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| フォスビー | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | FOSB、AP-1、G0S3、GOS3、GOSB、FosB、ΔFosB、FosB 癌原遺伝子、AP-1 転写因子サブユニット | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164772; MGI : 95575;ホモロジーン：31403;ジーンカード：FOSB; OMA :FOSB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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タンパク質fosBは、 FosBやG0/G1スイッチ調節タンパク質3 （G0S3）としても知られ、ヒトではFBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（FOSB）遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7]
FOS 遺伝子ファミリーは、FOS、 FOSB 、FOSL1、およびFOSL2 の4 つのメンバーで構成されています。これらの遺伝子は、JUNファミリーのタンパク質(例: c-Jun、JunD )と二量体を形成して転写因子複合体AP-1を形成できるロイシンジッパータンパク質をコードしています。そのため、 FOS タンパク質は細胞増殖、分化、および形質転換の調節因子として関与していると考えられています。 [5] FosB とその短縮スプライスバリアントであるΔFosBとさらに短縮されたΔ2ΔFosBはすべて骨硬化症に関与していますが、 Δ2ΔFosB には既知の転写活性化ドメインがないため、 AP-1 複合体を介した転写に影響を与えることができません。 [8]
ΔFosBスプライス バリアントは、依存症の発症と維持において中心的かつ極めて重要な[9] [10]役割を果たすことが確認されている。[9] [11] [12] ΔFosB過剰発現（すなわち、顕著な遺伝子関連表現型を生み出す異常かつ過剰な高レベルのΔFosB発現）は、報酬系全体にわたる依存症関連神経可塑性の発達を誘発し、依存症の特徴である行動表現型を生み出す。 [9] [12] [13] ΔFosBは、これらの効果を生み出す能力において全長FosBやさらに短縮されたΔ2ΔFosBとは異なり、側坐核ΔFosB過剰発現のみが薬物に対する病理学的反応と関連付けられている。[14]
デルタフォスB
DeltaFosB （より一般的にはΔFosB と表記される ）は、FOSB遺伝子の切断されたスプライスバリアントである。 [15] ΔFosBは、事実上あらゆる形態の行動依存症および薬物依存症の発症に重要な要因として関与している。[10] [11] [16]脳の報酬系では、 CREBやサーチュインなど、他の多くの遺伝子産物の変化に関連している。[17] [18] [19]体内では、ΔFosBは間葉系前駆細胞の脂肪細胞または骨芽細胞系へのコミットメントを制御している。[20]
側坐核では、ΔFosBは依存症の発症において「持続的な分子スイッチ」および「マスターコントロールタンパク質」として機能する。[9] [21] [22]言い換えれば、ΔFosBは「オン」になると（十分に過剰発現すると）、一連の転写イベントを誘発し、最終的に依存症状態（特定の刺激を伴う強迫的な報酬追求など）を生み出す。この状態は、ΔFosBアイソフォームの異常で非常に長い半減期のため、薬物使用を中止した後も数か月間持続する。 [9] [21] [22] D1型側坐核中型有棘ニューロンにおけるΔFosB発現は、嫌悪に対する感受性を低下させながら、正の強化を通じて薬物の自己投与と報酬感作を直接的にかつ積極的に制御する。[9] [12]蓄積された証拠に基づき、2014年後半の医学レビューでは、側坐核ΔFosB発現は依存症のバイオマーカーとして使用でき、薬物による側坐核ΔFosB誘導の程度は、他の薬物と比較してその薬物がどの程度依存性があるかを測る指標になると主張した。[9]
内因性カンナビノイド であるアナンダミド、またはN-アラキドニルエタノールアミド（AEA）や、日常的に摂取する多くの食品に使用されているノンカロリー甘味料であるスクラロースなどの添加物を慢性的に投与すると、大脳辺縁系皮質（Cx）、側坐核（NAc）コア、シェル、扁桃体中心核（Amy）でΔFosBの過剰発現が誘導され、報酬系に長期的な変化が生じることがわかっています。[23]
