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| 肝臓がん | |
|---|---|
| その他の名前 | 肝癌、原発性肝悪性腫瘍、原発性肝癌 |
 | |
| 胆管癌の肝臓のCTスキャン | |
| 専門 | 消化器内科 肝臓内科 腫瘍学 |
| 症状 | 胸郭下の右側のしこりや痛み、腹部の腫れ、皮膚の黄色化、あざができやすい、体重減少、衰弱[1] |
| 通常の発症 | 55歳から65歳[2] |
| 原因 | B型肝炎、C型肝炎、アルコール依存症、アフラトキシン、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝吸虫[3] [4] |
| 診断方法 | 血液検査、医療画像、組織生検[1] |
| 防止 | B型肝炎の予防接種、B型肝炎やC型肝炎に感染した人の治療、[3]アフラトキシンへの曝露の減少、アルコールの過剰摂取の減少 |
| 処理 | 手術、標的療法、放射線療法[1] |
| 予後 | 5年生存率は約18%（米国）[2] 40%（日本）[5] |
| 頻度 | 618,700（2015年時点）[6] |
| 死亡者（数 | 782,000（2018年）[7] |
肝臓がんは、肝臓がん、原発性肝がん、原発性肝悪性腫瘍とも呼ばれ、肝臓で発生するがんです。[1]肝臓がんは、肝臓で発生する原発性の場合もあれば、肝臓転移、つまり体の他の部分から肝臓に転移する続発性の場合もあります。2種類の肝臓がんのうち、肝臓転移の方が一般的です。[3]肝臓がんの症例は世界中で増加しています。[8] [9]
原発性肝がんは、世界で6番目に多いがんであり、がんによる死亡原因の第4位です。[ 7] [10] 2018年には、世界で841,000人が原発性肝がんに罹患し、782,000人が死亡しました。[7]アジアやサハラ以南のアフリカなど、B型肝炎やC型肝炎が蔓延している地域では、肝がんの発生率が高くなります。 [3]肝細胞がん（HCC）は、女性よりも男性に多く見られます 。 [3]診断は55～65歳の人の間で最も多く見られます。[2]
肝臓がんの主な原因は、B型肝炎、C型肝炎、またはアルコールによる肝硬変です。[4]その他の原因には、アフラトキシン、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝吸虫などがあります。 [3]最も一般的なタイプは、症例の80％を占めるHCCと 肝内胆管癌です。[3]診断は血液検査と医療画像診断によって裏付けられ、組織生検によって確認されます。[1]
肝臓がんの原因は多種多様であることから、肝臓がんの予防には多くのアプローチがあります。これらの取り組みには、B型肝炎の予防接種、[3]、B型肝炎の治療、C型肝炎の治療、アルコール摂取の削減、[8] 、農業におけるアフラトキシンへの曝露の削減、肥満と糖尿病の管理などがあります。[9] 慢性肝疾患の患者にはスクリーニングが推奨されています。[3]たとえば、肝細胞がんのリスクがある慢性肝疾患の人は、超音波画像診断を使用して6か月ごとにスクリーニングを受けることが推奨されています。[8]
肝臓がんは多くの種類のがんを包括する用語であるため、兆候や症状はがんの種類によって異なります。症状は漠然としていて広範囲にわたる場合があります。胆管がんは発汗、黄疸、腹痛、体重減少、肝臓腫大を伴います。[11]肝細胞がんは腹部腫瘤、腹痛、嘔吐、貧血、背部痛、黄疸、掻痒感、体重減少、発熱を伴います。[12]
治療の選択肢には、手術、標的療法、放射線療法などがあります。[1]場合によっては、アブレーション療法、塞栓療法、または肝移植が行われることもあります。[1]
分類
肝臓がんは肝実質だけでなく、胆管、血管、免疫細胞など肝臓内の他の組織からも発生する可能性があります[13]。肝臓がんには多くのサブタイプがありますが、最も一般的なものを以下に説明します。
肝細胞癌
最も頻度の高い肝臓がんは肝細胞がん（HCC）で、すべての原発性肝臓がんの約75％を占めています。 [15] HCCは、肝細胞と呼ばれる肝臓の細胞が悪性化することで形成されるがんです。がんによる死亡率では、世界中でHCCはがんによる死亡原因の第3位と考えられています。[16]
