Loading article…
アルファ-1アンチトリプシン欠乏症（A1ADまたはAATD）は、肺疾患または肝疾患を引き起こす可能性のある遺伝性疾患です。[ 1 ]肺の問題は通常20歳から50歳の間で発症します。[ 1 ]これにより、息切れ、喘鳴、または肺感染症のリスク増加が生じる可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]合併症には、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肝硬変、新生児黄疸、または脂肪織炎が含まれる場合があります。[ 1 ]
A1ADは、 SERPINA1遺伝子の変異によりα-1アンチトリプシン（A1AT）が不足することによって引き起こされます。[ 1 ]肺疾患のリスク因子には、喫煙や環境中の粉塵などがあります。[ 1 ]根本的なメカニズムには、阻害されていない好中球エラスターゼと肝臓における異常なA1ATの蓄積が関係しています。[ 1 ]これは常染色体共優性遺伝であり、欠陥のある対立遺伝子が1つある場合、2つある場合よりも軽度の欠乏症になる傾向があります。たとえば、MS（またはSS）対立遺伝子の組み合わせを持つキャリアは通常、肺を保護するのに十分なα-1アンチトリプシンを産生しますが、MZ対立遺伝子を持つキャリアは肺または肝機能障害のリスクがわずかに高くなります。[ 1 ]診断は症状に基づいて疑われ、血液検査または遺伝子検査によって確定されます。[ 2 ]
肺疾患の治療には、気管支拡張薬、吸入ステロイド、感染症が発生した場合は抗生物質が含まれる場合があります。[ 2 ] A1ATタンパク質の静脈内投与、または重症の場合は肺移植も推奨される場合があります。[ 2 ]重度の肝疾患の場合、肝移植が選択肢となる場合があります。[ 2 ] [ 4 ]喫煙を避けることが推奨されます。[ 2 ]インフルエンザ、肺炎球菌、肝炎のワクチン接種も推奨されます。[ 2 ]喫煙者の平均寿命は50歳ですが、非喫煙者の平均寿命はほぼ正常です。[ 3 ]
この症状は、ヨーロッパ系の人々の約2,500人に1人に影響を及ぼします。[ 1 ]重度の欠乏症は約5,000人に1人の割合で発生します。[ 5 ]アジア人ではまれです。[ 1 ] COPD患者の約3%がこの症状を患っていると考えられています。[ 5 ]アルファ-1アンチトリプシン欠乏症は1960年代に初めて記述されました。[ 6 ]
A1ADの患者は、喫煙歴がなくても30代または40代で肺気腫[ 1 ]または慢性閉塞性肺疾患を発症する可能性があるが、喫煙はリスクを大幅に高める[ 7 ] 。症状には、息切れ（運動時および後に安静時）、喘鳴、痰の産生などが含まれる。症状は、再発性呼吸器感染症または喘息に似ている場合がある[ 8 ]。
A1ADは、肝機能障害や肝硬変など、肝疾患に関連するいくつかの症状を引き起こす可能性があります。新生児では、α1アンチトリプシン欠乏症は、早期発症黄疸に続いて長期黄疸を引き起こす可能性があります。ZZ変異を持つ子供の3～5%は、肝不全を含む生命を脅かす肝疾患を発症します。[ 9 ] A1ADは、新生児の肝移植の主な原因です。 [ 9 ]新生児および小児では、A1ADは、黄疸、哺乳不良、体重増加不良、肝腫大、脾腫を引き起こす可能性があります。[ 9 ]
COPDや慢性肝疾患以外にも、α1-アンチトリプシン欠乏症は壊死性脂肪織炎（皮膚疾患）や多発血管炎性肉芽腫症と関連付けられており、多発血管炎性肉芽腫症では血管の炎症が多くの臓器に影響を与える可能性があるが、主に肺と腎臓に影響を及ぼしている。[ 10 ]
セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA、メンバー1（SERPINA1 ）は、タンパク質α-1アンチトリプシンをコードする遺伝子です。SERPINA1 は染色体14q32に局在しています。SERPINA1遺伝子の75を超える変異が同定されており、その多くは臨床的に重要な影響を及ぼします。[ 11 ]重度の欠乏症であるPiZの最も一般的な原因は、342番目の位置でグルタミン酸からリジンへの変異を引き起こす単一塩基対置換（dbSNP：rs28929474）であり、PiSは264番目の位置でグルタミン酸からバリンへの変異（dbSNP：rs17580）によって引き起こされます。その他のまれな形態が報告されています。
