ヒストン修飾酵素

ヒストン修飾酵素は、タンパク質翻訳後のヒストン基質の修飾に関与する酵素であり、遺伝子発現を含む細胞プロセスに影響を及ぼします。^{[1] [2]}真核生物のゲノムを安全に保存するために、DNAは4つのコアヒストンタンパク質（H3、H4、H2A、H2B）に巻き付けられ、それらが結合してヌクレオソームを形成します。これらのヌクレオソームはさらに一緒に折り畳まれて高度に凝縮されたクロマチンとなり、生物の遺伝物質が遺伝子転写、DNA複製、組み換えおよび修復に必要な因子にアクセスしにくくなります。^{[3] [4]その後、真核生物は、通常特定の基をヒストン残基に}共有結合させるタイプの翻訳後修飾であるヒストン修飾を通じて、クロマチンによって課せられたこの抑制障壁を克服するための複雑なメカニズムを開発しました。これらのグループは、ヒストンに添加されると、（直接的または間接的に）緩く開いたヒストン構造であるユークロマチン、または密に閉じたヒストン構造であるヘテロクロマチンのいずれかを引き起こします。ユークロマチンは、このようにヒストンが軽く詰まっていることで転写プロセスに関与するタンパク質が進入できるため、活発な転写と遺伝子発現を示します。そのため、密に詰まったヘテロクロマチンは、現在の遺伝子発現が存在しないことを示します。^[4]

ヒストンにはいくつかの異なる翻訳後修飾が存在するが、最も一般的な4つのヒストン修飾は、アセチル化、^[5] メチル化、^[6] リン酸化^[7]およびユビキチン化である。^[8]修飾を誘導する（例えば、官能基の追加）ヒストン修飾酵素はライターと呼ばれ、修飾を元に戻す酵素はイレイザーと呼ばれる。さらに、O -GlcNAc化、^[9] SUMO化、^[10] ADPリボシル化、^[11] シトルリン化^{[12] [13] [14]}およびプロリン異性化^[15]など、一般的ではないヒストン修飾も多数存在する。転写制御におけるヒストン修飾の詳細な例については、クロマチン構造によるRNAポリメラーゼの制御および表「転写制御におけるヒストン修飾の例」を参照。

4つの一般的なヒストン修飾とそれぞれの書き込み酵素および消去酵素を下の表に示す。^{[16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23]}

ヒストンのアセチル化、つまりヒストンへのアセチル基の付加は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）によって促進され、N末端ヒストンテールのリジン（K）残基を標的とする。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、このような基の除去を促進する。ヒストンの正電荷はアセチル化により常に中和され、標的遺伝子の転写と発現を増加させるユークロマチンが形成される。 ^[16]コアヒストンH3のリジン残基9、14、18、23とH4の残基5、8、12、16はすべてアセチル化の標的となる。^{[17] [18]}

ヒストンのメチル化は、主にリジン（K）またはアルギニン（R）残基にメチル基を付加するものである。メチル基の付加と除去は、それぞれヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）とヒストン脱メチル化酵素（KDM）によって行われる。ヒストンのメチル化は、標的部位に応じて遺伝子の活性化または抑制に関与し、発達と学習において重要な役割を果たしている。^[19]

ヒストンのリン酸化は、ヒストンにリン酸基が付加されたときに起こる。タンパク質キナーゼ（PTK）はヒストンのリン酸化を触媒し、タンパク質ホスファターゼ（PP）はヒストンの脱リン酸化を触媒する。ヒストンのアセチル化と同様に、ヒストンのリン酸化はヒストンの正電荷を中和し、ユークロマチンを誘導して遺伝子発現を増加させる。^[要出典]ヒストンのリン酸化は、主にN末端ヒストンテールのセリン（S）、スレオニン（T）、チロシン（Y）アミノ酸残基で起こる。^[要出典]