HCCの診断に関しては、リスク要因（既知の慢性肝疾患、肝硬変など）のある人は超音波スクリーニングを受けることが推奨されています。超音波検査で1センチメートルを超える焦点領域が示された場合、患者は3相造影CTまたはMRIスキャンを受ける必要があります。[17] HCCは、肝臓画像報告およびデータシステム（LI-RADS）を使用して放射線学的に診断できます。[18] HCCと胆管癌の両方からなるHCCの変異型もあります。[19]
肝内胆管癌
胆管がん（胆管癌および胆管細胞嚢胞腺癌）は、原発性肝癌の約6％を占めます。[20]肝内胆管癌（CCA）は、肝内胆管樹枝の上皮癌です。[21]肝内CCAは、原発性肝癌の第2位の原因です。[21]男性に多く見られ、通常は60～70歳で診断されます。[21]肝内CCA発症の危険因子には、オピストルキス・ビベリニ感染症、肝吸虫感染症、硬化性胆管炎、総胆管嚢胞、胆道樹の過去の処置、トロトラストおよびダイオキシンへの曝露、肝硬変などがあります。[21]この癌は通常、病気が進行するまで無症状です。症状には腹痛、寝汗、体重減少、疲労感などがある。[21 ]肝内CCAで上昇する可能性のある肝臓マーカーは、癌胎児性抗原（CEA）、CA19-9、CA-125である。[21]
血管肉腫と血管肉腫
これらはまれで悪性度の高い肝臓がんですが、原発性肝がんで3番目に多く、原発性肝がんで全体の0.1～2.0%を占めています。[22]肝臓の 血管肉腫と血管肉腫は血管の内皮層から発生します。これらの腫瘍は急速に増殖し転移しやすいため、予後は不良です。また、診断が難しいですが、通常はCTスキャンやMRIスキャンで信号強度の異なる局所病変が見られ、疑われます（これらの腫瘍では出血や内出血が多く、その後組織が死んでいきます（壊死））。[23]生検と病理組織学的評価により確定診断が得られます。[22] 原因が特定されないこともよくありますが（75%は特発性）、塩化ビニル、ヒ素、トロトラストなどの物質への曝露（職業曝露など）と関連しています。放射線も危険因子です。[22]成人では、これらの腫瘍は男性に多く見られますが、小児では女性に多く見られます。[22]
手術を行っても予後は悪く、ほとんどの人は診断後6ヶ月以上生存できません。2年以上生存する人はわずか3％です。[22]
肝芽腫
肝細胞によって形成される別のタイプの癌は、未熟な肝細胞によって形成される肝芽腫である。 [20]これは主に小児に発生するまれな悪性腫瘍であり、小児の全癌の約1％、15歳未満の全原発性肝癌の79％を占める。[24] [25]肝芽腫のほとんどは右葉に形成される。[26]
肝臓への転移
肝臓で発見される癌の多くは、真の肝臓癌ではなく、体の他の部位の癌が肝臓に広がったものです（転移として知られています）。肝臓は、血管やリンパ節に近い代謝が活発で血液が豊富な臓器の多くに近いため、発生部位は消化管であることが多いです（膵臓癌、胃癌、結腸癌、主に虫垂のカルチノイド腫瘍など）。また、乳癌、卵巣癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌も発生部位となります。
子供たち
小児腫瘍学グループ（COG）は、小児肝腫瘍の診断と管理を支援するプロトコルを開発しました。[27]
原因
ウイルス感染
C型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）によるウイルス感染は、現在世界中で肝癌の主な原因であり、肝細胞癌の80％を占めています。[28] [29] [30]慢性HCVまたはHBVの男性は、慢性HCVまたはHBVの女性よりも肝細胞癌を発症する可能性が高くなりますが、この性差の理由は不明です。HBV感染は胆管癌とも関連しています。[31] HBVとD型肝炎ウイルスの同時感染が肝細胞癌のリスクを高める可能性があるという証拠はあるものの、肝細胞癌におけるHCVまたはHBV以外のウイルスの役割はあまり明らかではありません。[32]
