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ダイオキシン類およびダイオキシン様化合物（DLC ）は、環境中に残留する有機汚染物質（POP）である化学物質群です。これらは主に燃焼や様々な工業プロセスの副産物であり、ダイオキシン様PCBやPBBの場合は、意図的に製造された混合物の不要な微量成分です。[ 1 ] [ 2 ]
それらの中には非常に毒性の強いものもあるが、その毒性は3万倍も異なる。作用機序が同じであるため、これらはまとめて扱われる。これらはアリール炭化水素受容体（AH受容体）を活性化するが、結合親和性が大きく異なるため、毒性やその他の影響に大きな違いが生じる。これらには以下が含まれる：[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]
ダイオキシンは、塩素原子の数と位置によって毒性が異なります。ダイオキシンは、毒性が大きく異なる非常に幅広い種類の化合物を指すため、リスク評価と規制管理を容易にするために、毒性等価係数（TEF）の概念が開発されました。ダイオキシンの7つの同族体、10のフラン、および12のPCBのTEFが存在します。基準となる同族体は、最も毒性の高いダイオキシンであるTCDDであり、定義によりTEFは1です。[ 6 ]本質的に、特定の同族体の量にそのTEFを掛けると、TCDDと毒性学的に等価な量が得られ、この変換後、すべてのダイオキシン様同族体を合計することができ、結果として得られる毒性等価量（TEQ）は、TCDDとして測定された混合物の毒性の近似値を与えます。
ダイオキシンは水にはほとんど溶けませんが、脂質には比較的高い溶解度を示します。そのため、プランクトン、植物の葉、動物性脂肪などの有機物と結合する傾向があります。さらに、灰や土壌などの無機粒子にも吸着する傾向があります。[ 7 ]
ダイオキシン類は非常に安定しており、食物連鎖に蓄積されやすい。動物体内では非常にゆっくりと排出され、例えばTCDDのヒト体内での半減期は7～9年である。 [ 4 ] [ 8 ] [ 9 ] PCBによる汚染事故は、一般市民や規制当局の関心が最も高いため、ダイオキシン汚染事故として報告されることが多い。[ 10 ] [ 1 ]
ポリ塩化ジベンゾ-p-ジオキシン類には75種類の同族体が存在するが、そのうちアリール炭化水素受容体（AH受容体）に親和性があり、このメカニズムで毒性を示すのはわずか7種類である。重要な構造は、2、3、7、8位にあるいわゆる側鎖塩素である。これらの4つの塩素は微生物による分解を防ぐため、同族体の残留性も高める。塩素が増えると化合物の効力は低下するが、基本的には高用量ではあるものの効果は同じである。ジベンゾフラン類は135種類存在し、そのうち10種類は側鎖塩素がダイオキシン様である。[ 6 ]
PCB化合物は209種類あります。PCDDと同様に、ダイオキシン様活性には、各環の3位、4位、および/または5位に少なくとも2つの側鎖塩素が必要です。AH受容体は平面構造を必要とするため、環間のC-C軸に沿って自由に回転できるPCB同族体のみが受容体に結合できます。オルト位2位と6位の置換基は回転を妨げ、分子が平面構造をとることを阻害します。モノオルト同族体（2位、2'位、6位、または6'位に1つのCl）は最小限の活性しかありません。オルト位に2つ以上の塩素がある場合、有意なダイオキシン様活性は確認されていません。[ 6 ]臭素化ダイオキシンとビフェニルは同様の性質を持っていますが、研究ははるかに少ないです。[ 6 ]
多くの天然化合物は、ダイオキシン受容体に対して非常に高いアゴニスト親和性を持っています。これらには、インドールアルカロイド（例：インディゴ染料）、フラボン、ベンゾフラボン、イミダゾール、ピリジンが含まれます。[ 11 ] [ 1 ]これらの化合物は急速に代謝されますが、食品からの継続的な摂取は、ダイオキシンのバックグラウンドレベルと同様の受容体活性化を引き起こす可能性があります。[ 12 ]
アリール炭化水素受容体（AH受容体）は古代の受容体であり、その多くの機能はごく最近になって明らかになった。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]これは6億年以上前にすべての脊椎動物に存在したタンパク質であり、その相同体は無脊椎動物や昆虫でも発見されている。基本ヘリックス・ループ・ヘリックス/ Per-Arnt-Sim（bHLH/PAS）ファミリーの転写因子に分類され、多数の遺伝子の転写を修飾する働きをする（図を参照）。[ 13 ] [ 17 ] AH受容体の活性は正常な発生と多くの生理機能に必要である。AH受容体を欠損したマウス（ノックアウト）は、心肥大、肝線維症、生殖障害、免疫機能障害などの病気を患う。[ 1 ]
AH受容体は、毒性学において2つの全く異なる理由で重要である。第一に、異物、いわゆるキセノバイオティクスの代謝において重要な複数の酵素を誘導する。これには、酸化相I酵素と抱合相II酵素の両方が含まれる。例えば、CYP 1A2、CYP1B1、CYP2S1、CYP2A5、ALDH3、GSTA1、UGT1A1、UGT1A6、UGT1A7、NQO1などである。[ 18 ]これは本質的に、キセノバイオティクスの毒性または発がん性作用を防ぐ保護機能であるが、場合によっては、変異原性および発がん性のある反応性代謝物の生成につながる可能性もある。この酵素誘導は、ベンゾ(a)ピレンなどの発がん性多環芳香族炭化水素[ 18 ]、いくつかの天然化合物[ 11 ] 、ダイオキシンなど、多くの天然または合成化合物によって開始される可能性がある。[ 1 ]第二に、AH受容体は、高用量のダイオキシンの毒性作用につながる遺伝子の活性化またはサイレンシングに関与している。[ 1 ]高用量のTCDDは数百もの遺伝子の転写に影響を与える可能性があるため、ダイオキシンの多数の毒性作用に重要な遺伝子はまだよくわかっていない。[ 19 ]
