インドールアルカロイド

インドールアルカロイドは、インドールの構造部分を含むアルカロイドの一種です。多くのインドールアルカロイドにはイソプレン基も含まれており、テルペンインドールまたはセコロガニントリプタミンアルカロイドと呼ばれています。4100種類以上の化合物が知られており、アルカロイドの中でも最も大きなクラスの1つです。^[1]多くは生理活性が高く、一部は医薬品として使用されています。アミノ酸トリプトファンは、インドールアルカロイドの生化学的前駆体です。^[2]

いくつかのインドールアルカロイドの作用は古くから知られている。アステカ人はシロシビンとシロシンというアルカロイドを含むシロシビンキノコを使用していた。レセルピンを含む顕花植物ラウボルフィア・セルペンティナは紀元前1000年頃のインドでは一般的な薬だった。アフリカ人は多年生熱帯雨林低木イボガの根を刺激剤として使用していた。イボガインを含む。カラバル豆の種の煎じ薬はナイジェリアで犯罪で告発された人々に与えられた。胃で拒絶されることは無実の証とみなされ、拒絶されれば植物に含まれるフィゾスチグミンの作用で心臓と肺の麻痺を引き起こし、その人は殺された。 ^[3]

菌類Claviceps purpureaに汚染されたライ麦や関連穀物の摂取は、人間や他の哺乳類に麦角中毒や麦角中毒を引き起こします。麦角と麦角中毒の関係は1717年に初めて確立され、麦角の主な有効成分の1つであるアルカロイドエルゴタミンは1918年に単離されました。 ^[4]

最初のインドールアルカロイドであるストリキニーネは、1818年にピエール・ジョセフ・ペルティエとジョセフ・ビエナイメ・カヴェントゥによってストリキノス属の植物から単離された。ストリキニーネの正確な構造式は1947年にようやく決定されたが、ストリキニーネの構造にインドール核が存在することはそれより少し前に確立されていた。^{[5] [6]}インドール自体は、1866年にアドルフ・フォン・バイヤーがインディゴを分解する際に初めて得られた。^[7]

インドールアルカロイドは、その生合成によって区別されます。インドールアルカロイドには、イソプレノイドと非イソプレノイドの2種類があります。後者には、ジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）および/またはイソペンテニルピロリン酸（IPP）から生体によって合成されるテルペノイド構造要素が含まれます。 ^[8]

• 非イソプレノイド:
  • インドールの単純な誘導体
  • β-カルボリンの単純な誘導体
  • ピロロインドールアルカロイド
  • インドール-3-カルビノール
  • インドール-3-酢酸
  • トリプタミン
  • カルバゾール
• イソプレノイド:
  • ヘミテルペノイド：麦角アルカロイド
  • モノテルペノイド。
  • ストリクトシジン
  • カタランティン
  • ヨヒンビン
  • ビンカ
  • ストリキニーネ
  • エリプチシン

アルカロイド分子の炭素骨格にカルバゾール、β-カルボリン、またはその他のユニットが存在するかどうかに基づいて、純粋に構造的に分類されるものもあります。 ^[9] 2つのインドール基を持つ二量体インドールアルカロイドは約200種類知られています。^[10]

知られている非イソプレノイドインドールアルカロイドの数は、インドールアルカロイドの数と比較すると少ない。^[2]

最も単純でありながら広く普及しているインドール誘導体の 1 つは、生体アミンである トリプタミンと 5-ヒドロキシトリプタミン (セロトニン)です。 ^[11]これらをアルカロイドに割り当てることは普遍的に受け入れられているわけではありませんが、^[12]植物と動物の両方に見られます。^[13]トリプタミン骨格は、インドールアルカロイドの大部分を占めています。 ^[14]たとえば、N , N-ジメチルトリプタミン(DMT)、シロシン、およびそのリン酸化 シロシビンは、トリプタミンの最も単純な誘導体です。^[13]グラミンやグリコゾリン (後者はカルバゾールの誘導体)など、単純なインドールアルカロイドにはトリプタミンが含まれていません。 ^[15] カマレキシンは、植物シロイヌナズナによって生成される単純なインドールアルカロイドで、植物生物学のモデルとしてよく使用されます。^[16]