HBVとHCVは、ウイルス感染により肝臓内で大規模な炎症、線維化、そして最終的には肝硬変を引き起こすため、肝細胞癌を引き起こす可能性がある。 [33]さらに、HCVとHBV感染中に肝細胞に多くの遺伝的およびエピジェネティックな変化が形成され、これが肝腫瘍生成の主要因となっている。ウイルスは、遺伝子のメチル化を変化させ、遺伝子発現に影響を与え、細胞シグナル伝達経路を促進または抑制することで、細胞に悪性変化を誘発する。これにより、ウイルスは細胞がプログラムされた細胞死（アポトーシス）を起こすのを防ぎ、ウイルスの複製と持続を促進することができる。[28] [34]
HBVとHCVもDNA損傷とゲノム不安定性を引き起こして悪性変化を誘発する。これには活性酸素種の生成、DNA修復酵素を阻害するタンパク質の発現、HCV誘導変異酵素の活性化が含まれる。[35] [36]
肝硬変
上述のウイルス性肝硬変に加えて、他の原因による肝硬変も肝細胞癌を引き起こす可能性があります。アルコール摂取は肝細胞癌のリスクと相関しており、アルコール誘発性肝硬変患者ではリスクがはるかに高くなります。 [37]肝硬変を引き起こし、癌につながることが知られている疾患はいくつかあり、遺伝性ヘモクロマトーシスや原発性胆汁性肝硬変などがあります。[38]
アフラトキシン
アフラトキシンへの曝露は肝細胞癌の発症につながる可能性がある。[39]アフラトキシンは、真菌のアスペルギルス・フラバス（名前はA.フラバス毒素に由来）とA.パラシティカスによって生成される化学物質のグループである。真菌による食品汚染は、肝臓に非常に有毒な化学物質の摂取につながる。毒素に汚染された一般的な食品は、シリアル、ピーナッツ、その他の野菜である。人がアフラトキシンに接触する量（投与量）と時間（期間）は、肝細胞癌に関連している。[39]食品の汚染は、アフリカ、東南アジア、中国で一般的である。アフラトキシンが癌を引き起こすメカニズムは、突然変異とエピジェネティックな変化によるものである。アフラトキシンは、多くの種類の癌で見られる突然変異であるp53腫瘍抑制遺伝子の突然変異を含む、一連の突然変異を誘発する。[40] [41] [40] p53の変異は、おそらく他のアフラトキシン誘発性変異やエピジェネティック変化 と相まって、アフラトキシン誘発性発癌の一般的な原因であると考えられます。 [42]
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）と非アルコール性脂肪肝（NAFL）
NASHとNAFLは肝臓がん、特にHCCの危険因子と呼ばれるようになってきています。[43]近年、NASHに起因するHCCの肝移植が増加していることが注目されています。[39]この分野とNASH/NAFLについてはさらなる研究が必要です。[43]
成人におけるその他のリスク要因
- 高悪性度異形成結節は肝臓の前癌病変である。2年以内にこれらの結節から癌が発生するリスクは30～40%である。[44]
- 肥満とメタボリックシンドロームは脂肪肝炎を引き起こす可能性があるため、重要な危険因子として浮上している。[30] [45]
- 糖尿病は肝細胞癌のリスクを高める。[45] [39]
- 喫煙は非喫煙者や過去に喫煙していた人に比べてHCCのリスクを高めます。[45]
- 原発性硬化性胆管炎の患者では、生涯に胆管癌を発症するリスクは約5～10％です。[46]
- 肝吸虫感染は胆管癌のリスクを高めるため、タイではこの癌の発生率が特に高い。[47]
- 胆管嚢胞、カロリ病、先天性肝線維症は胆管癌の発生と関連している。[48]
- 遺伝性疾患：未治療の遺伝性ヘモクロマトーシス、α1アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患、晩発性皮膚ポルフィリン症、ウィルソン病、チロシン血症はすべてHCCの発症と関連している。[39] [43]
- 経口避妊薬：経口避妊薬を危険因子とするには証拠が不十分です。しかし、最近の研究では、経口避妊薬を5年以上服用するとHCCに関連することが判明しています。[39]
子供たち