ダイオキシン様化合物がAH受容体に結合することで、CALUX（化学活性化ルシフェラーゼ遺伝子発現）バイオアッセイを用いて試料中の総ダイオキシン様活性を測定することが可能になった。その結果は、はるかに高価なガスクロマトグラフィー高分解能質量分析法で環境試料から測定されたTEQレベルに匹敵するものであった。[ 20 ]
ダイオキシンの毒性は、生理学的に重要な受容体の不適切な活性化に基づいているため、用量反応を慎重に検討する必要があります。[ 1 ]多くの受容体の不適切な刺激は毒性結果につながります。たとえば、ビタミンAの過剰摂取はレチノイド受容体の不適切な活性化につながり、奇形などを引き起こし、コルチコステロイドや性ホルモンの過剰摂取は多数の有害作用につながります。したがって、生理学的範囲付近で受容体を活性化する低用量の影響と、毒性のある高用量の影響を区別することが重要です。これは、人間の間でも曝露に大きな違いがあるため、なおさら重要です。今日の西洋の人々は、5～100ピコグラム/グラム（体脂肪中のTEQとして）の濃度につながる用量のダイオキシンに曝露されており、偶発的または意図的な中毒における最高濃度は10,000～144,000 pg/gで、劇的ではあるものの致命的ではない結果につながっています。[ 1 ]
ヒトと動物の両方におけるダイオキシンの最も関連性の高い毒性結果は、癌と子孫の発達への影響です。どちらも高用量で記録されており、最も正確には動物実験で確認されています。発達への影響に関しては、多くの集団における現在のダイオキシン濃度が何らかの影響を引き起こす濃度からそれほど遠くないという点で合意がありますが、安全なレベルについてはまだ合意がありません。[ 1 ] [ 21 ]癌に関しては、高毒性用量から現在の低曝露へのリスクをどのように外挿するかについて意見の相違があります。[ 1 ]
ダイオキシン類および関連する工業用毒性物質のAh受容体への親和性は、免疫毒性、内分泌作用、腫瘍促進作用を含むすべての毒性作用を完全に説明するものではないかもしれないが、毒性反応は特定の濃度範囲内で用量依存的であるように思われる。多相性の用量反応関係も報告されており、癌発生率におけるダイオキシン類の真の役割について不確実性と議論が生じている。[ 22 ]ダイオキシン類の内分泌かく乱作用は、AH受容体活性化の下流機能として起こると考えられており、特に甲状腺の状態は曝露の敏感なマーカーである。TCDDは、他のPCDD、PCDF、およびダイオキシン様コプラナーPCBとともに、ホルモンの直接アゴニストまたはアンタゴニストではなく、ER-CALUXやAR-CALUXなどのこれらの活性を直接スクリーニングするアッセイでは活性を示さない。これらの化合物は、直接的な変異原性または遺伝毒性活性も示されていない。[ 23 ]癌を引き起こす主な作用は、癌促進である。アロクロールなどのPCB混合物には、エストロゲンアゴニストとして知られているが、毒性の点でダイオキシン類に分類されないPCB化合物が含まれている可能性がある。3-クロロジベンゾフランなどの低塩素化化学物質には変異原性効果が認められているが、これは残留性もAH受容体アゴニストでもない。[ 24 ]
高用量。動物実験で報告されているダイオキシン毒性に関連する症状は、影響を受ける生物学的システムの範囲と、これらの症状を引き起こすために必要な投与量の範囲の両方において、信じられないほど広範囲に及んでいます。[ 4 ] [ 1 ] [ 3 ] 1回の高用量TCDD曝露は、1～6週間後に致命的な悪液質を引き起こします。 [ 13 ] TCDDの LD50は、種間、さらには同じ種の系統間でも大きく異なり、最も顕著な差異は、一見似ているハムスターとモルモットの種間です。モルモットの経口LD50は体重1kgあたり0.5～2μgと低いのに対し、ハムスターの経口LD50は 体重1kgあたり1～5mgと高い場合があります。 [ 4 ]マウスやラットの異なる系統間でも、急性毒性に10倍から1000倍の差がある場合があります。肝臓、胸腺、その他の臓器に多くの病理学的所見が見られる。胸腺萎縮などのいくつかの影響は多くの種で共通しているが、例えば肝毒性はウサギに典型的である。 [ 4 ]
低用量。低用量では成体動物に毒性の兆候はほとんど見られませんが、胎児期、新生児期、思春期を含む低ダイオキシン濃度で発達への影響が生じる可能性があります。[ 25 ]よく知られている発達への影響は、口蓋裂、水腎症、歯の発達と性発達の障害、および内分泌への影響です。[ 25 ]驚くべきことに、酵素誘導、いくつかの発達への影響、および新しい食物への嫌悪は、急性高用量毒性に対して異なる反応を示す動物で同様の用量レベルで発生します。したがって、ダイオキシンの影響は、タイプIの影響（酵素誘導など）とタイプIIの影響（致死性、肝障害、食欲不振、および腫瘍促進）に分けられることが示唆されています。[ 1 ]その理由は、異なる遺伝子に対するAH受容体の転写活性化ドメイン構造の要件が異なるためかもしれません。これらの低用量効果の中には、毒性というよりむしろ保護作用として解釈できるものもある（酵素誘導、新しい食べ物への嫌悪感など）。[ 1 ]