β-カルボリンアルカロイドの普及は、分子内マンニッヒ反応でトリプタミンからβ-カルボリン核を形成する容易さと関連している。単純な（非イソプレノイド）β-カルボリン誘導体には、ハルミン、ハルマリン、ハルマン^[17]、およびやや複雑な構造のカンチノン^{[18]がある。ハルマリンは1838年にゲーベル[19]}によって初めて単離され、ハルミンは1848年にフリッチェによって単離された。^{[20] [21] [22]}

ピロロインドールアルカロイドは、トリプタミン誘導体の比較的小さなグループを形成します。これらは、3位のインドール核のメチル化と、それに続く2位の炭素原子への求核付加によって生成され、エチルアミノ基が環に閉じられます。このグループの典型的な代表例はフィゾスチグミンであり、^[23] 1864年にジョブストとヘッセによって単離されました。^{[24] [25]}

イソプレノイドインドールアルカロイドには、トリプトファンまたはトリプタミンの残基と、ジメチルアリルピロリン酸およびイソペンテニルピロリン酸に由来するイソプレノイド構成要素が含まれる。^[2]

麦角アルカロイドは、リゼルグ酸に関連するヘミテルペノイドインドールアルカロイドの一種で、トリプトファンとDMAPPが関与する多段階反応で形成される。多くの麦角アルカロイドはリゼルグ酸のアミドである。最も単純なアミドはエルギンであり、より複雑なものは以下のグループに分類できる。^{[26] [27]}

• エルゴメトリンおよびその異性体であるエルゴメトリニンなどの水溶性アミノアルコール誘導体
• 水不溶性ポリペプチド誘導体:
  • エルゴタミン群（エルゴタミン、エルゴシン​​およびそれらの異性体を含む）
  • エルゴキシン群（エルゴスチン、エルゴプチン、エルゴニンおよびそれらの異性体を含む）
  • エルゴトキシン群には、エルゴクリスチン、α-エルゴクリプチン、β-エルゴクリプチン、エルゴコルニンおよびそれらの異性体が含まれます。

1875年に発見されたエルゴチニンとエルゴトキシン（1906年）は、その後、いくつかのアルカロイドの混合物であることが証明されました。純粋な形では、最初の麦角アルカロイドであるエルゴタミンとその異性体であるエルゴタミニンは、1918年にアーサー・ストールによって単離されました。^[27]

ほとんどのモノテルペノイドアルカロイドには、9または10個の炭素フラグメント（図の太字）（セコロガニン由来）が含まれており、その構成により、コリナンテ、イボガ、およびアスピドスペルマクラスに分類できます。炭素骨格のモノテルペノイド部分は、アルカロイドのアジマリシンとカタランチンを例に以下に示されています。丸で囲んだ炭素原子は、C ₁₀ではなくC ₉フラグメントを含むアルカロイドには存在しません。^[14]

コリナンテアルカロイドにはセコロガニンの未変化骨格が含まれており、イボガアルカロイドとアスピドスペルマアルカロイドではこれが変化している。^[28]代表的なモノテルペノイドインドールアルカロイドには以下のものがある：^{[5] [29] [30]}

アリストテリアという植物には、セコロガニンに由来しないモノテルペノイドC10部分を含む、約30種の化合物からなるアルカロイドの小グループも存在します。そのうち最も重要なのはペドゥンクラリンです_。 [ ^31]

ストリクトシジン誘導体の二量体。大まかにビスインドールと呼ばれるが、それよりも複雑である。二量体インドールアルカロイドは200種類以上知られている。これらは、以下の反応で単量体インドール塩基の二量化によって生体内で生成される。^[32]

• マンニッヒ反応（ボアカミン）
• マイケル反応（ビラルストニン）
• アルデヒドとアミンの縮合（トキシフェリン、カレバシン）
• トリプタミンの酸化カップリング（カリカンチン）
• モノマーの 1 つ (ビンブラスチン、ビンクリスチン) の官能基の分割。

ビスインドールアルカロイドの他に、インドールモノマーと他のタイプのアルカロイドとの二量化によって形成される二量体アルカロイドが存在する。一例として、インドールとイソキノリンのフラグメントからなるチューブロシンが挙げられる。^[33]

