します。結合部位を変化させる二次変異が生じる可能性があり、最も一般的な変異はT790Mで、通常ATPが結合するリガンド結合ドメイン内のアミノ酸位置790でスレオニンがメチオニンに置き換わります。^{[ 21 ]}スレオニン790はゲートキーパー残基であり、結合ポケットの特異性を決定する上で重要な役割を果たします。これがメチオニンに変異すると、研究者らは当初、よりかさ高いメチオニンの立体障害によりゲフィチニブではなくATPの結合が選択されることにより、薬剤阻害が生じると仮説を立てました。^{[ 22 ]} 2008年現在、ゲフィチニブに対する耐性は、酵素レベルでEGFRのATP親和性を高めることによってもたらされるという仮説が立てられている。つまり、このタンパク質はゲフィチニブよりもATPを優先的に結合するということである。^{[ 23 ]}

ゲフィチニブやその他の第一世代阻害剤に対するこの獲得耐性に対抗するために、研究者らはネラチニブやダコミチニブなどの不可逆的EGFR阻害剤（チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と呼ばれる）を使用してきた。これらの新しい薬剤はATP結合ポケットに共有結合するため、EGFRに結合しているときはATPによって置き換えられることはない。^{[ 24 ]}変異したEGFRがATPに対する親和性が高くても、最終的には不可逆的阻害剤をリガンドとして使用し、その活性を効果的に停止させる。十分な数の不可逆的リガンドがEGFRに結合すると、増殖が停止し、複数の経路を介してアポトーシスが引き起こされる。たとえば、EGFRシグナル伝達経路のキナーゼの1つであるERKによって阻害されなくなった後、Bimが活性化されることがある。^{[ 25 ]}ゲフィチニブがNSCLCの進行を阻止しても、T790M変異などの獲得耐性により、9～13か月後に癌の進行が見られる。ダコミチニブなどのTKIは全生存期間を1年近く延長した。^{[ 26 ]}

• 「ゲフィチニブ」。国立がん研究所。