高用量のダイオキシンの毒性は、事故、故意の毒殺、食品汚染事件、高濃度の産業曝露の後、十分に文書化されている。[ 1 ] [ 26 ] 1998年、オーストリアのウィーンで3人の女性が大量のTCDDで中毒になった。脂肪組織中のTCDDの最高濃度は144,000 pg/gで、これは人間で報告された中で最高値である。主な特徴は、深刻な皮膚疾患であるクロラアクネであった。被害者は生き延び、初期の胃腸症状と無月経の後、他の症状は軽度であった。[ 27 ]もう1つの急性事件は、2004年に当時のウクライナ大統領候補であったヴィクトル・ユシチェンコが故意に毒殺された事件である。脂肪中のTCDD濃度は108,000 pg/gであった。この場合、最も顕著な症状はクロラアクネ、肝炎、膵炎であった。[ 28 ]故意の毒殺事件は、ユシチェンコが約25μg/kgと推定される投与量に耐えたことから、人間は他の動物ほど敏感ではないことを示している。
熱交換器に使用されていたPCBオイルが原因で、2件の深刻な食品汚染事故が発生しました。[ 1 ] PCBオイルが漏れ出し、日本（ 1968年の油症）と台湾（ 1979年の油城病）で数千人が消費した米ぬか油に混入しました。毒性作用は、ダイオキシン様PCBとPCDFによるものとされています。これらの物質の1日摂取量は、現在の平均摂取量の最大10万倍にも達しました。[ 1 ]皮膚の問題、クロラアクネ、まぶたの腫れ、マイボーム腺の過剰分泌など、多くの症状が見られました。油症と油城病の母親から生まれた赤ちゃんは、通常よりも小さく、色素沈着が濃く、出生時に歯が生えていたり、歯の変形が見られたりしました。胎児死亡や流産も頻繁に発生しました。[ 29 ]
おそらく最もよく知られているダイオキシン事故は、1976年にイタリアのセベソで発生した。クロロフェノールのタンクから、数キログラムのTCDDを含む内容物が大気中に放出され、市の大部分が汚染された。TCDD濃度が最も高かったのは子供で、最大56,000 pg/g脂肪であった。急性影響はクロラアクネに限られていたが、ウサギなどの多くの動物は汚染された草を食べた後に死亡した。[ 30 ]子供の頃に曝露された人では25年後に歯の異常が発見され、35年後には癌のリスクがわずかに増加していることが確認された。[ 1 ]
動物実験と同様に、発達への影響は成人への影響よりもはるかに重要である可能性がある。これには歯の発達の障害[ 31 ]や性発達の障害[ 32 ]が含まれる。
反応のばらつきの一例として、セベソ災害後の研究では、被曝した男性の精子数と運動性が、被曝時期（思春期前、思春期中、思春期後）によって異なる影響を受けたことが明確に示されています。[ 33 ]
職業環境では多くの症状が見られましたが、曝露は常にクロロフェノール、クロロフェノキシ酸除草剤、溶剤など多数の化学物質でした。そのため、ダイオキシンが原因因子であるという決定的な証拠を得ることは困難でした。これまでで最もよく証明されている影響はクロラアクネです。成人で疑われる影響は、肝障害、ヘム代謝の変化、血清脂質レベル、甲状腺機能、糖尿病、免疫学的影響です。[ 30 ]
食品などからの低濃度曝露後の影響を証明することは困難であった。現代の人口におけるダイオキシン濃度は5～20 pg/g（脂肪中のTEQ）であり、高齢者では50～100 pgである[ 34 ] [ 35 ]、または中毒時の濃度より少なくとも1000倍低い（上記参照）。1970年代と1980年代にダイオキシン濃度が高かった時期には、長期の母乳育児後に歯の変形が起こりうると考えられていた[ 36 ] 。 1990年代と2000年代に濃度が低下すると、影響は見られなくなった[ 1 ] 。ロシアの研究によると、8～9歳のときにダイオキシン濃度が高かった場合、18～19歳の若い男性の精子数は低かった[ 37 ] 。これは、男の子とその母親に比較的高い曝露を引き起こす工業環境でのことであった。[ 1 ]欧州食品安全機関(EFSA)の汚染パネルは、ロシアの子供を対象とした研究に基づいて、許容週間摂取量 (TWI) レベルを下げることを推奨した。 [ 21 ]この推奨は、特定の魚などの重要で健康的な食品の利点の喪失に伴う競合リスクを適切に考慮していないため、異議を唱えられる可能性がある。 [ 1 ]母乳の利点はダイオキシンの遠いリスクよりもはるかに重要であると判断されるため、母乳育児には TWI レベルは適用されない。[ 38 ]一般的な結論としては、発達への影響に関して安全マージンはあまり大きくないが、現在の人口レベルのダイオキシンでは毒性影響は起こりにくいと考えられる。
複数の横断研究により、 2型糖尿病とダイオキシンを含むいくつかのPOP化合物との関連性が示されています。 [ 39 ]このような観察研究では因果関係を証明することはできません。つまり、関連性は存在するかもしれませんが、一方が他方の原因であることは証明されません。主な問題は、半減期が長く、脂質に蓄積する傾向があるという共通点しかない、かなり異なる多くのPOPで同様の関連性が見られることです。これは、それらすべてが、2型糖尿病の最も一般的な原因である食事と肥満に関連している可能性があることを示唆しています。[ 1 ]
長年にわたり、ダイオキシンが子宮内膜症、性発達、肝機能、甲状腺ホルモン値、白血球数、免疫機能、さらには学習能力や知能に及ぼすさまざまな影響について憶測がなされてきた。これらの影響の一部は、高濃度曝露（セベソ災害など）後に起こり得るかもしれないが、これらの主張は、実際のダイオキシン濃度の測定によって裏付けられていない、人口の潜在的な曝露に基づいているにすぎない。[ 30 ]例えば、子宮内膜症と関連があると主張されている漂白タンポンからの吸収[ 40 ]は、食品からの毎日のダイオキシン摂取量と比較すると取るに足らないものである。[ 34 ]
