D. ジェームズ サーメイヤー

D. ジェームズ "ジム" サーメイヤー(1951 年 12 月 7 日生まれ) は、著名なアメリカの神経科学者および生理学者であり、ノースウェスタン大学 フェインバーグ医学部の神経科学科のネイサン スミス デイビス教授および学科長です。彼の研究は、健康と病気、主にパーキンソン病、ハンチントン病、および痛みにおける基底核の細胞生理学と回路特性に焦点を当てています。 ^[1]

サーメイヤーは1975年にアイダホ大学を数学と心理学のダブルメジャーで首席で卒業した。その後、オレゴン大学で数学の修士号（1976年）、ワシントン大学で生理学・心理学の博士号（1983年）を取得し、アーノルド・タウの研究室で働いた。博士研究員としての研修では、まずウィリアム・ウィリス（1983-1985年）、次にスティーブン・キタイ（1986-1989年）のもとで働いた。その後、テネシー大学の教授職に就き、終身在職権を得た後、1998年にノースウェスタン大学ファインバーグ医学部に移った。その後、2001年にノースウェスタン大学ファインバーグ医学部の生理学科長に任命された。^{[2] [3]}

大学院生だった Surmeier は、ネコの楔形核にあるゆっくりと適応する固有受容ニューロンの生理学的および解剖学的異質性を特徴づけ、その後、霊長類の脊髄視床ニューロンと、それらの生理機能に対する有害な熱刺激の影響を研究しました。Kitai の研究室で初めて基底核に興味を持ち、脳内のドーパミンの影響を調査し始めました。これは、独立した科学者としてのその後の彼の研究の多くを駆り立てる根本的な疑問でした。

1990 年代半ばまでに、線条体ドーパミン作動性シグナル伝達の臨床的関連性に関する広範なコンセンサスがあったにもかかわらず、異なるクラスのドーパミン受容体の分布と分離、同じまたは異なるニューロン集団への分布と分離は不明瞭であり、広く議論されていました。先駆的な実験で、パッチクランプ記録と RT-PCR による単一細胞遺伝子プロファイリングを組み合わせて、Surmeier は解剖学的および機能的研究からの一見すると混乱している結果を調和させ、直接経路 (線条体黒質) および間接経路 (線条体淡蒼球) の線条体投射ニューロンが主に D1 または D2 ドーパミン受容体のいずれかを発現していることを示しました。^[4]この発見に続いて、遺伝的に特定されたD1またはD2受容体を発現するニューロンにおける薬理学およびスパイクタイミング依存性可塑性（STDP）プロトコルを用いて、Surmeierは皮質線条体シナプスにおける長期増強および抑制の誘導において両受容体が果たす異なる役割を解明した。^[5] 同時に、彼はD2受容体を発現しない投射ニューロンにおいて、D2受容体活性化に依存するシナプス抑制がコリン作動性ニューロンのD2受容体、カルシウムチャネルの減少をもたらすM1ムスカリン受容体活性化、投射ニューロンにおけるCaV1.3開口、およびエンドカンナビノイドシグナル伝達によって媒介されることも示した。^{[6] [7]} D1受容体とD2受容体のシグナル伝達の相反する効果を理解し、直接および間接有棘ニューロンにおける双方向シナプス可塑性のドーパミン調節に関する洞察は、行動適応とパーキンソン病の病理の両方における線条体の機能を理解する上で基礎となる概念的進歩であることが証明され、ドーパミンが線条体の回路を制御する方法の現在のモデルの基礎を提供し続けています。^[8]

同じ頃、彼の研究室は、多分野にわたるアプローチを用いて、パーキンソン病のげっ歯類モデルにおいて、カルシウムチャネル（CaV1.3）依存性の間接経路有棘ニューロンの興奮性シナプス喪失を実証することにより、パーキンソン病とドーパミン枯渇に関連する線条体淡蒼球経路の機能不全の可能性のある説明を提供した。^[9]線条体ドーパミンの喪失は、コリン作動性ニューロンにおけるM4（ムスカリン性アセチルコリン自己受容体）シグナル伝達の減少とRGS4（Gタンパク質シグナル伝達調節因子）発現の上方制御をもたらし、最終的にコリン作動性緊張の増加をもたらす。^[10]ドーパミン枯渇により線条体アセチルコリン濃度が上昇した後、間接経路有棘ニューロンのM1ムスカリン受容体が活性化し、樹状突起カリウムチャネルKir2のダウンレギュレーションが起こり、樹状突起の興奮性が高まり、その結果、これらのニューロンでシナプス放出されたグルタミン酸の影響が高まります。^[11] Surmeierによる皮質線条体と視床線条体のシナプス、および線条体コリン作動性介在ニューロンの発火パターンを特徴付ける研究は、顕著な外部刺激が進行中の行動を抑制し、注意を向けさせる仕組みという重要な行動神経科学の問題に対する潜在的なメカニズムを示しています。^{[12] [13]}ドーパミン調節コリン作動性バースト・ポーズ発火パターンは視床の活性化に依存し、M2（ムスカリン性アセチルコリン）受容体を介したグルタミン酸伝達のシナプス前抑制とM1（ムスカリン性アセチルコリン）受容体を介したD2ニューロン興奮性の増強をもたらす。その結果、脱分極皮質入力に対する「no-go」経路（D2受容体発現線条体淡蒼球ニューロン）の反応が増強され、注意シフトの潜在的な神経基質が提供される。総合的に、Surmeier研究室の研究は、ドーパミンだけでなくアセチルコリンも線条体投射ニューロンに異なる影響を及ぼすことを示唆しており、線条体のドーパミン/アセチルコリンバランスが線条体機能不全を特徴とする疾患の治療介入の潜在的なターゲットであるという考えをさらに推し進め、病態に応じて線条体ニューロンと回路がどのように変化し適応するかを明らかにしている。^{[11] [14]}