依存症における役割
| 依存症と依存の用語集[12] [24] [25] | |
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依存性薬物の慢性使用は、転写およびエピジェネティックなメカニズムを介して中脳皮質辺縁系投射の遺伝子発現の変化を引き起こします。[10] [32] [33]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子は、ΔFosB、環状アデノシン一リン酸（cAMP）応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NF-κB）です。[10] ΔFosBは、薬物依存で見られる多くの神経適応と行動効果（例：発現依存的な薬物自己投与および報酬感作の増加）に必要かつ十分であるため、依存における最も重要な生体分子メカニズムです。[9] [10] [12] ΔFosBの過剰発現は、アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関係していることが示唆されている。[9] [10] [32] [34] [35]転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼであるG9aは、どちらもΔFosBの機能に拮抗し、その発現の増加を阻害する。[10] [12] [36]側坐核ΔJunD発現の増加（ウイルスベクターを介した遺伝子導入による）またはG9a発現の増加（薬理学的手段による）は、慢性薬物乱用で見られる神経および行動の変化の多くを軽減し、大幅に増加した場合は阻害することさえあります（すなわち、ΔFosBを介した変化）。[13] [10] ΔFosBによるc-Fosの抑制は、結果的にΔFosBの発現をさらに誘導し、依存性状態を無期限に永続させる正のフィードバックループを形成します。
ΔFosBは、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然報酬に対する行動反応を制御する上でも重要な役割を果たしている。 [10] [16]自然報酬は乱用薬物と同様に、側坐核でΔFosBの遺伝子発現を誘導し、これらの報酬を慢性的に獲得すると、ΔFosBの過剰発現を介して同様の病的な依存状態を引き起こす可能性がある。 [10] [11] [16]その結果、ΔFosBは自然報酬への依存（すなわち、行動依存）にも関与する重要なメカニズムである。[10] [11] [16]特に、側坐核のΔFosBは性的報酬の強化効果に重要である。 [16]自然報酬と薬物報酬の相互作用に関する研究では、ドーパミン作動性精神刺激薬（例：アンフェタミン）と性行動は同様の生体分子メカニズムで作用して側坐核にΔFosBを誘導し、ΔFosBを介して双方向の報酬交差感作効果[注 1]を持つことが示唆されている。[11] [37]この現象は、ヒトでは、薬物誘発性の自然報酬（具体的には性行為、買い物、ギャンブル）への強迫的な関与を特徴とするドーパミン調節不全症候群が、ドーパミン作動薬を服用している一部の個人でも観察されているため、注目に値する。[11]
ΔFosB 阻害剤（その作用を阻害したりその発現を低下させる薬物や治療法）は依存症や嗜癖性障害の有効な治療法となる可能性がある。[38]実験動物を対象とした最近の医学的レビューでは、クラス Iヒストン脱アセチル化酵素阻害剤[注 2]という薬物クラスが特定されている。この薬物は、長期使用により側坐核におけるG9a発現を誘導することで、側坐核の ΔFosB の機能を間接的に阻害し、さらに発現を増加させる。 [13] [36] [39] [40 ]これらのレビューと、酪酸ナトリウム塩または他のクラス I HDAC 阻害剤を長期間経口投与または腹腔内投与したその後の予備的エビデンスから、これらの薬物は、エタノール、精神刺激薬（アンフェタミンやコカインなど）、ニコチン、アヘン剤への依存症を発症した実験動物[注 3]において嗜癖行動を軽減する効果があることが示されている。 [36] [40] [41] [42]しかし、2015年8月現在、依存症患者とHDACクラスI阻害剤を対象とした臨床試験は、ヒトでの治療効果を試験したり、最適な投与レジメンを特定したりするためにほとんど実施されていない。[注 4][アップデート]
コカイン中毒における可塑性