非イソプレノイドインドールアルカロイドを豊富に含む植物には、ハルマン、ハルミン、ハルマリンを含むハルマール（Peganum harmala）や、フィゾスチグミンを含むカラバル豆（Physostigma venenosum）がある。^[34]ヒルガオ科の一部、特にIpomoea violaceaとTurbina corymbosaには、エルゴリンとリゼルガミドが含まれる。^[35]構造的にかなりの多様性があるにもかかわらず、モノテルペノイドインドールアルカロイドのほとんどは、キョウチクトウ科（Alstonia属、Aspidosperma 属、Rauvolfia 属、Catharanthus属）、アカネ科（Corynanthe属）、およびロガニア科（Strychnos 属）の3つの双子葉植物科に局在している。^{[36] [37]}

インドールアルカロイドは菌類にも存在する。例えば、シロシビンキノコにはトリプタミン誘導体が含まれ、Clavicepsにはリゼルグ酸誘導体が含まれる。^[34]多くのヒキガエル属の皮膚にはトリプタミン誘導体であるブフォテニンが含まれており、 Bufo alvarius（コロラド川ヒキガエル）の皮膚と毒には5-MeO-DMTが含まれている。^{[38]哺乳類の重要な}神経伝達物質であるセロトニンも、単純なインドールアルカロイドに起因する可能性がある。^[39]

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  ペガナムハルマラにはモノアミンオキシダーゼ阻害 β-カルボリンアルカロイドが含まれている
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  フィゾスチグマ・ベネノサム「カラバル豆」、フィゾスチグミンの原料（ケーラーの薬用植物からの色付き図版）
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  Ipomoea violaceaにはエルゴリンが含まれています
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  麻痺性アルカロイドのトキシフェリンの原料であるストリクノス・トキシフェラ（ケーラーの薬用植物からの色付きプレート）
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  ストリキノス・ヌクス・ホミカ、痙攣性アルカロイドストリキニーネの主原料（ケーラーの薬用植物のカラー図版）
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  タベルナンテ・イボガ、エンテオジェンである イボガインの主な供給源
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  アルストニア・マクロフィラにはコリナンテアルカロイドが含まれている
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  ラウボルフィア・セルペンティナにはコリナンテアルカロイドが含まれている
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  ニチニチソウにはモノテルペノイドインドールアルカロイドが含まれている
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  タベルナエモンタナ・ディバリカータにはカタランチン、コノフィリン、イボガミン、タベソニン、ボアクリスチンなどのインドールアルカロイドが含まれています^[40]
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  Psilocybe cutensisにはシロシビンとシロシンが含まれています
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  麦角にはエルゴリンが含まれている
• 
  コロラド川ヒキガエル（Bufo alvarius）は、耳下腺からブフォテニンと5-MeO-DMTを分泌する。

すべてのインドールアルカロイドの生合成前駆体はアミノ酸トリプトファンである。それらのほとんどでは、最初の合成ステップはトリプトファンの脱炭酸によるトリプタミンの形成である。ジメチルトリプタミン（DMT）は、 S-アデノシルメチオニン（SAM）の補酵素の関与によるメチル化によってトリプタミンから形成される。シロシンはシロシビンの自発的な脱リン酸化によって生成される。^[41]

セロトニンの生合成では、中間生成物はトリプタミンではなく5-ヒドロキシトリプトファンであり、これが脱炭酸されて5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）が形成される。^[13]

β-カルボリンアルカロイドの生合成は、トリプタミンとアルデヒド（またはケト酸）からのシッフ塩基の形成とそれに続く分子内マンニッヒ反応によって起こり、インドールのC(2)炭素原子が求核剤として機能します。次に、 C(2)原子のプロトンが失われることで芳香族性が回復します。結果として生じるテトラヒドロ-β-カルボリン骨格は、その後徐々に酸化されてジヒドロ-β-カルボリンとβ-カルボリンになります。ハルミンやハルマリンなどの単純なβ-カルボリンアルカロイドの形成では、ピルビン酸がケト酸として機能します。モノテルペノイドインドールアルカロイドの合成では、セコロガニンがアルデヒドの役割を果たします。ピロロインドールアルカロイドは、生体内で同様の方法で合成されます。^[42]