さらに、ヒストンのリン酸化は細胞分裂中のDNA修復やクロマチン凝縮に役割を果たすことがわかっています。^[20]その一例は、 DNAの二本鎖切断を修復するために必要なH2AXヒストンのS139のリン酸化です。 ^[20]

ユビキチン化は、標的タンパク質にユビキチンタンパク質を付加する翻訳後修飾である。ヒストンは、多くの場合、1つのユビキチン分子でユビキチン化される（モノユビキチン化）が、ユビキチン鎖で修飾される（ポリユビキチン化）こともあり、どちらも遺伝子転写にさまざまな影響を及ぼす可能性がある。 ^[21] ユビキチンリガーゼはこれらのユビキチンタンパク質を付加し、脱ユビキチン化酵素（DUB）はこれらのグループを除去する。^[22] H2Aコアヒストンのユビキチン化は、H3K4でのメチル化を防ぐため、通常、遺伝子発現を抑制しますが、H2Bユビキチン化はH3K4のメチル化に必要であり、遺伝子の活性化と抑制の両方につながる可能性があります。^[要出典]さらに、ヒストンのユビキチン化はゲノム維持と関連しており、ヒストンH2AXのユビキチン化はDNA二本鎖切断のDNA損傷認識に関与している。^[23]

その他のまれなヒストン修飾とその影響は以下の表に記載されている。^{[24] [25 ] [26] [27 ] [28] [29] [30] [31] [ 32 ] [33] [34] [35] [36] [37]}

セリン（S）およびスレオニン（T）ヒストン残基上のO-GlcNAc化（O-GlcNAc）の存在は、他の転写後ヒストン修飾を媒介することが知られています。GlcNAc基の追加と除去は、それぞれO- GlcNAcトランスフェラーゼ（OGT）とO-GlcNAcase（OGA）によって行われます。これらのプロセスに関する理解は限られていますが、コアヒストンH2B上のS112のGlcNAc化は、K120のモノユビキチン化を促進することがわかっています。^[24]同様に、OGTは、BAP1と相互作用してH2Aの脱ユビキチン化を媒介するHCF1複合体と関連しています。OGTはH3K27のトリメチル化にも関与しており、 SIN3Aに結合するとヒストンの脱アセチル化を促進するコリプレッサー複合体を形成します。^[25]

SUMO化とは、ヒストンに小型ユビキチン様修飾子（SUMO）タンパク質を付加することである。SUMO化は、ヒストン上のリジン（K）残基とSUMOタンパク質との共有結合を伴い、 3つの酵素によって3つの主なステップで実行される。SUMO E1による活性化、SUMO E2による結合、 SUMO E3による連結である。ヒトでは、SUMO E1はヘテロ二量体 SAE1 / SAE2として同定されており、SUMO E2はUBE2Iとして知られており、SUMO E3の役割は、少数の異なる酵素によって果たされる多タンパク質複合体である可能性がある。^[26]

SUMO化はヒストンのクロマチン状態（緩み）に影響を及ぼし、遺伝子プロモーター上の転写因子の組み立てに影響を及ぼし、基質に応じて転写抑制または活性化につながります。 ^{[27] SUMO化は、}塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、非相同末端結合、相同組み換え修復などの主要なDNA修復経路でも役割を果たしています。さらに、SUMO化はエラーを起こしやすいトランスレジョン合成を促進します。^[28]

ADPリボシル化（ADPr）は、タンパク質に1つ以上のアデノシン二リン酸リボース（ADPリボース）基を追加することです。^{[29] ADPrは、クロマチン組織、}転写因子の結合、およびポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）酵素を介したmRNAの処理に影響を与える遺伝子制御における重要なメカニズムです。PARPタンパク質には複数の種類がありますが、PARP-1、PARP-2、およびPARP-3を含むDNA依存性PARPタンパク質のサブクラスはヒストンと相互作用します。^[30] PARP-1酵素は、遺伝子制御の文脈でこれら3つのタンパク質の中で最も顕著であり、5つのヒストンタンパク質すべてと相互作用します。^[31]