ΔFosB レベルはコカインの使用により上昇することが分かっている。[44]コカインを摂取するたびに ΔFosB レベルは上昇し続け、耐性の上限は見られない。[要出典] ΔFosB レベルの上昇は脳由来神経栄養因子 ( BDNF ) レベルの上昇につながり、その結果、脳の側坐核と前頭前野領域に関与するニューロンに存在する樹状突起の枝と棘の数が増える。この変化は比較的早く確認でき、薬物の最後の摂取から数週間持続することもある。
ΔFosBの誘導発現を主に側坐核と背側線条体で示すトランスジェニックマウスは、コカインに対して敏感な行動反応を示す。 [45]これらのマウスは対照群よりも低い用量のコカインを自己投与するが[46] 、薬物を控えると再発する可能性がより高い。 [22] [46] ΔFosBはAMPA受容体サブユニットGluR2の発現を増加させ[45]、ダイノルフィンの発現を減少させ、それによって報酬に対する感受性を高める。[22]
依存症関連の可塑性の概要
脳のその他の機能
黒質線条体ドーパミン経路の出力ニューロン（すなわち、背側線条体の中型有棘ニューロン）における ΔFosB のウイルス過剰発現は、パーキンソン病の動物モデルにおいてレボドパ誘発性ジスキネジアを誘発する。[47] [48]背側線条体の ΔFosB は、ジスキネジアを呈するげっ歯類および霊長類において過剰発現している。 [48]レボドパで治療されたパーキンソン病患者の死後研究でも、同様の背側線条体の ΔFosB 過剰発現が観察されている。[48]抗てんかん薬のレベチラセタムは、レボドパと併用した場合、ラットにおける背側線条体の ΔFosB 発現の誘導を用量依存的に減少させることが示されている。[48]この効果に関与するシグナル伝達は不明である。[ 48 ]
側坐核殻におけるΔFosBの発現はストレスに対する回復力を高め、社会的敗北ストレスへの急性曝露によってこの領域で誘導される。[49] [50] [51]
抗精神病薬もΔFosBを増加させることが示されており、より具体的には前頭前野で増加します。この増加は、そのような薬物が引き起こす副作用の経路の一部であることが判明しています。[52]
参照
注記
- ^ 簡単に言えば、これは、報酬感作によってアンフェタミンまたはセックスのどちらかが「より魅力的または望ましい」と認識されると、もう一方にもこの効果が発生することを意味します。
- ^ クラスIヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、4つの特定のヒストン修飾酵素を阻害する薬剤である：HDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC8。HDAC阻害剤の動物研究のほとんどは、酪酸塩（主に酪酸ナトリウム）、トリコスタチンA、バルプロ酸、およびSAHAの4つの薬剤で実施されています。[39] [40]酪酸はヒトの体内で天然に存在する短鎖脂肪酸であり、後者の2つの化合物は依存症とは無関係の医学的適応症を持つFDA承認の薬剤です。
- ^ 具体的には、クラスI HDAC阻害剤の長期投与は、動物が他の報酬を獲得する動機に影響を与えることなく、中毒性薬物を入手して使用する動機を減少させるようであり（つまり、動機づけ無快感症を引き起こさないようである）、薬物が容易に入手可能な場合に自己投与される薬物の量を減らすようである。[36] [40] [41]
- ^ クラスI HDAC阻害剤を使用した数少ない臨床試験の中で、メタンフェタミン依存症にバルプロ酸を使用した試験があった。[43]
- ^ 言い換えれば、c-Fos抑制によりΔFosBは選択的に誘導されるため、側坐核中型有棘ニューロン内でより急速に蓄積することが可能となる。[12]
- ^ ΔFosBは、さまざまな研究でダイノルフィン発現の増加と減少の両方を引き起こすことが示唆されているが、[9] [17]この表のエントリは減少のみを反映している。
- 画像の凡例
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治療バイオマーカーとしての ΔFosB
慢性的な薬物曝露と ΔFosB の間には強い相関関係があり、依存症に対する標的療法の新たな機会が生まれ (118)、その有効性を分析する方法が示唆されています (119)。過去 20 年間で、研究は ΔFosB 誘導の特定からその後の作用の調査へと進歩しました (38)。ΔFosB 研究は、今後、ΔFosB をバイオマーカーとして使用するという新しい時代へと進むと思われます。 ΔFosB の検出が慢性的な薬物曝露の指標であり（そして少なくとも部分的には物質への依存の原因である場合）、介入研究における治療効果のモニタリングは適切なバイオマーカーです（図 2）。ここでは治療手段の例について説明します。 ...