麦角アルカロイドの生合成は、ジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）によるトリプトファンのアルキル化から始まる。このとき、インドール核の炭素原子C(4)が求核剤として働く。結果として生じる4-ジメチルアリル-L-トリプトファンはN-メチル化を受ける。生合成のさらなる生成物はカノクラビン-Iとアグロクラビンである。後者はエリモクラビンにヒドロキシル化され、次にパスパル酸に酸化される。アリル転位の過程で、パスパル酸はリゼルグ酸に変換される。^[43]

モノテルペノイドインドールアルカロイドの生合成は、トリプタミンとセコロガニンのマンニッヒ反応から始まり、ストリクトシジンを生成し、これが4,21-デヒドロゲイソシジンに変換される。次に、非撹乱モノテルペノイド部分（コリナンテ型）を含むほとんどのアルカロイドの生合成は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）の存在下で、カテナミンの形成を伴う環化とそれに続くアジマリシンへの還元によって進行する。他のアルカロイドの生合成では、4,21-デヒドロゲイソシジンが最初にプレアクアミシン（サブタイプストリクノスのアルカロイド、コリナンテ型）に変換され、これがサブタイプストリクノスのアルカロイドや、タイプIbogaおよびAspidospermaのアルカロイドを生成する。ビスインドールアルカロイドのビンブラスチンとビンクリスチンは、カタランチン（イボガ型アルカロイド）とビンドリン（アスピドスペルマ型アルカロイド）の反応で生成される。^{[29] [44]}

インドールアルカロイドは中枢神経系と末梢神経系に作用する。また、ビスインドールアルカロイドのビンブラスチンとビンクリスチンは抗腫瘍効果を示す。^[45]

セロトニンとの構造的類似性のため、多くのトリプタミンはセロトニン5-HT受容体と相互作用することができる。^[46] LSD、DMT、シロシビンなどのセロトニン作動性幻覚剤の主な効果は、それらが5-HT _2A受容体の作動薬であることに関係している。^{[47] [48]}対照的に、グラミンは5-HT _2A受容体の拮抗薬である。^[49]

リゼルグ酸などのエルゴリンには、トリプタミンとフェニルエチルアミンの両方の構造要素が含まれており、5-HT受容体、アドレナリン受容体（主にα型）およびドーパミン受容体（主にD ₂型）の全グループに作用します。^{[50] [51]}そのため、エルゴタミンはαアドレナリン受容体と5-HT ₂受容体の部分作動薬であり、 血管を狭め、子宮の収縮を刺激します。ジヒドロエルゴタミンはαアドレナリン受容体への選択性が高く、セロトニン受容体への効果は弱いです。エルゴメトリンはαアドレナリン受容体、5-HT ₂受容体、および部分的D ₂受容体の作動薬です。^{[51] [52]}他の麦角アルカロイドと比較して、エルゴメトリンは子宮を刺激する選択性が高くなっています。^[52]半合成幻覚剤エルゴリンであるLSDは、5-HT _2A、5-HT _{1A 、}および程度は低いがD ₂受容体の作動薬であり、強力な幻覚作用を有する。^{[53] [54]}

いくつかのモノテルペノイドインドールアルカロイドもアドレナリン受容体と相互作用する。例えば、アジマリシンはα1アドレナリン受容体の選択的拮抗薬であり_、したがって降圧作用を有する。^{[55] [56]} ヨヒンビンは_α2アドレナリン受容体に対してより選択的である。^{[56]シナプス前}_α2アドレナリン受容体を遮断することにより、ノルエピネフリンの放出を増加させ、それによって血圧を上昇させる。ヨヒンビンは、より効果的な薬が登場するまで、男性の勃起不全の治療に使用されていた。^[57]

いくつかのアルカロイドはモノアミンの代謝に間接的に作用する。そのため、ハルミンとハルマリンはモノアミンオキシダーゼAの可逆的選択的阻害剤である。^[58] レセルピンはシナプス前ニューロンとシナプスニューロンのモノアミン濃度を低下させ、それによって抗高血圧作用と抗精神病作用を誘発する。^[55]

