飢餓反応

動物（人間を含む）の飢餓反応は、食糧不足や極端な体重減少によって引き起こされる適応的な生化学的および生理学的変化のセットであり、体は生存を延ばし、体脂肪と除脂肪量を維持するために、代謝率や非安静時エネルギー消費を減らすことでエネルギーを節約しようとします。^[1]

同義語または密接に関連する用語には、飢餓反応、飢餓モード、飢餓抵抗性、飢餓許容度、適応飢餓、適応熱産生、脂肪適応、代謝適応などがあります。

通常、体はエネルギー摂取量の減少に反応して、脂肪の蓄えを燃焼し、筋肉やその他の組織を消費します。具体的には、体はまずグリコーゲン分解によって消化管の内容物と肝細胞に蓄えられたグリコーゲンの蓄えを使い果たし、その後タンパク質を大幅に失った後に脂肪を燃焼します。^[2]長期間の飢餓の後、体は筋肉組織内のタンパク質を燃料源として使用し、筋肉量の減少につながります。^[3]

飢餓反応（すなわち代謝適応）の大きさと構成は、バイオスフィア2で2年間隔離生活を送っていた8人の個体を対象とした研究で推定された。隔離中、彼らは厳しい環境のため徐々に平均15%（範囲：9～24%）体重を減らしていった。隔離から解放されると、隔離された8人は、当初は同様の身体的特徴を持っていた152人の対照群と比較された。隔離後の個体の飢餓反応は、平均して1日の総エネルギー消費量が750キロジュール（180キロカロリー）減少した。飢餓反応の250 kJ（60 kcal）は、脂肪のない体重と脂肪量の減少によって説明された。さらに270 kJ（65 kcal）は、そわそわする行動の減少によって説明された。残りの230 kJ（55 kcal）は統計的に有意ではなかった。^[4]

身体のエネルギー必要量は、基礎代謝率(BMR) と身体活動レベル(ERAT、運動関連活動熱産生) で構成されます。このカロリー必要量は、タンパク質、脂肪、炭水化物、またはそれらの混合物で満たすことができます。グルコースは一般的な代謝燃料であり、どの細胞でも代謝できます。フルクトースと他の栄養素の一部は肝臓でのみ代謝され、そこで代謝物は肝臓と筋肉にグリコーゲンとして蓄えられるグルコース、または脂肪組織に蓄えられる脂肪酸に変換されます。

血液脳関門があるため、人間の脳に栄養分を届けるには、この関門を通過できる分子が特に重要です。脳自体は基礎代謝の約 18% を消​​費します。1 日の総摂取量が 7,500 kJ (1,800 kcal) の場合、これは 1,360 kJ (324 kcal)、つまり約 80 g のブドウ糖に相当します。体全体のブドウ糖消費量の約 25% は脳で発生します。

グルコースは食事中の糖から直接得ることも、他の炭水化物の分解によって得ることもできます。食事中の糖や炭水化物がない場合、グルコースは貯蔵グリコーゲンの分解によって得られます。グリコーゲンはグルコースの容易に利用できる貯蔵形態であり、肝臓と骨格筋に大量に貯蔵されています。^[5]

グリコーゲン貯蔵量が枯渇すると、脂肪組織の脂肪を分解してブドウ糖を得ることができます。脂肪はグリセロールと遊離脂肪酸に分解され、グリセロールは肝臓で糖新生経路を介してブドウ糖に変換されます。

グリセロール貯蔵から作られるブドウ糖が減少し始めると、肝臓はケトン体を作り始めます。ケトン体は前の段落で述べた遊離脂肪酸の短鎖誘導体であり、血液脳関門を通過できるため、代替代謝燃料として脳で使用できます。脂肪酸は体内のほとんどの組織でエネルギー源として直接使用できますが、それ自体はイオン化されすぎていて、血液脳関門を通過できません^[矛盾]。