結論
ΔFosB は、反復的な薬物曝露後の依存症の分子および行動経路に関係する重要な転写因子です。脳の複数の領域での ΔFosB の形成、および AP-1 複合体の形成につながる分子経路は十分に理解されています。ΔFosB の機能的目的の確立により、GluR2（87、88）、Cdk5（93）、NFkB（100）などのエフェクターを含む、その分子カスケードのいくつかの重要な側面についてさらに決定できるようになりました。さらに、特定されたこれらの分子変化の多くは、慢性的な薬物曝露後に観察される構造的、生理学的、行動的変化に直接関連しています（60、95、97、102）。エピジェネティック研究によって ΔFosB の分子的役割を調査する研究の新たな境地が開かれ、最近の進歩により、DNA とヒストンに作用する ΔFosB の役割が明らかになり、まさに
分子スイッチ
として機能しています (34)。依存症における ΔFosB の理解が深まった結果、現在の薬物の依存性の可能性を評価すること (119) や、治療介入の有効性を評価するためのバイオマーカーとして使用することが可能になりました (121,122,124)。提案されている介入の中には、限界があるもの (125) や、初期段階にあるもの (75) もあります。しかし、これらの予備的な発見のいくつかが、依存症に非常に必要とされている革新的な治療法につながることが期待されています。
- ^ abcdefghijk Robison AJ、Nestler EJ（2011年11月）。「依存症の転写およびエピジェネティックメカニズム」。Nature Reviews。Neuroscience。12（11）：623〜623。doi ：10.1038/nrn3111。PMC 3272277。PMID 21989194。ΔFosBは、依存症に関連するいくつかの行動に直接関連しています...重要なのは、ΔFosBやその他のAP-1媒介転写活性に
拮抗するJunDの優性負性変異体であるΔJunDの遺伝的またはウイルス的過剰発現が、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの主要な効果をブロックすることです
14、22〜24 。これ
は、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳にもたらされる多くの変化に必要かつ十分であることを示しています。 ΔFosB は、ショ糖、高脂肪食品、セックス、ホイールランニングなどのいくつかの自然報酬の慢性的な摂取によっても D1 型 NAc MSN で誘導され、それらの摂取を促進します
14,26–30
。これは、正常な状態、そしておそらくは病的な中毒のような状態における自然報酬の調節に ΔFosB が関与していることを示唆しています。
- ^ abcdefghijklmnopqrs Olsen CM (2011 年 12 月). 「自然報酬、神経可塑性、および非薬物依存症」. Neuropharmacology . 61 (7): 1109–22. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMC 3139704. PMID 21459101. 交差
感作も双方向性があり、アンフェタミン投与歴があると性行動が促進され、関連する NAc DA の増加が促進されます...食物報酬の場合と同様に、性的経験も可塑性関連のシグナル伝達カスケードの活性化につながる可能性があります。転写因子デルタ FosB は、性行動の繰り返し後に NAc、PFC、背側線条体、VTA で増加します (Wallace ら、2008 年; Pitchers ら、2010 年 b)。このデルタ FosB の自然な増加または NAc 内のデルタ FosB のウイルスによる過剰発現は、性的パフォーマンスを調節し、デルタ FosB の NAc による遮断はこの行動を弱めます (Hedges ら、2009 年; Pitchers ら、2010 年 b)。さらに、デルタ FosB のウイルスによる過剰発現は、性的経験と対になる環境に対する条件付けされた場所嗜好を強化します (Hedges ら、2009 年)。 ... 一部の人では、自然な報酬 (食べ物やセックスなど) への「正常」な関与から強迫的な関与への移行が見られ、一部の人はこれを行動依存症または非薬物依存症と呼んでいます (Holden、2001 年、Grant ら、2006a)。... ヒトでは、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節不全症候群が認められたことで、最近、ドーパミンシグナル伝達がインセンティブ感作プロセスに果たす役割が注目されています。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への関与が薬物によって増加 (または強迫的) することを特徴とする (Evans ら、2006 年、Aiken、2007 年、Lader、2008 年)。
表1 - ^ abcdefg Nestler EJ (2013 年 12 月). 「依存症の記憶の細胞的基礎」. Dialogues in Clinical Neuroscience . 15 (4): 431–443. PMC 3898681. PMID 24459410. 数多く
の心理社会的要因の重要性にもかかわらず、薬物依存症の根底には生物学的プロセスが関わっています。つまり、乱用薬物への反復暴露によって脆弱な脳に変化が誘発され、薬物の強迫的探求と摂取、薬物使用に対する制御の喪失が引き起こされ、依存症の状態が定義されるのです。 ... 多数の文献で、D1 型 [側坐核] ニューロンにおけるこのような ΔFosB 誘導により、動物の薬物および自然報酬に対する感受性が高まり、おそらく正の強化プロセスを通じて薬物の自己投与が促進されることが実証されています... ΔFosB のもう 1 つのターゲットは cFos です。ΔFosB は薬物への反復曝露により蓄積するため、c-Fos を抑制し、慢性薬物治療状態で ΔFosB が選択的に誘導される分子スイッチに寄与します。41
...