Surmeier の直接経路と間接経路の線条体投射ニューロンを機能的に分析し、ドーパミンに対する反応を特徴付ける研究は、これら 2 つの投射ニューロンのクラス間のトランスクリプトームの二分法を裏付けただけでなく、ドーパミンとアセチルコリンが G タンパク質共役受容体を介してそれらの内因性興奮性を差別的に調節する方法を初めて定義しました。^{[15] [13]} Surmeier はその後、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、慢性疼痛における線条体ニューロンの樹状突起生理学とシナプス可塑性を研究するために、2 光子レーザー走査顕微鏡を脳スライス記録に適用する先駆者となりました。^{[9] [5] [16] [17] [18]}これらの研究は、ドーパミンが線条体のシナプス可塑性を制御する方法を明らかにし、短期的な内因性興奮性に焦点を当てた以前の研究を補完しています。注目すべきは、線条体投射ニューロンが、特にパーキンソン病において、進行中の病態にもかかわらず基底核の機能を正常化する役割を果たす恒常性可塑性の形態を示すという発見である。^[19]

Surmeier のもう一つの大きな貢献は、パーキンソン病のリスクがあるニューロンの電気生理学的表現型の特徴付けです。パッチクランプ電気生理学と 2 光子レーザー走査顕微鏡を組み合わせて、Ca2+ 濃度、ミトコンドリアの酸化還元状態、細胞質 ATP レベルなどの重要な細胞内変数をモニターしたこれらの研究では、パーキンソン病のリスクがあるさまざまなニューロン (黒質ドーパミン作動性ニューロン、青斑アドレナリン作動性ニューロン、迷走神経背側運動核コリン作動性ニューロン、脚橋コリン作動性ニューロン) が、ミトコンドリアに基礎酸化ストレスを生み出す類似した独特の生理学的表現型を持っていることがわかりました。^{[20] [21] [22] [23]}酸化ストレスはパーキンソン病の発症の要因であると長い間仮説が立てられてきたが、酸化ストレスが健康なリスクのあるニューロンの特徴であり、Cav1孔形成サブユニットを持つ細胞膜Ca2+チャネルによって駆動されるミトコンドリア呼吸の古代のフィードフォワード制御メカニズムを反映していることは認識されていなかった。

生理学的表現型とパーキンソン病とのこの関連性は、その後、疫学的研究によって確認され、Cav1チャネルの負のアロステリックモジュレーター（ジヒドロピリジン）のヒトでの使用は、パーキンソン病の発症リスクの大幅な低下と関連していることが示されました。^{[24] [25] [26] [27] [28]}これらの観察結果を受けて、ジヒドロピリジンのイスラジピンを用いた第2相臨床試験、現在は第3相臨床試験が行われています。この5年間の試験は、2018年後半に完了する予定です。^{[29] [30]}成功すれば、イスラジピンはパーキンソン病に対する最初の疾患修飾療法となります。

• 2020、2001 - ジェイコブ・ジャビッツ神経科学研究者賞
• 2016年 - 国際パーキンソン病・運動障害学会によるC.デイビッド・マースデン会長講演賞 2019年9月25日アーカイブ、ウェイバックマシン、FEベネット記念講演会
• 2014年 - ジャネット・デイヴィソン・ローリー患者インパクト研究賞
• 2009年 -アメリカ科学振興協会会員
• 2004年 - ピコワー財団賞、ウィリアム＆カーメラ・ライカー記念講演会 2018年6月17日アーカイブ - Wayback Machine
• 1996年 - NARSAD優秀研究員

• ノースウェスタン大学におけるサーメイヤーのプロフィール
• 国際パーキンソン病・運動障害学会 2016 会長講演