A1ATは主に肝臓の肝細胞で産生される糖タンパク質であり[ 9 ] 、腸上皮細胞、単球、マクロファージでも少量産生される[ 12 ]。健康な肺では、好中球エラスターゼ[ 13 ]に対する阻害剤として機能する。好中球エラスターゼは、肺のエラスターゼ活性を制御する中性セリンプロテアーゼであり、炎症状態を永続させる粘液分泌と上皮細胞からのCXCL8放出を刺激する[ 14 ] 。A1AT欠乏症では、好中球エラスターゼがエラスチンと肺胞壁の成分を破壊し、肺気腫や粘液の過剰分泌を引き起こし、慢性気管支炎に発展する可能性がある[ 15 ] 。これらの2つの状態は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を構成する[ 16 ] 。
α-1アンチトリプシンの正常な血中濃度は分析方法によって異なる場合があるが、通常は1.0～2.7 g/L程度である。[ 17 ] PiSS、PiMZ、PiSZ遺伝子型を持つ人では、A1ATの血中濃度は正常値の40～60%に低下する。これは通常、喫煙しない人の肺をエラスターゼの影響から保護するのに十分である。しかし、PiZZ遺伝子型を持つ人では、A1AT濃度は正常値の15%未満であり、若年で汎小葉性肺気腫を発症する可能性が高い。タバコの煙は、A1ADの人にとって特に有害である。 [ 7 ]タバコの煙は、気道の炎症反応を増強するだけでなく、必須メチオニン残基をスルホキシド型に酸化することでα-1アンチトリプシンを直接不活性化し、酵素活性を2,000分の1に低下させる。
A1AT欠損症では、肺疾患の病因は肝疾患の病因とは異なり、肝疾患は肝臓に異常なA1ATタンパク質が蓄積し、肝障害を引き起こす。[ 9 ]そのため、A1AT欠損症の肺疾患と肝疾患は無関係であり、一方が存在するからといって他方が存在するとは限らない。[ 9 ] PiZZ遺伝子型を持つ人の10～15%は肝線維症または肝硬変を発症する。これは、A1ATが適切に分泌されず、肝臓に蓄積するためである。[ 18 ] A1ATタンパク質の変異型Z型は、タンパク質の折り畳み（タンパク質鎖が最終的な立体構造を達成する物理的プロセス）が非効率的である。変異型Z型の85%は分泌されず、肝細胞内に残る。[ 9 ] A1ATによって引き起こされる肝疾患のほぼすべてはPiZZ遺伝子型によるものですが、変異アレルが異なる組み合わせで存在する他の遺伝子型（複合ヘテロ接合体）でも肝疾患を引き起こす可能性があります。[ 9 ]このような場合、肝生検では肝細胞内にPAS陽性でジアスターゼ耐性の封入体が認められます。[ 9 ]ジアスターゼ感受性（すなわち、ジアスターゼ処理によってPAS染色が無効になる）であるグリコーゲンや他のムチンとは異なり、A1AT欠損肝細胞はジアスターゼ処理後もPAS染色されるため、「ジアスターゼ耐性」と呼ばれます。これらの封入体または球状体の蓄積が、A1AT欠損における肝障害の主な原因です。しかし、肝臓に変異タンパク質が蓄積しているにもかかわらず、PiZZ遺伝子型を持つすべての人が肝疾患を発症するわけではありません（不完全浸透）。[ 9 ]したがって、肝疾患の発症には、追加的な要因（環境要因、遺伝的要因など）が影響している可能性が高い。[ 9 ]
A1ADの診断のゴールドスタンダードは、AATタンパク質の表現型を決定するための血液検査、またはDNAの遺伝子型分析です。[ 9 ] 肝線維化の程度を決定し、肝硬変の有無を評価するためのゴールドスタンダードは肝生検です。 [ 9 ]
多くの患者において、A1AT欠乏症は診断されずに残っています。患者は通常、基礎疾患のないCOPDと診断されます。COPD患者全体の約1%が実際にA1AT欠乏症であると推定されています。検査は、COPD、原因不明の肝疾患、原因不明の気管支拡張症、多発血管炎性肉芽腫症、または壊死性脂肪織炎の患者に推奨されます。[ 10 ]アメリカのガイドラインでは、COPD患者全員に検査を受けることを推奨していますが、[ 10 ]イギリスのガイドラインでは、喫煙歴が限られている若年でCOPDを発症した人、または家族歴のある人にのみ推奨しています。[ 19 ]最初に行われる検査は、血清A1ATレベルです。A1ATレベルが低い場合は診断が確定し、その後、A1ATタンパク質表現型およびA1AT遺伝子型によるさらなる評価を行う必要があります。[ 11 ]
タンパク質電気泳動では、α1-1位のA1ATと他の微量タンパク質を完全に区別できないため（アガロースゲル）、抗トリプシンは、ネフェロメトリー法または免疫比濁法を用いてより直接的かつ特異的に測定できます。したがって、タンパク質電気泳動は、欠乏症の可能性のある個人のスクリーニングと特定に役立ちます。A1ATは、pH4.5～5.5の範囲で等電点電気泳動（IEF）によってさらに分析されます。この方法では、タンパク質はpH勾配における等電点または電荷に従ってゲル中を移動します。正常なA1ATは、このようなIEFゲルの中心に向かって移動するため、Mと呼ばれます。他の変異体は機能が低く、 Mバンドの近位側または遠位側で移動するかに応じて、ALおよびNZと呼ばれます。