小児肝がんはまれである。[27]小児に最も多くみられる肝がんのサブタイプは、肝芽腫、肝細胞がん、肝胎児性肉腫、乳児肝絨毛がん、および胆道横紋筋肉腫である。[27]小児の肝がんリスク増加は、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群（肝芽腫に関連）[49] [50] 家族性大腸腺腫症（肝芽腫に関連）[50] 低出生体重（肝芽腫に関連）[26]進行性家族性肝内胆汁うっ滞（HCCに関連）[51]およびトリソミー18 （肝芽腫に関連） [50]によって引き起こされる可能性がある。
診断
肝臓がんの診断を助けるために、多くの画像診断法が用いられている。HCCの場合、これらには医療用超音波、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴画像（MRI）などがある。超音波で肝臓を画像化すると、大きな病変はHCCである可能性が高い（例えば、2cmを超える腫瘤は95%以上の確率でHCCである）。肝臓への血流を考えると、造影剤が肝臓の動脈を流れるとき（動脈相とも呼ばれる）の方が、静脈を流れるとき（静脈相とも呼ばれる）よりもHCCが最もよく見えるはずである。[17]医師は、HCCを心配し、画像検査（CTまたはMRI）で明確な結果が得られない場合、肝生検を行うこともある。 [17] 胆管がんの大部分は肝臓の門脈領域に発生し、胆管閉塞として現れることが多い。閉塞の原因が悪性であると疑われる場合は、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）、超音波、CT、MRI、磁気共鳴胆道膵管造影（MRCP）が用いられる。[52]
腫瘍マーカーは、がん患者の血液中に時々見つかる化学物質で、肝臓がんの診断や経過のモニタリングに役立ちます。血液中のアルファフェトプロテイン（AFP）の高値は、HCCや肝内胆管がんの多くの症例で見つかります。 [17]注目すべきことに、AFPは、初期診断よりも、治療後に肝臓がんが再発するかどうかをモニタリングするのに最も役立ちます。[17]胆管がんは、一般的に使用されている腫瘍マーカー、炭水化物抗原19-9（CA 19-9）、がん胎児性抗原（CEA）、がん抗原125（CA125 ）で検出できます。これらの腫瘍マーカーは、原発性肝臓がんだけでなく、他のがんや特定の他の疾患でも見られます。[53] [54]
防止
がんの予防は、一次予防、二次予防、三次予防に分けられます。一次予防は、肝臓がんの危険因子への曝露を予防的に減らします。肝臓がんの一次予防で最も効果的なものの 1 つは、B 型肝炎ワクチン接種です。[43] C 型肝炎ウイルスのワクチン接種は現在利用できません。[55]その他の一次予防は、安全な注射方法の促進、献血製品のスクリーニング、および高リスクの無症状者のスクリーニングによって、これらのウイルスの伝染を制限することを目的としています。[55] アフラトキシンへの曝露は、収穫後の介入によってカビの発生を抑制すれば回避でき、これは西アフリカで効果的でした。アルコール使用障害、肥満、および糖尿病を減らすことも、肝臓がんの発生率を減らすでしょう。ヘモクロマトーシスにおける食事管理は、鉄過剰症のリスクを減らし、がんのリスクを減らす可能性があります。[56]
二次予防には、がんの形成に関与する因子（発がん）の治療と、それが不可能な場合は発がんの予防の両方が含まれます。ウイルスに感染した人の治療は不可能ですが、抗ウイルス薬による治療により肝臓がんのリスクを減らすことができます。クロロフィリンはアフラトキシンの影響を軽減する可能性があるかもしれません。[56]
三次予防には、肝臓がんの再発を防ぐための治療が含まれます。これには、外科的介入、化学療法薬、抗ウイルス薬の使用が含まれます。[56]
処理
一般的な考慮事項
多くの癌と同様に、治療法は肝臓癌の種類と癌のステージによって異なります。癌のステージングは主にTMNステージングシステムに基づいて行われます。また、肝臓癌特有のステージングシステムもあり、それぞれに癌の再発防止や治癒につながる治療オプションがあります。[57] [58] [59]たとえば、HCCの場合、バルセロナクリニック肝臓癌ステージングシステムを使用するのが一般的です。[39]