PARP 2および3と同様に、PARP-1の触媒活性は不連続DNA断片、一本鎖切断されたDNA断片によって活性化される。PARP-1はDNAがヌクレオソームに出入りする軸付近でヒストンに結合し、さらにクロマチンとの間接的な結合を可能にする多数のクロマチン関連タンパク質と相互作用する。^[30]クロマチンに結合すると、PARP-1は抑制性のヒストンマークを生成し、ヒストンの立体構造状態を変化させて遺伝子発現を阻害し、DNA修復が行われるようにする。PARP-1による転写制御の他の手段としては、転写共調節因子としての働き、 RNAの制御、 DNAメチルトランスフェラーゼDnmt1の阻害によるDNAメチル化の調節などがある。^{[30] [32]}

シトルリン化、または脱イミノ化は、アミノ酸の アルギニン（R）がシトルリンに変換されるプロセスです。タンパク質アルギニンデイミナーゼ（PAD）は、アルギニンのケチミン基をケトン基に置き換えてシトルリンを形成します。^[要出典] PAD4はヒストン修飾に関与する脱アミナーゼであり、ヒストンH3およびH4上のアルギニンをシトルリンに変換します。これらのヒストン上のアルギニンメチル化は転写活性化に重要であるため、特定の残基のシトルリン化は最終的にメチル化の喪失を引き起こし、遺伝子転写の減少につながります。^[33] H3R2、H3R8、H3R17、およびH3R26残基の特定のシトルリン化が乳がん細胞で特定されています。^[34] 2019年に実施された研究時点で、このプロセスは不可逆的であると考えられています。^[35]

異性化は分子を変換して異なる構造をとることを含み、プロリン異性化はヒストン尾部の修飾において重要な役割を果たします。^[36] Fpr4はプロリン異性化酵素（PPIase）であり、ヒストン上のアミノ酸 プロリン（P）をシス構造とトランス構造の間で変換します。Fpr4はコアヒストンH3のN末端領域上のいくつかのプロリン（P16、P30、およびP38）に対して触媒活性を持ちますが、最も容易に結合するのはP38です。^[37]

H3P38はリジン（K）残基H3K36の近くにあり、P38の変化はK36のメチル化状態に影響を与える可能性があります。利用可能な2つのP38異性体、シスとトランスは、互いに反対の異なる効果を引き起こします。シス位置はコンパクトなヒストンを誘導し、タンパク質がDNAに結合する能力を低下させるため、K36のメチル化が防止され、遺伝子転写が減少します。逆に、P38のトランス位置はよりオープンなヒストン構造を促進し、K36のメチル化を可能にし、遺伝子転写の増加につながります。^[36]

ヒストン修飾酵素の機能の変化はクロマチンベースのプロセスの制御を乱し、最終的には腫瘍形成と癌につながります。^[38] DNAメチル化とヒストン修飾は両方とも癌細胞内で分布パターンを示しています。^{[39] [40]}これらのエピジェネティックな変化は腫瘍形成のさまざまな段階で発生する可能性があり、したがって癌の発生と進行の両方に寄与します。^[40]

マウスのビタミンB12欠乏は、脳内のヒストン修飾酵素の発現を変化させ、行動の変化とエピジェネティックなリプログラミングにつながることが示されています。^{[41]また、}脂質代謝やその他の代謝経路の調節におけるHDACの重要性が、代謝障害の病態生理において役割を果たしていることも証拠から示されています。^[42]

• DNA
• ヒストン
• ヌクレオソーム
• クロマチン
• ユークロマチン
• ヘテロクロマチン
• ヒストンのアセチル化と脱アセチル化
• ヒストンのメチル化
• タンパク質リン酸化
• ユビキチン
• O-グルコサミン
• スモイル化
• ADPリボシル化
• シトルリン化
• エピジェネティクスにおけるプロリン異性化