後天性全身性脂肪異栄養症

後天性全身性リポジストロフィー（AGL ）は、ローレンス症候群^[1]やローレンス・セイプ症候群^[1]としても知られ、小児期や思春期に現れるまれな皮膚疾患で、顔、腕、脚など体の広い範囲の脂肪が減少するのが特徴です。 ^{[2] ：496}発症と影響を受ける部位に基づいて、リポジストロフィーには、後天性または遺伝性（先天性または家族性）、および全身性または部分性の4つのタイプがあります。後天性または遺伝性のリポジストロフィーはどちらも、栄養不足がない状態で脂肪組織の減少として現れます。皮下脂肪 組織がほぼ完全に失われたものを全身性リポジストロフィーと呼び、脂肪組織が選択的に失われたものを部分的リポジストロフィーと呼びます。^[3]したがって、名前が示すように、AGLは、人生の後半に発症する、体内の脂肪組織がほぼ完全に欠乏した状態です。これは極めて稀な疾患であり、世界中で約100例しか報告されていません。^{[4] [5]} AGLの原因としては、自己免疫性、脂肪織炎関連、または特発性の3つが疑われています。^[6]発症後、病気は数日、数週間、数か月、場合によっては数年かけて進行します。^[6] AGLの臨床症状は、代謝合併症や低レプチン血症など、他の脂肪異栄養症と似ています。^{[6] [5]}治療も同様で、主に症状緩和のための支持療法です。HIVまたは薬剤誘発性脂肪異栄養症は後天性脂肪異栄養症の一種ですが、その原因は非常に特異的で異なるため、通常AGLと一緒に議論されることはありません（HIV関連脂肪異栄養症を参照）。

臨床症状は先天性脂肪異栄養症の患者と似ています。唯一の違いは、AGL患者は正常な脂肪分布で生まれ、症状は幼少期と思春期に現れ、30歳を過ぎてから始まることはまれであるということです。^{[6] [7]}女性は男性よりも多く罹患しており、その比率は3:1です。^{[5] [6] [8] [ページが必要]}

特徴的な症状は、広範囲にわたる皮下脂肪の減少、異所性脂肪沈着、レプチン欠乏、インスリン抵抗性などの重度の代謝異常である。^[9] AGL患者の皮下脂肪の減少は、体のあらゆる部分で目に見えてわかる。AGLは主に顔と四肢に影響を及ぼし、目がくぼんだり腫れたりすることがある。^{[6] [8]}しかし、重症度の程度と場所は人によって異なる可能性がある。^{[6] [8]}特に、腹腔内脂肪の減少は様々である。^[7]皮下脂肪が失われると、影響を受けた領域では静脈と筋肉の構造が顕著になる。脂肪織炎を伴うAGLの患者では、紅斑性結節が現れることがある。^[10]

代謝合併症には、インスリン抵抗性、高代謝率、高トリグリセリド血症、低 HDL、高 LDL などの脂質レベルの制御不能などがあります。患者はインスリン抵抗性に続発して糖尿病を発症する可能性があります。

症例報告では、一部の患者にリンパ腫が存在することが明らかになったが、その有病率は現時点では不明である。^[3]

この疾患の原因はわかっていませんが、AGL の起源としては、脂肪織炎関連、自己免疫関連、特発性の 3 つが一般的に疑われています。^{[5]誘因としては、}脂肪織炎を悪化させる感染症や、自己免疫を誘発する可能性のあるあらゆる病態が挙げられます。脂肪織炎と自己免疫型の間には重複もあります。^[7]別の理論では、脂肪織炎は自己免疫疾患として説明できるため、AGL 自体が自己免疫疾患であると示唆されていますが、その誘因は不明のままです。^[7]根本的な遺伝的要因が関与している可能性がありますが、その存在は確認も否定もされていません。^[5]

これまで報告されたAGLの約25％は脂肪織炎と関連している。^{[6] [11]}脂肪織炎は皮下脂肪の炎症性結節を特徴とし、このタイプのAGLでは、感染または炎症部位で局所的に脂肪破壊が始まり、全身性脂肪異栄養症に発展する。^{[11] [7]}

自己免疫起源のAGLは、すべてのAGL報告の約25％を占めています。^{[6] [11]}自己免疫起源のものは他の自己免疫疾患に起因し、最も一般的には若年性皮膚筋炎と自己免疫性肝炎ですが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群でも発生します。^[11]

特発性AGLはAGL全体の約50％を占めますが、その起源は多様であり、どのように発症するかは不明です。^{[6] [11] [12]}

既知の予防策は報告されていない。

正確な病態生理学的メカニズムはほとんど不明ですが、自己免疫性、脂肪織炎、特発性の3つの主な原因はそれぞれ異なる病態メカニズムを持つ可能性があります。^{[6] [11]}

通常、脂肪組織には、絶食中にエネルギーとして脂肪を蓄える脂肪細胞が含まれており、エネルギーの恒常性を調節し、インスリンを感作するためにレプチンを放出します。AGL患者では脂肪組織が不十分で、筋肉や肝臓などの非脂肪組織に脂肪が蓄積し、高トリグリセリド血症を引き起こします。トリグリセリドレベルの継続的な上昇は、インスリン抵抗性などの代謝の問題にさらに寄与します。^[12]体内のレプチンレベルは存在する脂肪組織の量に比例するため、AGL患者はレプチン欠乏症も患っており、それが過食に寄与し、メタボリックシンドロームを悪化させます。^[12]

AGL患者の一部では、脂肪細胞に対する抗体の存在が確認されている。^[13]