IEFで異常なバンドが存在すると、α1-アンチトリプシン欠乏症の存在を示す可能性があります。同定された変異の数がアルファベットの文字数を超えているため、この分野の最新の発見のほとんどには、上記のピッツバーグ変異のように添え字が追加されています。すべての人はA1AT遺伝子を2コピー持っているため、 2つの異なる遺伝子コピーを持つヘテロ接合体では、電気泳動で2つの異なるバンドが現れることがありますが、遺伝子の発現を消失させるヌル変異を1つ持つヘテロ接合体では、1つのバンドしか現れません。血液検査の結果では、IEFの結果は、例えばPiMMのように表記されます。ここで、Piはプロテアーゼ阻害剤を表し、「MM」はその人のバンドパターンです。
その他の検出方法としては、 in vitroでの酵素結合免疫吸着法（ELISA）や放射状免疫拡散法などがある。血中のα1アンチトリプシン濃度は遺伝子型によって異なる。変異型の中には適切に折り畳まれず、プロテアソームで分解されるものもあれば、重合する傾向があり、その後小胞体内に保持されるものもある。一般的な遺伝子型の血清濃度は以下のとおりである。
肺疾患の治療には、気管支拡張薬、吸入ステロイド、感染症が発生した場合は抗生物質が含まれる場合があります。[ 2 ] A1ATタンパク質の静脈内投与、または重症の場合は肺移植が推奨される場合もあります。[ 2 ]重度の肝疾患の場合、肝移植が選択肢となる場合があります。[ 2 ]喫煙を避け、インフルエンザ、肺炎球菌、肝炎のワクチン接種を受けることも推奨されます。[ 2 ]
A1ADによる肺疾患の患者は、献血されたヒト血漿由来のα1アンチトリプシンの静脈内投与を受けることがあります。この補充療法は、疾患の進行を止め、肺へのさらなる損傷を阻止すると考えられています。A1AT補充療法の有効性に関する長期研究は入手できません。[ 20 ]現在、患者は肺気腫の症状が現れた後にのみ補充療法を開始することが推奨されています。[ 11 ] 2015年現在、米国、カナダ、およびいくつかのヨーロッパ諸国には、IV補充療法の製造業者が4社あります。IV療法は、補充療法の標準的な投与方法です。
A1ADによる肝疾患には、慢性肝疾患の通常のケア以外に特別な治療はありません。[ 9 ] ただし、肝硬変の存在は治療にいくつかの点で影響します。肝硬変と門脈圧亢進症のある人は、脾臓損傷のリスクを最小限に抑えるために接触スポーツを避けるべきです。[ 9 ] A1ADと肝硬変のある人は全員、食道静脈瘤のスクリーニングを受け、アルコール摂取を一切避けるべきです。[ 9 ]非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）も避けるべきです。これらの薬剤は一般的に肝疾患を悪化させる可能性があり、特にA1ADに関連する肝損傷を加速させる可能性があります。[ 9 ]肝疾患のある人には、増強療法は適切ではありません。進行性肝不全または非代償性肝硬変が発生した場合は、肝移植が必要になる場合があります。[ 9 ]
いくつかの研究では、A1ADを治療するための潜在的な遺伝子治療が検討されている。[ 21 ] 2025年3月、Beam Therapeuticsは、CRISPR-Cas9を使用して変異アレルを修復する研究の結果を発表した。この治療を1回高用量で受けた患者は、肺疾患に対する防御効果があるとされる閾値を超えるA1ATレベルを示した。[ 22 ]
北欧およびイベリア半島出身の人々は、A1ADを発症するリスクが最も高い。彼らの4%がPiZアレルを保有しており、625人に1人から2000人に1人がホモ接合体である。
別の研究では、1550人に1人の頻度が検出されました。[ 23 ] PiZZ変異の有病率が最も高かったのは北欧と西ヨーロッパの国々で、平均遺伝子頻度は0.0140でした。[ 23 ]世界中で推定110万人がA1AT欠損症を患っており、約1億1600万人が変異の保因者です。[ 23 ]
A1ADは世界で最も一般的な遺伝性疾患の1つであり、肝臓に影響を与える代謝性疾患としては2番目に多い。[ 24 ]
A1ADは1963年にスウェーデンのルンド大学のカール＝ベルティル・ローレルによって発見された。[ 25 ] ローレルは研修医のステン・エリクソンと共に、 1500のサンプルのうち5つでタンパク質電気泳動でα1バンドが欠落していることに気づき、この発見に至った。5人の患者のうち3人は若年で肺気腫を発症していたことが判明した。
A1AT治療の組換え型および吸入型が研究されている。[ 27 ]
{{cite journal}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)
ウィキメディア・コモンズにあるアルファ1-アンチトリプシン欠乏症に関連するメディア