ダイオキシンは動物実験で発がん性物質として確立されているが、その正確なメカニズムは明らかではない。ダイオキシンは変異原性や遺伝毒性はない。[ 1 ] [ 23 ] [ 41 ] 米国環境保護庁は、ダイオキシンおよびダイオキシン毒性源に関連する物質の混合物を「ヒト発がん性物質である可能性が高い」と分類している。[ 42 ]国際がん研究機関は、動物における明確な発がん性と限られたヒトデータに基づいて、TCDDをヒト発がん物質（クラス1）に分類し、[ 43 ]その後、2,3,4,7,8-PCDFおよびPCB 126もクラス1発がん物質に分類した。[ 44 ]メカニズムは主に促進作用であると考えられており、すなわち、ダイオキシンは他の要因によって引き起こされる腫瘍の形成を促進し、腫瘍の増殖を抑制する正常なメカニズムに悪影響を及ぼす可能性がある。[ 23 ]一部の研究者は、ダイオキシンが全く異なるミトコンドリア経路を介して癌の進行を誘発するとも提唱している。[ 45 ]
ダイオキシンの多くの毒性エンドポイントと同様に、明確な用量反応関係を確立することは困難です。偶発的または高濃度の職業曝露の後、ヒトの発がん性に関する証拠があります。[ 46 ] [ 47 ]がんの増加はわずかであり、実際、油菲や油城の中毒、セベソ事故、複合職業コホートのように、高濃度の偶発的または職業曝露の後でも、統計的有意性に達することは困難でした。[ 1 ]したがって、低濃度のダイオキシンによるがんリスクに関する論争は理解できます。[ 1 ] [ 22 ] [ 46 ] [ 35 ] IARCの評価の問題点は[ 44 ]、あらゆる用量でのハザード、つまり発がん性のみを評価することです。非遺伝毒性ダイオキシンには実用的な安全閾値が存在する可能性が高く、現在の人口レベルではがんのリスクはありません。したがって、発達への影響から保護するために1日の摂取制限を設定すれば、がんのリスクも対処できるという点で、ある程度の合意が得られています。[ 38 ] [ 1 ]体内のダイオキシン濃度が高い漁師の間では、がんによる死亡は増加するどころか減少しました。[ 48 ]これらすべては、重要な有益な食品や母乳育児の場合、他のリスクの増加や利益の喪失を避けるために、制限を設定する前に徹底的な利益/リスク分析が必要であることを意味します。[ 49 ]
ダイオキシンの毒性に関する用量反応関係の不確実性と変動性、およびダイオキシンの生体蓄積能力から、WHOの専門家は、この不確実性を考慮し、あらゆる場合において公衆の安全を確保するために、ダイオキシンの非常に低い許容一日摂取量（TDI）、1～4 pg/kg体重/日、すなわち70 kgの人あたり1日あたり7 × 10 −11～2.8 × 10 −10 gを推奨している。[ 38 ]当局は、TDIに等しい週または月ごとの摂取レベルを約2 pg/kgに設定している。[ 1 ]ダイオキシンは非常にゆっくりと排出されるため、生涯を通じて蓄積される体内負荷は、毎日の摂取量と比較して高く、制限値をわずかに超えることがたまにあっても、それほど変化しない。したがって、長期摂取は毎日の摂取量よりもはるかに重要である。[ 1 ]具体的には、TDIは、妊娠前に生涯を通じてこのようなダイオキシンを毎日摂取していた母親から生まれた子供の安全を保証するために評価されたものである。[ 38 ]他の集団のTDIは、おそらくもっと高いだろう。
さまざまな評価の相違の重要な原因の 1 つは発がん性です。TCDD の発がん性に対する用量反応が線形であれば、真のリスクである可能性があります。用量反応が閾値型または J 字型であれば、現在の濃度ではリスクはほとんどないかまったくありません。毒性のメカニズムをよりよく理解することで、リスク評価の信頼性が向上することが期待されます。[ 2 ] [ 50 ]最近、欧州食品安全機関(EFSA)の汚染パネルによって発達への影響も再評価されました。彼らは、許容週間摂取量(TWI) を 14 pg/kg から 2 pg/kg に減らすことを提案しています。[ 21 ]これは、欧州諸国に受け入れられる前に、別の論争を引き起こす可能性があります。[ 1 ] 1970 年代と 1980 年代のダイオキシンの摂取量と母乳中の濃度は現在よりも 5 ～ 10 倍高かったが、歯への軽度の発達影響など、影響はほとんど見つかっていない。[ 1 ]
すべてのダイオキシン様化合物は、アリール炭化水素受容体（AHR）を介した共通の作用機序を共有していますが、その効力は大きく異なります。これは、それらすべてが同様の効果を引き起こすものの、一部の化合物ではTCDDよりもはるかに多くの投与量が必要であることを意味します。AHRへの結合、および環境中や生体内での残留性は、いわゆる「側鎖塩素」の存在に依存します。ダイオキシン類とフラン類の場合、塩素は2、3、7、8位に置換しています。[ 3 ]側鎖以外の塩素が1つ増えるごとに効力は低下しますが、効果は質的に類似したままです。したがって、異なるダイオキシン同族体の単純な合計は、毒性の有意義な尺度ではありません。さまざまな同族体の毒性を比較し、混合物の毒性学的に有意義な合計を可能にするために、毒性等価（TEQ）の概念が作成されました。[ 6 ]
各同族体には毒性等価係数（TEF）が割り当てられています。[ 6 ] [ 51 ]これは、TCDDと比較した相対的な毒性を示しています。ほとんどのTEFは動物の生体内毒性データから抽出されていますが、これらのデータが欠落している場合（たとえば、一部のPCBの場合）、信頼性の低い試験管内データが使用されています。[ 6 ]同族体の実際の量または濃度にそのTEFを乗じると、その化合物と同じ大きさの影響を及ぼすTCDDの仮想的な量または濃度が得られます。この乗算は混合物中のすべての化合物に対して行われ、これらの「TCDDの等価物」を単純に加算すると、混合物と毒性学的に等価なTCDDの量または濃度であるTEQが得られます。