グリコーゲン貯蔵量が枯渇した後、その後 2 ～ 3 日間は、脂肪酸が主な代謝燃料となります。脳は最初、ブドウ糖を使い続けます。これは、脳以外の組織が脂肪酸を代謝燃料として使用している場合、同じ組織でのブドウ糖の使用が停止されるためです。したがって、脂肪酸がエネルギーのために分解されている間、残りのブドウ糖はすべて脳で使用できるようになります。

2～3日間の断食後、肝臓は脂肪酸分解から得られる前駆体からケトン体を合成し始めます。脳はこれらのケトン体を燃料として使用し、グルコースの必要性を減らします。3日間の断食後、脳はエネルギーの30％をケトン体から得ます。4日後には、これが75％に上がります。^[6]

したがって、ケトン体の生成により、脳のブドウ糖必要量は 1 日あたり 80 g から約 30 g に削減されます。残りの 30 g 必要量のうち、20 g は肝臓でグリセロール (脂肪分解産物) から生成できます。それでも 1 日あたり約 10 g のブドウ糖が不足するため、他の供給源から摂取する必要があります。この不足分は、体内のタンパク質のタンパク質分解から得られるアミノ酸からの糖新生によって補われます。

数日間断食すると、体内のすべての細胞がタンパク質を分解し始めます。これにより、アミノ酸が血流に放出され、肝臓でブドウ糖に変換されます。人体の筋肉の大部分はタンパク質であるため、この現象が飢餓で見られる筋肉量の減少の原因です。

しかし、体はどの細胞がタンパク質を分解し、どの細胞が分解しないかを選択的に決定することができます。^[要出典] 1 g のブドウ糖を合成するには、約 2～3 g のタンパク質を分解する必要があります。脳の生存に必要な 10 g のブドウ糖を作るには、毎日約 20～30 g のタンパク質が分解されます。ただし、タンパク質を節約するために、断食期間が長くなるほどこの数値は減少する可能性があります。

脂肪の蓄えが完全に枯渇し、タンパク質が身体の唯一の燃料源となったときに飢餓状態が起こります。したがって、飢餓状態が続くと、体内のタンパク質の損失が重要な臓器の機能に影響を及ぼし、未使用の脂肪の蓄えが残っていたとしても死に至ります。^[要出典] (痩せた人の場合、脂肪の蓄えが早く枯渇し、タンパク質の枯渇が早く起こり、したがって死が早く訪れます。)

一般的に、最終的な死因は、組織の劣化と電解質の不均衡によって引き起こされる不整脈または心停止です。

極度の肥満の場合、タンパク質が最初に枯渇する可能性があることが示されています。したがって、脂肪の蓄えが使い果たされる前に飢餓による死が起こると予測されます。^[7]

飢餓状態にあるとき、脳が消費するエネルギーの半分以下が代謝されたグルコースから来ます。人間の脳はケトン体を主要な燃料源として利用できるため、体は骨格筋を急速に分解する必要がなくなり、認知機能と運動能力の両方を数週間維持することができます。この反応は人類の進化において非常に重要であり、長期にわたる飢餓状態においても人間が効果的に食物を見つけ続けることを可能にしました。^[8]

最初は、血液中のインスリン濃度が低下し、グルカゴン、エピネフリン、ノルエピネフリン濃度が上昇します。^{[9]この時点で、}グリコーゲン分解、糖新生、脂肪分解、ケトン体生成が促進されます。体内のグリコーゲン貯蔵は約24時間で消費されます。通常の70 kgの成人の場合、体内に貯蔵されているグリコーゲンは約8,000キロジュールのみです（ほとんどが横紋筋）。体は糖新生も行い、グリセロールと糖原性アミノ酸を代謝用のグルコースに変換します。もう1つの適応はコリ回路で、これは脂質由来のエネルギーであるグルコースを末梢解糖組織に運び、次に乳酸を肝臓に送り返してグルコースへの再合成を行います。これらのプロセスにより、血糖値は長期間の飢餓中でも比較的安定しています。