さらに、人口全体にわたって依存症の遺伝的リスクの範囲は広いものの、長期間にわたって十分に高い用量の薬物に曝露されると、比較的遺伝的負荷の低い人でも中毒者になる可能性があるという証拠が増えています。
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これらの理由から、ΔFosB は報酬中枢、前頭前野、および大脳辺縁系の他の領域で新しい神経接続を作成する主要かつ原因となる転写因子であると考えられています。これは、コカインやその他の薬物に対する感受性の増加、安定、長期にわたる持続、および長期間の禁断後でも再発する傾向に反映されています。これらの新しく構築されたネットワークは、乱用薬物がさらに摂取されるとすぐに、新しい経路を介して非常に効率的に機能します...このように、CDK5遺伝子発現の誘導は、ヒストンH3に作用するジメチルトランスフェラーゼをコードするG9A遺伝子の抑制とともに発生します。コカインに対する適応的エピジェネティック応答を決定するこれら2つの重要な因子の調節において、フィードバックメカニズムが観察されます。これは、ΔFosBがG9a遺伝子発現を阻害すること、つまりH3K9me2合成に依存し、次にΔFosBの転写因子を阻害します。このため、観察されたG9aの過剰発現は、ヒストンH3のジメチル化形態の高レベルを確保し、ΔFosB転写をブロックするこのフィードバックによって、コカインによって引き起こされるニューロンの構造的および可塑性の影響を排除します。
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いくつかの短命 Fos ファミリータンパク質の誘導から慢性薬物暴露後の ΔFosB の優位な蓄積への分子スイッチ) の作成に役立つ c-fos 遺伝子も抑制することが示されています。ΔFosB による c-fos 発現の抑制に関与するメカニズムは複雑であり、以下で説明します。 ...
側坐核における ΔFosB の検証済みターゲットの例 ... GluR2 ... ダイノルフィン ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos
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性ヒストンメチル化を減少させます。最終結果は、遺伝子活性化とCDK5発現の増加です。...対照的に、ΔFosBは
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1（ヒストン脱アセチル化酵素1）やSIRT 1（サーチュイン1）を含むいくつかのコリプレッサーをリクルートします。...最終結果は
c-fos
遺伝子抑制です。
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職場、学校、家庭での主要な責任を果たせないなど、臨床的および機能的に重大な障害を引き起こすものを指します。重症度に応じて、この障害は軽度、中等度、重度に分類されます。
依存症: 薬物使用障害の最も重篤な慢性段階を示す用語で、薬物の摂取をやめたいと思っても強迫的に薬物を摂取するなど、自制心が著しく失われています。DSM-5 では、依存症という用語は重度の薬物使用障害の分類と同義です。
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[精神刺激薬] は線条体の cAMP レベルを上昇させ、タンパク質キナーゼ A (PKA) を活性化し、その標的のリン酸化を引き起こします。これには cAMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) が含まれ、そのリン酸化によりヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンがアセチル化されて遺伝子の活性化が促進されます。これは
精神刺激薬への曝露に反応してfosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によってもアップレギュレーションされ、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、そこで HDAC1 をコリプレッサーとしてリクルートします。... 精神刺激薬への慢性的な曝露は、前頭前野から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル伝達] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナル伝達は NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリン プロテイン キナーゼ) シグナル伝達を活性化し、CREB のリン酸化に加えて HDAC5 もリン酸化します。