TEQ変換により、最もよく研究されているTCDDに関するすべての研究を使用して混合物の毒性を評価することが可能になります。これは規制業務で最も役立ちますが、科学研究でも使用できます。[ 52 ]これは、すべてのアルコール飲料の一般的な測定方法に似ています。ビール、ワイン、ウイスキーは絶対アルコールとして合計でき、この合計が総影響の毒性学的に意味のある尺度になります。
TEQは、AHRを介して媒介されるダイオキシン様作用にのみ適用されます。一部の毒性作用（特にPCBによるもの）はAHRとは無関係である場合があり、TEQを用いる際にはそれらは考慮されません。
TEF（教育効率係数）は、科学的事実というよりも、ある程度の科学的判断に基づいた近似値です。そのため、時折再評価されることがあります。1980年代以降、TEFにはいくつかのバージョンが存在し、直近の再評価は2005年に世界保健機関（WHO）の専門家グループによって行われました。
グリーンピースや他の環境団体は、塩素産業の段階的廃止を求めている。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]しかし、塩素産業の支持者は、「塩素を禁止すれば、第三世界の何百万人もの人々が消毒された水がなくて死ぬことになる」と述べている。[ 56 ]シャロン・ベダーらは、ダイオキシン論争は非常に政治的なものであり、大企業がダイオキシン問題の深刻さを軽視しようとしてきたと主張している。[ 54 ] [ 55 ] [ 57 ]関係企業は、ダイオキシン反対運動は科学ではなく「恐怖と感情」に基づいているとよく述べている。[ 58 ]
ダイオキシン様化学物質の摂取量の大部分は動物由来の食品からであり、国によって肉、乳製品、魚が主な摂取源となっている。[ 1 ] [ 59 ]ダイオキシンおよびダイオキシン様PCBの1日摂取量はTEQで100 pg/日、すなわち1～2 pg/kg/日である。[ 1 ]多くの国では、厳格な排出規制により乳製品と肉の絶対的および相対的な重要性が低下し、総摂取量の減少につながっている。例えば、英国では1982年のPCDD/Fの総摂取量は239 pg/日であったが、2001年にはわずか21 pg/日（WHO-TEQ）であった。[ 3 ]半減期が非常に長いため（例えばTCDDは7～8年）、体内負荷はほぼ生涯を通じて増加する。そのため、濃度は20歳から60歳にかけて5～10倍に増加する可能性がある。[ 1 ] [ 60 ] [ 61 ]同様の理由で、短期間の高摂取（食品汚染事故後など）は、極めて高かったり、数ヶ月または数年続いたりしない限り、重要ではない。[ 1 ]
体内負荷量が最も高かったのは西ヨーロッパで1970年代から1980年代初頭にかけてであり、[ 1 ] [ 62 ] [ 63 ]米国でも同様の傾向が見られる[ 64 ]。時間的傾向を測る上で最も有用な指標は、数十年にわたって測定された母乳中の濃度である[ 34 ] [ 62 ] 。多くの国では、濃度は1970年代の約10分の1にまで減少しており、総TEQ濃度は現在5～30 pg/g脂肪のオーダーである[ 1 ] [ 62 ]（単位に注意。pg/gはng/kgと同じか、米国で時々使用される非標準表現pptと同じである）。[ 3 ]この減少は、厳格な排出規制と食品中の濃度規制によるものである。[ 65 ] [ 66 ]米国の若年成人女性人口（20～39歳）では、2001～2002年の濃度は9.7 pg/g脂質（幾何平均）であった。[ 61 ]
一部の地域では、自給自足の漁師などの特定の職業は、非常に高濃度のダイオキシン類および関連物質に曝されている。[ 67 ]これに加えて、高濃度の産業曝露は、ダイオキシン類の健康リスクに関する最も貴重な情報源となる可能性がある。[ 48 ]
ダイオキシンは、脂肪や油（例えば魚や肉）に溶けている場合は消化管からよく吸収されます。[ 4 ]一方、ダイオキシンは土壌粒子に強く吸着する傾向があり、吸収率はかなり低い場合があります。汚染土壌中のTEQ投与量の13.8%が吸収されました。[ 68 ]
環境中にダイオキシンが残留する原因となるのと同じ特徴が、ヒトや動物における排泄速度が非常に遅い原因にもなっています。水溶性が低いため、腎臓はそのまま尿中に排泄することができません。まず、より水溶性の高い代謝物に代謝される必要がありますが、その代謝は、特にヒトでは極めて遅いです。このため、すべてのダイオキシンの生物学的半減期は数年になります。TCDDの半減期は7～8年と推定され、他のPCDD/F類は1.4～13年で、PCDF類は平均してPCDD類よりわずかに短いとされています。[ 1 ] [ 3 ] [ 69 ]
哺乳類では、ダイオキシンは主に脂肪に存在します。血清脂肪、脂肪組織脂肪、乳脂肪のいずれであっても、脂肪中の濃度は比較的類似しているようです。このため、母乳を分析することでダイオキシン負荷を測定することができます。[ 62 ]ただし、少なくとも実験動物では、最初は単回投与後に肝臓に高濃度が見られますが、数日後には脂肪組織が優勢になります。しかし、ラットの肝臓では、高用量によってCYP1A2酵素が誘導され、これがダイオキシンと結合します。したがって、投与量に応じて、げっ歯類では脂肪と肝臓組織の濃度の比率が大きく異なる可能性があります。[ 4 ]
ダイオキシン類には一般的な用途はありません。化学および毒性学の研究のために小規模で製造されますが、主に紙パルプの塩素漂白、農薬製造、焼却などの燃焼プロセスといった工業プロセスの副産物として存在します。枯葉剤エージェントオレンジには微量のダイオキシン不純物が含まれており、その結果、深刻な健康問題を引き起こしました。[ 71 ]木材防腐剤ペンタクロロフェノールには、不純物としてダイオキシン類やジベンゾフラン類が含まれていることがよくあります。[ 72 ]ストックホルム条約は2001年にダイオキシン類の製造と使用を禁止しました。