一部のインドールアルカロイドは他のタイプの受容体と相互作用する。ミトラギニンはμ-オピオイド受容体の作動薬である。^[30]ハルマルアルカロイドはGABA _A受容体の拮抗薬であり、^[59]イボガインはNMDA受容体の拮抗薬である。^[60] フィゾスチグミンは可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。^[61]

インドールアルカロイドを含む植物や菌類は、伝統医学で長い歴史をもって使用されている。有効成分としてレセルピンを含むラウボルフィア・セルペンティナは、インドで3000年以上もの間、蛇に噛まれたときや精神異常の治療に使用されてきた。^[62]中世ヨーロッパでは、麦角の抽出物が医療用中絶に使用されていた。^[63]

その後、これらの植物にインドールアルカロイドの純粋な製剤が加わりました。レセルピンはクロルプロマジンに次ぐ2番目の抗精神病薬でしたが、作用が比較的弱く、副作用が強いため、現在ではこの目的では使用されていません。^[64]代わりに、他の物質と組み合わせて降圧剤として処方されています。 ^[65]

心血管系に影響を及ぼすその他の薬剤には、クラス I 抗不整脈薬であるアジマリン^[66]や、欧州で降圧剤として使用されているアジマリシン^{[55]がある。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンとその合成類似体は、}緑内障、アルツハイマー病(リバスチグミン)、筋無力症(ネオスチグミン、ピリドスチグミン、ジスチグミン)の治療に使用されている。^[67]麦角アルカロイドのエルゴメトリン(エルゴバジン、エルゴノビン)、エルゴタミンとその合成誘導体 (メチルエルゴメトリン) は子宮出血の治療に使用され^[68]、ビスインドールアルカロイドのビンブラスチンとビンクリスチンは抗腫瘍剤である。^[69]

動物実験では、イボガインがヘロイン、コカイン、アルコール中毒の治療に効果があることが示されており、これはイボガインのNMDA受容体拮抗作用に関連している。イボガインは過剰摂取の危険を伴う強力な幻覚剤であるため、多くの国で禁止されており、医療用途ではその法的地位が妨げとなっている。しかし、ヨーロッパとアメリカの違法ネットワークは薬物中毒の治療にイボガインを提供している。^{[70] [71]}

古代から、インドールアルカロイドを含む植物は幻覚剤として使われてきた。アステカ人はシロシビンキノコやアサガオの一種であるイポメア・トリコロールなどの向精神性の種子を使用し、マサテック族は現在も使用している。^{[72]アマゾンの部族は、}サイコトリア・ビリディスとバニステリオプシス・カアピから作られる幻覚剤の煎じ薬、アヤワスカを使用する。^[73]サイコトリア・ビリディスには幻覚剤のDMTが含まれ、バニステリオプシス・カアピにはモノアミン酸化酵素阻害剤として働くハルマラアルカロイドが含まれる 。アヤワスカのハルマラアルカロイドの主な機能は、消化管と肝臓でのDMTの代謝を防ぎ、血液脳関門を通過できるようにすることだと考えられているが、ハルマラアルカロイドの中枢神経系への直接的な影響は最小限である。^[74]コロラド川ヒキガエル（Bufo alvarius ）の毒は幻覚剤として使用されていた可能性があり、その有効成分は5-MeO-DMTとブフォテニンです。^[75]最も一般的な娯楽用幻覚剤の1つであるLSDは、半合成エルゴリン（インドール部分を含む）です。^[76]

• アルパー、ケネス R (2001)。「イボガイン: レビュー」。アルカロイド。アカデミック プレス。ISBN 0-12-053206-9。
• デウィック、ポール M (2002)。『薬用天然物。生合成アプローチ』第 2 版。Wiley。ISBN 0-471-49640-5。
• ヘッセ、マンフレッド（2002）。アルカロイド。自然の呪いまたは祝福。Wiley- VCH。ISBN 978-3-906390-24-6。
• オレホフAP通信（1955年）。化学アルカロイド(第 2 版)。マ：ソ連です。
• ワクスムンツカ・ハイノス、モニカ。シャーマ、ジョセフ。コワルスカ、テレサ (2008)。植物化学における薄層クロマトグラフィー。 CRCプレス。ISBN 978-1-4200-4677-9。