治療法には手術、薬物療法、アブレーション法などがある。肝臓がんに承認されている化学療法薬には、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、レゴラフェニブなどがある。[60]免疫療法薬（標的がん治療薬または精密医療とも呼ばれる）が肝胆道がんの治療に使用されることが増えている。[61]
肝臓がん治療における最近の進歩は、グリピカン3（GPC3）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）で設計されたT細胞（GAP T細胞など）の研究であり、特に小児肝臓がんにおけるGPC3陽性腫瘍の治療に可能性を示しています。[62] [63]
肝細胞癌
肝細胞癌（HCC）では、患者に十分な肝機能の予備力がある場合、部分的な外科的切除が推奨される治療法です。 [39]切除後の5年生存率は過去数十年で大幅に改善し、現在では41～74%となっています。[39]しかし、切除後の再発率は、最初の腫瘍の拡散や新たな腫瘍の形成により、70%を超えることがあります。[64] HCCの場合、この治療法が耐容可能であり、腫瘍が特定の基準（ミラノ基準など）に適合する場合、肝移植も検討されます。一般に、肝移植が検討されている患者は、複数の肝病変、重度の基礎肝機能障害、またはその両方を抱えています。
経皮的アブレーションは、治癒をもたらすことができる唯一の非外科的治療である。経皮的アブレーションには多くの形式があり、肝臓に化学物質（エタノールまたは酢酸）を注入するか、高周波アブレーション、マイクロ波、レーザー、または凍結療法を使用して極端な温度を生成するかのいずれかで構成される。これらのうち、高周波アブレーションはHCCにおいて最も評判が良いものの1つであるが、熱発生とヒートシンク効果のために、他の臓器や血管に近い腫瘍を治療できないなどの限界がある。[65] [66]さらに、HCCに対する経皮的アブレーション手順の長期的な結果はまだ十分に研究されていない。一般的に、可能であれば手術が治療様式として好まれる。
肝細胞癌では全身化学療法は日常的に使用されないが、局所化学療法は経動脈化学塞栓術（TACE）と呼ばれる処置で使用されることがある。この処置では、癌細胞を殺し、血液供給を遮断する薬剤が腫瘍に適用される。ほとんどの全身薬剤は肝細胞癌の治療に効果がないために、肝癌の発生に関与する分子経路の研究により、細胞増殖と血球成長を防ぐ標的治療薬であるソラフェニブが開発された。ソラフェニブは、進行性肝細胞癌の治療薬として2007年11月にFDAの承認を得た。[67]この薬剤は進行性肝細胞癌に生存利益をもたらす。[66]
肝細胞癌のもう一つの選択肢は、経動脈的放射線塞栓術（TRACE）である。[39] この手順では、放射線治療は腫瘍を標的とする。TRACEは、HCCの治療における第一選択ではなく、依然として追加治療と考えられている。 [39]放射線治療と化学塞栓術、局所化学療法、全身化学療法、または標的治療薬の併用療法は、放射線治療単独よりも効果がある可能性がある。[68]
アブレーション法（例：高周波アブレーションまたはマイクロ波アブレーション）もHCC治療の選択肢の一つである。[39] [69]この方法は、高周波アブレーションで治療する領域が2センチメートル以下であることが推奨されているため、小さく局所的な肝腫瘍に推奨される。[69]
肝内胆管癌
胆管癌では切除が選択肢となるが、診断時に切除可能な胆管癌は30％未満である。肝内胆管癌の大部分が外科的に切除できない理由は、肝臓内に複数の局所腫瘍が存在することが多いためである。[70]手術後の再発率は60％にも達する。[71] [72]部分切除が選択肢とならない場合は肝移植が行われることがあり、補助化学放射線療法が一部の症例に有効な場合がある。[46]
胆管癌の60％は肝門部領域に形成され、光線力学療法はこれらの切除不能な症例の生活の質と生存期間を改善するために使用することができます。 [48]光線力学療法は、光活性化分子を使用して腫瘍を治療する新しい治療法です。化合物はレーザー光によって腫瘍領域で活性化され、毒性のある活性酸素種の放出を引き起こし、腫瘍細胞を死滅させます。[71] [73]
胆管癌の手術不能例では、ゲムシタビンやシスプラチンなどの全身化学療法が使用されることがある。 [46]