PCDD/F化合物は、科学研究用の少量を除いて、いかなる目的のためにも合成されたことはありません。[ 13 ]有機物、酸素、塩素が適切な温度で存在する場合、少量のPCDD/Fが生成されます。[ 1 ]これは、銅などの金属触媒によって促進されます。最適な温度範囲は400 ℃（752 °F）から700 ℃（1,292 °F）です。これは、有機物が、直火、建物火災、家庭用暖炉、不適切な運転および/または設計の固形廃棄物焼却炉など、最適とは言えない条件下で燃焼されるときに、生成量が最も高くなることを意味します。[ 3 ]歴史的に、都市廃棄物および医療廃棄物の焼却がPCDD/Fの最も重要な発生源でした。
PCB化合物は、常に低濃度のダイオキシン様PCBおよびPCDFを含み、さまざまな技術的目的のために合成されました（ポリ塩化ビフェニルを参照）。これらは、変圧器や熱交換器からの火災や漏洩などの事故、または埋立地や焼却中のPCB含有製品から環境中に放出されました。PCBはやや揮発性があるため、空気によって長距離輸送され、北極を含む世界中に分布しています。混合物中のPCBのうち、ダイオキシン様のものはごくわずかです。[ 1 ]
PCDD/Fのその他の発生源としては、以下のようなものがある。
PCDD/F の発生量を削減するため、ほぼすべての産業源で改善と変更が行われてきました。廃棄物焼却においては、1980 年代から 1990 年代にかけてダイオキシン様化合物に関する大きな報道と懸念が、特に新しい焼却施設や廃棄物発電施設が提案される際に、依然として人々の意識に浸透しています。こうした懸念の結果、焼却プロセスは、燃焼温度の上昇 ( 1,000 °C (1,830 °F)以上)、炉の制御の改善、有機化合物の完全酸化を確実にするための十分な滞留時間の確保などによって改善されてきました。セメントキルンでの都市廃棄物と産業廃棄物の焼却または「共処理」は、1,400 ～ 1,500 °C (2,550 ～ 2,730 °F)という極めて高い温度にもかかわらず、PCDD/F 化合物の発生源であることが証明されており、適切な環境モニタリングと管理が実施されない場合、共処理が主要な廃棄物管理戦略としてますます採用されている国々ではリスクとなります。[ 73 ]理想的には、焼却プロセスでは、ガスが PCDD/F の生成が可能な 400〜700 °C の温度範囲を通過する前に、すべての炭素をCO 2に酸化し、すべての塩素をHClまたは無機塩化物に変換します。これらの物質は有機化合物を容易に形成できず、HCl はスクラバーで容易かつ安全に中和され、CO 2は大気中に放出されます。無機塩化物は灰に取り込まれます。
スクラバーや微粒子除去システムは、高度な焼却プラントでも発生するPCDD/Fの一部を捕捉することに成功している。これらのPCDD/Fは通常、分解されずに飛灰中に移行する。比較的低温で気相PCDD/Fを分解する触媒システムが開発されている。この技術は、焼却プラントの末端にあるバグハウスやSCRシステムと組み合わせて使用されることが多い。
排出される排ガス中のダイオキシン様化合物の濃度に関する欧州連合の制限値は0.1 ng/Nm³ TEQである。[ 75 ] [ 76 ]
ヨーロッパ[ 77 ]と米国[ 78 ]の両方で、排出量は1980年代以降劇的に減少しており、最大90%も減少しています（図を参照）。これは、母乳中のダイオキシン濃度の低下によって明確に示されているように、人体への負荷の減少にもつながっています。[ 62 ]都市ごみ焼却炉からの排出量が大幅に減少したため、森林火災や山火事など、ダイオキシン様化合物の潜在的に大きな発生源が産業発生源に比べて増加しています。[ 79 ]ただし、入手可能なデータの不確実性のため、これらは総インベントリには含まれていません。[ 80 ]森林火災を含む偶発的な火災の環境影響に関する最近の研究では、ダイオキシン（PCDD/F）からの排出量は、交通や都市ごみの燃焼からの排出量とほぼ同等であると推定されています。[ 81 ]
廃棄物の野焼き（裏庭でのドラム缶焼却）は効果的に減少しておらず、米国では現在、ダイオキシンの最も重要な発生源となっている。米国の年間総排出量は、1987年の14キログラム（31ポンド）から2000年には1.4キログラム（3.1ポンド）に減少した。しかし、裏庭でのドラム缶焼却は0.6キログラム（1.3ポンド）から0.5キログラム（1.1ポンド）にわずかに減少しただけであり、2000年のダイオキシン全体の3分の1以上が裏庭での焼却のみによるものとなっている。[ 78 ]
人為的な汚染がない土壌でも、低濃度のダイオキシンが検出されている。ドイツでは、牛乳の汚染という不可解な事例が検出された。原因は、動物飼料に添加されたカオリンであることが判明した。1996年以降、ヨーロッパとアメリカの粘土からダイオキシンが繰り返し検出されており、粘土の汚染は、古代の森林火災や同様の自然現象によって、粘土の堆積中にPCDD/Fが濃縮された結果であると考えられている。[ 82 ]