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収束入力は、シナプス後ニューロンの可塑性を誘発することが多い。NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前野 (PFC) からの処理済み環境情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究で、ドーパミンがこの統合プロセスを調整する仕組みが実証されている。たとえば、高頻度刺激は、NAc への海馬入力を増強すると同時に、PFC シナプスを抑制します (Goto and Grace, 2005)。逆もまた真であることが示されており、PFC への刺激は PFC-NAc シナプスを増強しますが、海馬-NAc シナプスを抑制します。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新しい機能的証拠 (上記参考文献) を考慮すると、NAc 機能の新しい実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が目標指向行動を導くために大脳辺縁系または皮質入力のいずれかを偏向またはフィルタリングするかどうかをテストする必要があります。
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中毒性薬物のほとんどは、中脳皮質辺縁系ドーパミン (DA) ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) と内側前頭前野 (mPFC) におけるドーパミン (DA) の細胞外濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス末端からの流出を促進することで、この DA の細胞外レベルの上昇を実現します。... アンフェタミンへの慢性曝露は、脳の長期的な適応変化に重要な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
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～37 kD の ΔFosB アイソフォームは、半減期が非常に長いため、慢性的な薬物曝露によって蓄積します。... ΔFosB タンパク質は、その安定性により、薬物曝露の停止後も少なくとも数週間はニューロン内に残ります。 ... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する... 対照的に、
c-Fos
遺伝子を抑制するΔFosBの能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制タンパク質のリクルートメントと連携して発生する。
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最近の証拠では、ΔFosB は、急性薬物暴露後のいくつかの短命 Fos ファミリータンパク質の誘導から慢性薬物暴露後の ΔFosB の優位な蓄積への分子スイッチの作成に役立つ c-fos 遺伝子も抑制することが示さ
れてい
ます
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のアセチル化の短期的な増加は一般に薬物に対する行動反応を促進しますが、持続的な増加は HDAC 阻害剤の全身投与または NAc 内投与の作用に基づいてコカインの効果に反対します。... NAc における G9a の遺伝的または薬理学的遮断はコカインやオピエートに対する行動反応を増強しますが、G9a 機能の増加は反対の効果を発揮します (Maze ら、2010 年; Sun ら、2012a)。このような薬物誘発性の G9a および H3K9me2 のダウンレギュレーションは、動物をその後の慢性ストレスの有害な影響に対して敏感にします (Covington ら、2011)。G9a のダウンレギュレーションは NAc ニューロンの樹状突起の分枝を増加させ、シナプス機能に関係する多数のタンパク質の発現増加と関連しており、これは依存症に関連するシナプス可塑性における変化した G9a/H3K9me2 に直接関連しています (Maze ら、2010)。G9a
は 2 つの負のフィードバック ループで機能することがわかっているため、NAc におけるエピジェネティック制御の重要な制御点であると考えられます。これは、薬物依存に重要な長期転写因子である ΔFosB の誘導に対抗し (Robison and Nestler, 2011)、ΔFosB は G9a の発現を抑制します (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a)。 ... また、G9a は HDAC 阻害が長期にわたると NAc で誘導され、これが、前述のように、これらの条件下で見られるコカインの行動効果の逆説的な減衰を説明しています (Kennedy et al., 2013)。GABAA 受容体サブユニット遺伝子は、このフィードバック ループによって制御される遺伝子の 1 つです。したがって、慢性的なコカイン、または長期の HDAC 阻害は、NAc でいくつかの GABAA 受容体サブユニットを誘導し、それが抑制性シナプス後電流 (IPSC) の頻度の増加と関連しています。対照的に、コカインと HDAC 阻害の複合曝露は、G9a の誘導と H3K9me2 の全体的なレベルの上昇を引き起こし、GABAA 受容体と IPSC 調節の遮断につながります。