しかし、長期の飢餓中の主なエネルギー源はトリグリセリドに由来する。貯蔵グリコーゲンの8,000キロジュールと比較すると、脂質燃料はエネルギー含有量がはるかに豊富であり、70 kgの成人は400,000キロジュール以上のトリグリセリドを貯蔵している（主に脂肪組織に）。^[10]トリグリセリドは脂肪分解によって脂肪酸に分解される。エピネフリンはプロテインキナーゼAを活性化することで脂肪分解を促進し、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）とペリリピンをリン酸化します。これらの酵素は、CGI-58および脂肪トリグリセリドリパーゼ（ATGL）とともに、脂肪滴の表面で複合体を形成します。ATGLとHSLの協調作用により、最初の2つの脂肪酸が遊離します。細胞性モノアシルグリセロールリパーゼ（MGL）は、最終的な脂肪酸を遊離します。残ったグリセロールは糖新生に使われる。^[11]

脂肪酸は直接の燃料源として使用することはできません。脂肪酸はまずミトコンドリア（主に骨格筋、心筋、肝細胞）でベータ酸化を受ける必要があります。脂肪酸は、酵素CAT-1の作用によりアシルカルニチンとしてミトコンドリアに輸送されます。このステップはベータ酸化の代謝フラックスを制御します。結果として生じるアセチルCoAはTCA回路に入り、酸化的リン酸化を受けてATPを生成します。体はこのATPの一部を糖新生に投資して、より多くのブドウ糖を生成します。^[12]

トリグリセリドと長鎖脂肪酸は疎水性が強すぎて脳細胞に侵入できないため、肝臓はケトン生成によってそれらを短鎖脂肪酸とケトン体に変換する必要がある。結果として生じるケトン体であるアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸は両親媒性であり、脳（および筋肉）に輸送され、TCA回路で使用するためにアセチルCoAに分解される。アセト酢酸は自然にアセトンに分解され、アセトンは尿と肺から放出され、長時間の絶食に伴う「アセトン呼吸」を生み出す。脳は飢餓中にブドウ糖も使用するが、体内のブドウ糖の大部分は骨格筋と赤血球に割り当てられる。脳がブドウ糖を使いすぎると、筋肉が失われる。脳と筋肉が完全にブドウ糖に依存した場合、体は8〜10日で窒素含有量の50％を失うことになる。^[13]

長期間の断食後、^{[説明が必要]}体は自身の骨格筋を分解し始めます。脳の機能を維持するために、糖新生は引き続きグルコースを生成しますが、糖生成アミノ酸、主にアラニンが必要です。これらは骨格筋から得られます。飢餓後期、血中ケトン濃度が 5～7 mM に達すると、脳でのケトンの使用が増加し、筋肉でのケトンの使用は減少します。^[14]

その後、オートファジーが加速的に進行します。オートファジーでは、細胞が重要な分子を分解して糖新生に必要なアミノ酸を生成します。このプロセスにより細胞の構造が歪み、^{[15]飢餓による一般的な死亡原因は、オートファジーの長期化による}横隔膜機能不全です。^[要出典]

細菌は栄養素が制限されると抗生物質に対して高い耐性を示す。感染時の飢餓は抗生物質耐性に寄与する。なぜなら、栄養素は宿主防御によって隔離され、増殖する細菌によって消費されると制限されるからである。 ^{[16] [17]}生体内で飢餓によって耐性が誘発される最も重要な原因の1つは、多くの慢性感染症で起こるバイオフィルムの成長である。 ^{[18] [19] [20]}バイオフィルムにおける飢餓は、バイオフィルムクラスターの周辺に位置する細胞による栄養素の消費と、バイオフィルムを介した基質の拡散の減少によるものである。^[21]バイオフィルム細菌はほぼすべての抗生物質クラスに対して極めて高い耐性を示し、制限基質を供給することで感受性を回復することができる。^[22]

• カロリー制限
• 断食（健康への影響の項）
• 断食と長寿
• 再栄養症候群