サトウキビ栽培では、砂糖抽出後に残るバガスは、エネルギー生産（製糖工場自体と他の消費者の両方で使用されるプロセス熱と電気エネルギーの両方）に大量に使用され、地域的にはダイオキシンの顕著な発生源と考えられてきました。 [ 83 ]これは基本的に、バイオマスの燃焼がダイオキシンを生成するため、十分に高い温度で行い、排ガスを適切にろ過する必要があることを示しています。ガスと汚染物質の処理には、サトウキビ産業では、ベンチュリ型などの湿式ガススクラバーがよく使用されます。さらに、静電集塵機やバグフィルターなどの他の処理システムも使用されています。[ 84 ]これらの方法は不十分である可能性があります。[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]不適切に燃焼されたバイオマスは、低温での不完全燃焼しか起こらず、室内空気汚染による健康被害の多くを引き起こし、木材や牛糞などのバイオマスが調理や家庭暖房に一般的に利用できる唯一の燃料であることが多いグローバルサウスでは特に問題となっています。バイオマスが低酸素状態で燃焼すると、ダイオキシンに加えて、一酸化炭素などの不完全燃焼による他の有害物質も放出されます。プラスチック、特にポリ塩化ビニルなどの塩素含有プラスチックを燃料または着火剤として使用すると、ダイオキシンの排出量がさらに増加します。
ダイオキシン様化合物のすべてのグループは環境中で残留性があります。側鎖塩素（位置 2、3、7、8）を持つ PCDD/F を分解できる土壌微生物や動物はごくわずかです。[ 86 ]親油性（脂肪のような環境を求める傾向）と非常に低い水溶性により、これらの化合物は水環境から脂質細胞構造を持つ生物へと移動します。これは生物蓄積と呼ばれます。塩素化の増加は安定性と親油性の両方を増加させます。しかし、塩素数が最も高い化合物（例：オクタクロロジベンゾ-p-ジオキシン）は溶解性が非常に低いため、生物蓄積が妨げられます。[ 86 ]生物蓄積に続いて生物濃縮が起こります。脂溶性化合物は、まず植物プランクトン（植物性プランクトン、例：藻類）などの微細生物に蓄積されます。植物プランクトンは動物プランクトンに捕食され、動物プランクトンは昆虫などの無脊椎動物に捕食され、さらに小魚に捕食され、そして大型魚やアザラシに捕食される。どの段階、つまり栄養段階においても、残留性化学物質の濃度は高くなる。なぜなら、上位生物が捕食された生物の脂肪をエネルギー生成に利用する際に、残留性化学物質が「燃焼」されないからである。
生物蓄積と生物濃縮のため、食物連鎖の頂点に立つ種はダイオキシン様化合物に対して最も脆弱である。ヨーロッパでは、残留性有機汚染物質による中毒により、オジロワシや一部のアザラシが絶滅寸前となっている。[ 87 ]同様に、アメリカでは、残留性有機汚染物質が卵殻の薄化やその他の繁殖障害を引き起こしたため、ハクトウワシの個体数が減少した。 [ 88 ]通常、この失敗は主にDDTに起因するとされているが、ダイオキシンも繁殖への影響の原因となる可能性がある。アメリカとヨーロッパの両方で、多くの水鳥は高濃度のダイオキシンに汚染されているが、通常は繁殖成功を妨げるほど高くはない。[ 87 ] [ 89 ]冬季の補助給餌やその他の対策により、オジロワシは回復しつつある（オジロワシを参照）。また、バルト海のワモンアザラシも回復しつつある。
人間も栄養ピラミッドの頂点に位置しており、特に新生児はそうです。母乳のみで育てられた新生児は、1日あたり合計800 pg TEQに曝露されると推定され、体重に基づく推定投与量は1日あたり242 pg TEQ/kgとなります。[ 90 ]成人の人間は様々な食物源を摂取するため、曝露量は平均1 pg TEQ/kg-日と大幅に少なく、[ 90 ]成人のダイオキシン濃度は10～100 pg/gと大幅に低く、魚をほぼ専ら食べるワシ[ 87 ]やアザラシの9000～340,000 pg/g（脂質中のTEQ）と比較するとかなり低くなっています。
物理化学的性質が異なるため、ダイオキシン様化合物のすべての同族体が等しく人体に到達するわけではありません。TEQで測定すると、人体組織で優勢な同族体は2,3,7,8-TCDD、1,2,3,7,8-PeCDD、1,2,3,6,7,8-HxCDD、および2,3,4,7,8-PeCDFです。[ 3 ]これは、ヘプタ同族体やオクタ同族体が優勢となることが多いほとんどの発生源とは大きく異なります。2005年にTEF値を再評価したWHOパネルは、すべての同族体が等しく重要ではないため、排出量を無批判にTEQで測定すべきではないという懸念を表明しました。[ 6 ]彼らは、「非生物的マトリックスから人体リスク評価を行う場合は、各マトリックスからの運命、輸送、および生物学的利用可能性などの要因を具体的に考慮する必要がある」と述べました。[ 6 ]
すべてのPOPsは水溶性が低く、特にダイオキシンは水溶性が低い。そのため、クロロフェノールなどの主要化学物質による深刻な汚染の場合でも、地下水汚染は問題になっていない。[ 91 ]地表水では、ダイオキシンは有機物や無機物の粒子に結合している。
TCDDは光化学的脱塩素化に敏感であることが以前から知られています。直射日光や紫外線にさらされると、数時間で分解します。[ 92 ]光触媒作用やその他の方法も、土壌やその他の環境中のダイオキシンを除去する試みでテストされています。[ 93 ] [ 94 ]ダイオキシンは土壌粒子に強く吸着し、微生物によるダイオキシンの分解（主に脱ハロゲン化によるもので、Dehalococcoides CBDB1がその一例）[ 95 ] [ 96 ]は非常に遅いため、研究者たちは分解を促進するメカニズム[ 97 ]や、バイオレメディエーションの目的で特に活性の高い微生物種を見つけるために積極的に取り組んできました。[ 98 ] [ 93 ] [ 94 ]概して、これはあまり成功していません。さらに、動物の腸内微生物叢との相互作用はよくわかっていません。[ 99 ]