高周波アブレーション、経動脈化学塞栓術、内部放射線療法（密封小線源治療）はいずれも胆管癌の治療に有望であり[72] 、胆汁の流れを改善して患者の症状を軽減できることもある[70]。
放射線療法は胆管癌の補助療法や緩和治療に使用されることがある。[74]
肝芽腫
肝芽腫の治療には、外科的切除または肝移植による腫瘍の除去が用いられる。場合によっては手術で治癒できることもある。手術および移植の前後に化学療法が行われることもある。[75]
肝芽腫の全身治療には、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンなどの化学療法が使用されます。これらの薬剤の中では、シスプラチンが最も効果的であると思われます。 [76]
血管肉腫と血管肉腫
これらの腫瘍の多くは、外科的治療が不可能な状態になります。[23]治療の選択肢には、影響を受けた肝臓の一部を外科的に切除することが含まれます。[22] 肝臓移植と化学療法は、肝臓の血管肉腫と血管肉腫には効果がありません。[22]
疫学
6～18歳
19～24歳
25～32歳
33～40
41～50
51～65歳
66～72年
73～90
91～122
123–479
世界的に、肝臓がんは一般的であり、増加しています。[10]最新の疫学データによると、肝臓がんは有病率と死亡率の両方でトップ10に入っています（がんの原因として6番目に多く、死亡原因としては4番目に多いことが知られています）。[43]世界疾病負担肝臓がん共同研究によると、1990年から2015年の間に、肝臓がんの年間新規症例は75％増加しました。[10]最新のデータに基づく推定では、毎年、世界中で841,000件の新規肝臓がん診断と782,000人の死亡が発生しています。[55]肝臓がんは、エジプト、ガンビア、ギニア、モンゴル、カンボジア、ベトナムで最も一般的ながんです。 [55 ] 性別の内訳では、世界的に肝臓がんは女性よりも男性に多く見られます。[43] [55]
HCC は最も一般的なタイプの肝臓がんであることから、毎年 HCC の新規症例が最も多い地域は、北アフリカと西アフリカ、および東アジアと東南アジアです。[43]中国は世界の HCC 症例の 50% を占めており、症例全体の 80% 以上がB 型肝炎ウイルスによりサハラ以南のアフリカまたは東アジアで発生しています。 [47] [77]これらの疾病負担の高い地域では、HBC および HCV 感染の大部分が周産期感染 (母子感染とも呼ばれる) によって発生することが証拠から示されています。[43]ただし、HCC の危険因子は地理的地域によって異なることに注意することが重要です。たとえば、中国では、慢性 HBV 感染とアフラトキシンが最大の危険因子です。一方、モンゴルでは、HBV と HCV の同時感染と大量のアルコール摂取が HCC の高レベルの原因となっています。[55]
肝内胆管癌に関しては、まれな癌であるため、現時点では十分な疫学的データがありません。米国国立癌研究所によると、胆管癌の発生率は不明です。胆管癌はまた、地理的に大きく分布しており、タイでは肝吸虫の存在により世界で最も高い発生率を示しています。[47] [78]
米国では、2020年に肝臓がんおよび肝内胆管がんの新規症例が42,810件発生し、これは米国の全新規がん症例の2.4％を占めています。[79]米国では、肝臓がんおよび肝内肝がんを患っている人は約89,950人です。[79]死亡率で見ると、米国における肝臓がんおよび肝内胆管がんの5年生存率は19.6％です。[79]米国では、生涯にわたって肝臓がんを発症する可能性は1％と推定されており、このがんは比較的まれです。[79]症例数は少ないものの、がんによる死亡原因の上位に挙げられます。[43]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、肝臓がんに関連するメディアがあります。
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- Cancer Research UKによる肝臓がんに関する情報