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複数のレベルでヒストン/ DNA相互作用を変更し、最終的にいくつかの遺伝子の抑制と他の遺伝子の活性化を引き起こす転写因子をリクルートする働きがあることが示唆されています。重要なことに、いくつかの研究では、AMPHによって引き起こされるエピジェネティックな調節と、この薬物によって引き起こされる行動の結果との相関関係も示されており、したがって、AMPHによって引き起こされる行動変化の根底にはエピジェネティクスのリモデリングがあることが示唆されています。これが真実であると証明されれば、ヒストンのアセチル化、メチル化、または DNA メチル化を阻害する特定の薬剤の使用は、AMPH 中毒を予防および/または逆転させ、ADHD の治療に使用された場合に AMPH によって生成される副作用を軽減するための重要な治療代替手段となる可能性があります。
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的な HDAC 阻害が行動結果に与える影響を調査する研究では、さまざまな結果が得られていますが、その影響は、乱用薬物への曝露のタイミング (曝露前、曝露中、曝露後) と曝露期間に特有のものであるようです。
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1,3,4,13,14
が、研究ではより慢性的なレジメンが精神刺激薬誘発性の可塑性を阻害することを示唆している
3,5,11,12
。 ... 精神刺激薬誘発性の可塑性に対する HDAC の薬理学的阻害の効果は、HDAC 阻害の経時変化に依存するようである。精神刺激薬投与直前に阻害剤を急性投与する併用投与手順を採用した研究では、薬物に対する行動反応の増強が報告されている
1,3,4,13,14
。対照的に、精神刺激薬曝露の数日前に HDAC 阻害剤をより慢性的に投与するここで採用されているような実験パラダイムでは、薬物に対する行動適応の発現の阻害
3
または獲得の減少が示されている
5,11,12
。実験方法論に基づく一見矛盾する結果のクラスター化は、現在の研究結果に照らし合わせると興味深い。HDAC 阻害剤と精神刺激薬はどちらも NAc のヒストンのアセチル化レベルを全体的に上昇させる。したがって、急性期に同時投与すると、これらの薬剤は相乗効果を発揮し、精神刺激薬によって調節される標的遺伝子の転写活性化が高まる可能性がある。対照的に、精神刺激薬が HDAC 阻害剤によって誘導される長期の過剰アセチル化の状況で投与されると、恒常性プロセスによって AcH3 が遺伝子のプロモーター (例: G9a) に結合し、クロマチン凝縮と遺伝子抑制 (例: H3K9me2 経由) を引き起こし、すでに高まっている転写活性化を弱める可能性がある。したがって、私たちの現在の研究結果は、ヒストン PTM 間の明確なクロストークを示しており、長期にわたる HDAC 阻害後の精神刺激薬に対する行動感受性の低下は、H3K9 KMT プロモーターにおける HDAC1 の活性の低下とそれに続く H3K9me2 および遺伝子抑制の増加を介して媒介される可能性があることを示唆しています。
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の有効性を明確に実証し、
HDACi が
アルコール依存症治療に潜在的に使用できるという
仮説を裏付けています。
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維持に重要な遺伝子の発現が減少し、不安やアルコール探索行動が増加します。HDAC2の減少は、アルコール依存症の分子的および行動的影響の両方を逆転させるため、この酵素は潜在的な治療ターゲットとして関与しています（図3）。HDAC2は、記憶形成などの他の神経領域における構造的シナプス可塑性の誘導と維持にも重要です[115]。これらの知見を総合すると、アルコール使用障害の治療における HDAC 阻害の潜在的有用性が強調される... HDAC 阻害剤には学習と記憶のシナプス可塑性を強力に調節する能力があることを考えると [118]、これらの薬剤は物質乱用関連障害の治療薬としての可能性を秘めている。... 私たちの研究室と他の研究室は、アルコール依存症とアルコール乱用の複数のモデルによって引き起こされる遺伝子発現欠損を逆転させる HDAC 阻害剤の能力について、これまでにも広範囲にわたって発表しており、その結果については上で論じた [25,112,113]。このデータは、アルコール依存症の治療における潜在的な治療薬としてのヒストン修飾剤のさらなる調査を支持するものである... 今後の研究では、強迫的なアルコール使用とアルコール依存症の根底にある特定のエピジェネティック メカニズムを解明し続けるべきであり、これにより臨床介入のための新しい分子標的が得られる可能性が高い。
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外部リンク
- 側坐核におけるΔFOSBの役割 2017年6月28日アーカイブ、Wayback Machine
- KEGG Pathway – ヒトのアルコール依存症
- KEGG Pathway – ヒトのアンフェタミン中毒
- KEGG Pathway – ヒトのコカイン中毒
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における FOSB+タンパク質、+ヒト
この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。