ヒトへの曝露の最も重要な発生源は、動物由来の脂肪分の多い食品（上記「ヒトの摂取」を参照）[ 34 ]と母乳です。[ 90 ]最も重要な食品については、国によって大きな違いがあります。米国と中央ヨーロッパでは、牛乳、乳製品、肉が圧倒的に最も重要な発生源となっています。フィンランドやスウェーデンなど一部の国では、バルト海の魚が汚染されていることと、他の発生源からの摂取量が非常に少ないことから、魚が重要となっています。[ 3 ]ほとんどの国では、過去20年間の規制強化により、ダイオキシン摂取量が大幅に減少しています。
歴史的に、ダイオキシンへの職業曝露は大きな問題でした。[ 43 ]ダイオキシンは、 PCB、クロロフェノール、クロロフェノキシ酸除草剤、その他の塩素化有機化学物質の製造において重要な毒性副産物として生成されます。これにより、管理の不十分な衛生状態の労働者が非常に高い曝露を受けました。多くの労働者がクロラアクネを患いました。米国で行われたNIOSHの 調査では、曝露者のTCDDの平均濃度は233 ng/kg（血清脂質中）でしたが 、曝露されていない労働者では7 ng/kgでした。これは、曝露が15～37年前であったにもかかわらずです。[ 43 ]これは、過去に非常に大きな曝露があったことを示しています。実際、正確な逆算については議論があり、濃度は当初推定されたよりも数倍高かった可能性もあります。[ 100 ]
クロロフェノキシ酸除草剤の取り扱いと散布も、マラヤ危機やベトナム戦争におけるエージェントオレンジの使用者によって明確に示されたように、かなり高い曝露を引き起こす可能性があります。最も高い濃度は、飛行機に燃料を補給する非飛行兵員で検出されましたが、その変動は大きく、0～618 ng/kg TCDD（平均23.6 ng/kg）でした。[ 43 ]その他の職業曝露（製紙工場、製鉄所、焼却炉での作業）は著しく低いものでした。[ 43 ]
偶発的な曝露は、場合によっては非常に大きなものとなっています。セベソ事故後の人々の最高濃度は56,000 ng/kgで、これまでに記録された最高の曝露は1998年にオーストリアで発見された144,000 ng/kgです（TCDDを参照）。[ 27 ]これは20～30 μg/kgのTCDDの投与量に相当し、モルモットや一部のラット系統にとっては致死量となります。
ダイオキシンが粉塵となって舞い上がったり、子供が土を食べたりすると、汚染された土壌からダイオキシンに曝露する可能性があります。1970年代にミズーリ州で廃油が馬場の粉塵抑制剤として使用された際に吸入が明確に実証されました。多くの馬やその他の動物が中毒で死亡しました。[ 101 ]ダイオキシンは揮発性でも水溶性でもないため、人間が曝露するには土壌を直接食べるか、化学物質を含む粉塵が発生する必要があります。地下水の汚染や化学物質の蒸気を吸入しても、重大な曝露を引き起こす可能性は低いでしょう。現在、米国にはダイオキシンで汚染された曝露経路が完了したスーパーファンドサイトが126箇所あります。
さらに、PCBは処理施設を通過して汚泥に蓄積し、一部の国では農地で使用されていることが知られています。2011年、サウスカロライナ州では、PCBが廃棄物処理施設に排出されたことが判明したため、SCDHECが緊急汚泥規制を制定しました。 [ 102 ]
PCBは、産業や土地（汚泥地帯とも呼ばれる）から流出して魚を汚染することも知られており、[ 103 ]ノースカロライナ州とサウスカロライナ州のカタウバ川沿いで実際に発生している。州当局は、魚の組織にPCBが蓄積しているため、魚の摂取に関する勧告を出している。[ 104 ]
食品汚染事件はこれまでにも何度か発生しており、最もよく知られているのは1999年にベルギーで起きた事件である。 [ 1 ]動物飼料生産用に回収された再生油脂タンクが、約1gのダイオキシンと2gのDL-PCBを含むPCBオイルで汚染された。これは欧州連合で大きな騒ぎとなったが、比較的迅速な対応とダイオキシンの人体への蓄積が遅いため、健康被害はなかった。[ 1 ] 2008年にはアイルランドでも同様の事件が発生した。2008年、チリは豚肉輸出における高濃度のダイオキシンによる豚肉危機に見舞われた。汚染の原因は豚肉飼料に使用された酸化亜鉛であることが判明し、同国に評判と経済的損失をもたらしただけでなく、新たな食品安全規制の導入につながった。[ 105 ]これらの事件は食品管理の重要性を強調しており、早期発見によって、非常にゆっくりと蓄積するダイオキシンが人体内で毒性影響を引き起こすレベルまで増加しないことが保証される。
この記事の一部の内容は、Wikiversity のDioxins and dioxin-like compounds: toxicity in humans and animals, sources, and behaviour in the environmentから抜粋したもので、 Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 (Unported) (CC-BY-SA 3.0) ライセンスの下でライセンスされています。この解説は、以前の NIOSH 化学工場研究からダイオキシンに曝露された特定の労働者の癌発生率データの最近の統計的処理に対するものです。 NIOSH の著者の新しい発見とは反対に、ダイオキシン曝露の増加に対する癌発生率の反応は J 字型であり、彼らが参照しなかった、または説明しなかった 2 つの主要なデータセットでも同様です。 NIOSH の統計的処理は、低ダイオキシン曝露で発生する癌発生率の有意な減少を覆い隠しました。高濃度のダイオキシンに曝露されると癌の発生率が増加する可能性があるが、低濃度の曝露では、その増加に先立って癌の発生率が著しく減少する可能性がある。