診断は、視覚的観察、体脂肪評価、A1c、グルコース、脂質からなる検査パネルのレビュー、および患者の病歴とともに総合的に行われます。

脂肪減少を定量化する補助情報として、皮下脂肪厚のキャリパー測定が推奨されています。^[7]この測定では、大腿前部の皮下脂肪厚が男性で10ミリメートル（0.39インチ）未満、女性で22ミリメートル（0.87インチ）未満の場合、脂肪異栄養症の診断のカットオフ値となります。^[7]あまり一般的ではありませんが、体脂肪の測定には、バイフォトニック吸収測定法と磁気共鳴画像法（MRI）が行われます。^[5]

鑑別診断のために、他の形態のインスリン抵抗性を評価する場合があります。^[5]高血糖および高トリグリセリド血症に対する従来の治療に対する抵抗性は、脂肪異栄養症の兆候となります。具体的には、1日あたり200単位以上のインスリンを必要とし、トリグリセリド値が250 mg/dl以上持続的に上昇している患者では、この診断が強く考慮されます。^[7]

レプチンレベルの使用は慎重に行う必要があります。^[7]レプチンレベルが低いことは診断に役立ちますが、脂肪異栄養症に特異的なものではありません。レプチンレベルが高いと脂肪異栄養症の可能性を除外するのに役立ちますが、十分に確立された標準化されたレプチン範囲はありません。

AGL患者に対する初期および一般的なアプローチは、レプチン補充療法などの代謝合併症を治療すること、および/または脂質または血糖値の異常なレベルを制御することです。^[12] インスリン、メトホルミン、チアゾリジンジオンなどの抗糖尿病薬は、インスリン抵抗性または高血糖に使用され、スタチンまたはフィブラートは高脂血症に使用されます。症状が持続する場合は、メトレレプチンが処方されることがあります。

メトレレプチン（MYALEPT）は、組み換えヒトレプチン類似体であり、レプチン欠乏の合併症を治療するための食事療法の補助療法として、全身性リポジストロフィーの治療薬として2014年にFDAによって承認されました。 ^{[14]これは、全身性リポジストロフィー関連症状に対して承認された唯一の薬物選択肢であり、} HIV関連リポジストロフィーまたは部分的リポジストロフィーの合併症の患者に使用することを意図したものではありません。^[14]これは組み換えヒトレプチン類似体ですが、大腸菌で生産され、アミノ末端にメチオニン残基が追加されているため、天然のレプチンと完全に同じではありません。 ^{[14]これは、}ヒトレプチン受容体ObRに結合して受容体を活性化することで機能します。^[14]この受容体はクラスIサイトカインファミリーに属し、JAK / STAT経路にシグナルを送ります。メトレレプチンには、溶解後に皮下注射するためのバイアル入りの11.3 mgの粉末があり、遮光する必要がある。治療には、患者とその医師がMyalept リスク評価および緩和戦略（REMS）プログラムに登録し、認定を受ける必要がある。この治療を受けている人は、メトレレプチンの効果を低下させる抗メトレレプチン抗体を発現するリスクがあり、リンパ腫のリスクも高まるためである。^[14]メトレレプチンを服用したGL患者の臨床試験では、HbA1cと空腹時血糖値の低下、カロリー摂取量と空腹時トリグリセリド値の減少によって示されるように、インスリン感受性が高まった。^[12]

血漿交換療法は、以前は膵炎や痛みを伴う黄色腫を予防するために極めて高いトリグリセリド値を下げる選択肢であったが、メトレレプチンの承認以降はその使用が減少している。^[15]

顔面再建やインプラントなどの美容治療は、脂肪組織を置き換えるために行うことができます。

脂肪の少ない食事や運動など、ライフスタイルの変更も推奨されます。

2017年12月現在、この病気の予後は不明である。[ 5 ^]

脂肪異栄養症の治療に関する研究の多くは、レプチン補充療法の安全性と有効性に焦点を当てており、多くの研究で見通しは良好です。^[要出典]

NIHでの前向きオープンラベル臨床試験によると、メトレレプチンは12か月の使用後、空腹時血糖値を180 mg/dLから121 mg/dLに、HbA1cを8.4%から6.4%に、総コレステロールを214 mg/dLから146 mg/dLに、トリグリセリドを467（200-847）mg/dLから180（106-312）mg/dLに減少させた（p<0.001）。^[16]患者は抗糖尿病薬、脂質低下薬、インスリンの使用も減少した（p<0.001）。^[16]低レプチン血症、コントロール不良の糖尿病、高トリグリセリド血症を伴うAGLと診断された3人の患者をメトレレプチンで12～168週間治療した他の臨床報告では、患者のHbA1cが10.9%から5.8%に大幅に減少し、血清トリグリセリドは平均90%減少して正常化した。患者は生活の質が改善し、重大な副作用もなく他の薬剤の必要性が減少したと報告した。^[9]

2017年に発表されたある研究では、中年の患者が免疫グロブリン療法とプレドニゾンを含む自己免疫性血小板減少症の治療と回復後にAGLを発症したと報告されており^[17] 、自己免疫トリガーがAGLの発症に寄与している可能性があることを示唆しています。

他の研究ではリポジストロフィーの遺伝学に焦点を当てていますが、後天性全身性リポジストロフィーとの関連性は今のところ確認されていません。2017年7月に発表されたある臨床報告では、若年発症の全身性リポジストロフィーの兄弟2人はラミンC特異的変異によるものだと述べられていますが、現時点ではこれが後天性リポジストロフィーに分類されるのか、家族性リポジストロフィーに分類されるのかは不明です。^[18]

症例報告は数多く発表されている。過去 10 年間に発表された症例報告のメタ分析は、患者の人口統計、病因、診断の予後を確立するのに非常に役立つだろう。^[意見]

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