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| エイリアス | AICDA、AID、ARP2、CDA2、HEL-S-284、HIGM2、活性化誘導シチジンデアミナーゼ、活性化誘導シチジンデアミナーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605257; MGI : 1342279;ホモロジーン: 7623;ジーンカード：AICDA; OMA :AICDA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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活性化誘導シチジンデアミナーゼは、 AICDA、AID、一本鎖DNAシトシンデアミナーゼとしても知られ、ヒトではAICDA遺伝子によってコードされている24 kDaの 酵素です。[5]この酵素は、シトシン塩基の脱アミノ化によってDNA に変異を引き起こし、ウラシル（チミンとして認識される）に変換します。言い換えると、C：G塩基対をU：Gミスマッチに変更します。細胞のDNA複製機構はUをTとして認識するため、C：GはT：A塩基対に変換されます。Bリンパ球の胚中心の発達の過程で、AIDの作用に続くエラーを起こしやすいDNA修復によって、C：GからA：Tへの変異など、他の種類の変異も生成されます。AIDはAPOBECファミリーのメンバーです。
リンパ節のB細胞では、AIDによって抗体の多様性を生み出す変異が引き起こされるが、同じ変異プロセスによってB細胞リンパ腫も引き起こされる可能性がある。[8]
関数
この遺伝子はシチジンデアミナーゼファミリーに属するDNA編集デアミナーゼをコードしている。このタンパク質は免疫系のB細胞における免疫グロブリン遺伝子の体細胞超変異、遺伝子変換、クラススイッチ組換えに関与している。[5] [9]
AID は現在、二次抗体の多様化のマスター制御因子であると考えられています。AID は、3 つの個別の免疫グロブリン (Ig) 多様化プロセスの開始に関与しています。
- 体細胞超変異（SHM）では、抗体遺伝子が最小限に変異して抗体変異体のライブラリーが生成され、その一部は特定の抗原に対して、その近似変異体よりも高い親和性を持つ。
- クラススイッチ組換え（CSR）では、B細胞がIgMからIgGまたは他の免疫型に発現を変化させます。
- 遺伝子変換（GC）は、鶏、豚、その他の脊椎動物の抗体遺伝子に突然変異を引き起こすプロセスです。
AID は、in vitro で一本鎖 DNA 上で活性であることが示されており[10] 、脱アミノ化活性を発揮するには活発な転写が必要であることが示されている。 [11] [12] [13] AID 活性は、免疫グロブリンの「可変」領域では、AID 活性の影響を受けることが知られているゲノムの他の領域よりも数桁高いため、Cis 調節因子の関与が疑われている。これは、ゲノムに組み込まれた人工レポーター構築物やトランスジーンにも当てはまる。最近の出版物では、スーパーエンハンサー活性により反対側の DNA 鎖上の転写が収束すると、いくつかの非免疫グロブリン標的で高い AID 活性が達成されることが示唆されている。[14]
最近、AICDAは活性DNA脱メチル化に関与していることが示唆されている。AICDAは5-メチルシトシンを脱アミノ化し、塩基除去修復によってシトシンに置換することができる。[15]
機構
AIDは多段階のメカニズムでSHMを引き起こすと考えられている。AIDは標的DNAのシトシンを脱アミノ化する。ホットスポットモチーフ内に位置するシトシンは優先的に脱アミノ化される（WRCYモチーフW=アデニンまたはチミン、R=プリン、C=シトシン、Y=ピリミジン、またはその逆RGYW G=グアニン）。結果として生じるU:G（U=ウラシル）ミスマッチは、いくつかの運命のうちの1つに従うことになる。[16]
- U:G の不一致は複製されて 2 つの娘種が作られ、1 つは変異せず、もう 1 つは C => T 遷移変異を起こします (U は DNA の T に類似しており、複製時にそのように扱われます)。
- ウラシルはウラシル DNA グリコシラーゼ(UNG)によって切り出され、無塩基部位が生じる。この無塩基部位 (または AP、アプリン/アピリミジン) はDNA ポリメラーゼ イータなどの損傷乗り越え合成DNA ポリメラーゼによってコピーされ、4 つのヌクレオチド(A、G、C、T) のいずれかがランダムに組み込まれる。また、この無塩基部位はアプリンエンドヌクレアーゼ(APE) によって切断され、デオキシリボースリン酸骨格に切断が生じる。この切断によって通常の DNA 修復が行われるが、このような切断が 2 つ発生し、どちらかの鎖に 1 つ発生すると、交互に発生する二本鎖切断 (DSB) が形成される。スイッチ領域または Ig 可変領域のいずれかでこれらの DSB が形成されると、それぞれ CSR または GC につながると考えられている。
- U:G ミスマッチはDNA ミスマッチ修復(MMR) 機構によっても認識される可能性があり、具体的には MutSα(アルファ) 複合体によって認識されます。MutSα はMSH2とMSH6からなるヘテロ二量体です。このヘテロ二量体は、U:G DNA ミスマッチと一致する、DNA バックボーン内の主に 1 塩基の歪みを認識できます。MMR タンパク質による U:G ミスマッチの認識は、エキソヌクレアーゼ活性による DNA の処理につながり、DNA の 1 本鎖領域が露出し、その後、エラーが発生しやすい DNA ポリメラーゼ活性によってギャップが埋められると考えられています。これらのエラーが発生しやすいポリメラーゼは、DNA ギャップ全体にランダムに追加の変異を導入すると考えられています。これにより、AT 塩基対での変異の生成が可能になります。
B細胞におけるAID活性のレベルは、AID発現の調節によって厳密に制御されています。AIDは転写因子TCF3（E47）、HoxC4、Irf8、Pax5によって誘導され、PRDM1（Blimp1）およびId2によって阻害されます。[17]転写後の制御レベルでは、AID発現は、IL-10サイトカインB細胞シグナル伝達によって制御される小さな非コードマイクロRNAであるmir-155によってサイレンシングされます。[18] [19 ]
臨床的意義
この遺伝子の欠陥は、高IgM症候群2型と関連している。[21]濾胞性リンパ腫などの特定の血液悪性腫瘍では、持続的なAID発現がリンパ腫形成と関連していることが報告されている。[22]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の AICDA+タンパク質
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト AICDA ゲノムの位置と AICDA 遺伝子の詳細ページ。
