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| エイリアス | NODAL、HTX5、節性成長分化因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601265; MGI : 97359;ホモロジーン: 8417;ジーンカード：NODAL; OMA :NODAL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Nodalホモログは、ヒトではNODAL遺伝子[5] [6]によってコードされる分泌タンパク質であり、染色体10q 22.1に位置している。 [7]これは、形質転換成長因子βスーパーファミリー（TGF-βスーパーファミリー）に属している。このスーパーファミリーの他の多くのメンバーと同様に、初期胚発生における細胞分化に関与し、前原始条の原始節から側板中胚葉（LPM）へのシグナル伝達において重要な役割を果たしている。[8] [9]
Nodalシグナル伝達は、中胚葉と内胚葉の形成、そしてそれに続く左右軸構造の組織化にとって、発生の非常に初期に重要である。 [10] [11] [12]さらに、Nodalは神経パターン形成、幹細胞の維持[7] [12] 、および左利き/右利きを含む他の多くの発生プロセスにおいて重要な機能を持っていると思われる。[11] [13]
節の原腸形成誘導
原始節は、初期胚発生と胚葉形成のシグナル分子として機能するNodalを産生しながら、主要なオーガナイザーとして機能します。原始節の形成後、Nodalの分泌は局所的な細胞の移動を誘導します。[14] DKK1 などの二次シグナルは、細胞接着分子をアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションすることで移動を可能にし、それによって同様の細胞との移動と会合を可能にします。[15]
まず、頭側または前方では、Nodalの第一波が原始節に対する臓側内胚葉の移動を誘導するにつれて、前臓側内胚葉（AVE）が発達する。AVEはNodalの発現に続いてすぐにLeftyなどの阻害因子を分泌し始め、Nodalを阻害して前後軸パターンを確立する働きをする。[15]
原始節が頭側に伸びるにつれ、高濃度のノーダルに晒された上胚葉細胞は原始条への最初の移動を開始し内胚葉になる一方、中濃度のノーダルに晒された上胚葉細胞は中胚葉になり、ノーダルによって刺激されない細胞は外胚葉になる。このプロセスにより、単層の上胚葉から他のすべての成人の身体システムの前駆細胞の3つの胚葉への移行が起こる。原始節表面の繊毛の同時作用により、濃度が上昇して胚の左側に押し出され、下流のシグナル伝達カスケードによる後の発達で非対称の器官形成に先立つ左右の濃度勾配が確立される。ノーダルが欠如すると、胚葉形成が失敗し、生存不能となる。[14] [15]
シグナリング
Nodalは、Cripto-1が共受容体として作用し、I型およびII型のセリン/スレオニンキナーゼ受容体に結合することができる。 [16] SMAD 2/3を介したシグナル伝達とそれに続くSMAD 4の核への移行は、増殖と分化に関与する遺伝子の発現を促進する。 [7] Nodalは、正のフィードバックループを介して自身の発現をさらに活性化する。[12] [16] Nodalは、 Lefty A、Lefty B、Cerberus、およびTomoregulin-1阻害剤によって厳密に制御されており、Nodal受容体の結合を妨げる可能性がある。[9] [12]
種特異的なNodalリガンド
Nodalは広く分布しているサイトカインである。[17] Nodalの存在は脊椎動物に限定されず、他の後口動物（頭索動物、尾索動物、棘皮動物）やカタツムリなどの前口動物でも保存されていることが知られているが、線虫C.エレガンス（別の前口動物）もショウジョウバエ（節足動物）もnodalのコピーを持っていない。[18] [19]マウスとヒトはnodal遺伝子を1つしか持っていないが、ゼブラフィッシュにはsquint、cyclops、southpawの3つのnodalパラログがあり、カエルには5つ（xnr1、2、3、5、6）ある。ゼブラフィッシュのNodalホモログは非常に似ているが、異なる役割を果たすように特化している。例えば、スクイントとサイクロプスは中内胚葉形成に重要であるのに対し、サウスポーは非対称心臓形態形成と内臓の左右非対称に主要な役割を果たしている。[20]タンパク質の種分化のもう1つの例はカエルの場合で、Xnr1とXnr2は胚葉形成の動きを制御し、Xnr5とXnr6は中胚葉誘導に関与している。[21]マウスでは、Nodalは左右非対称、神経パターン形成、中胚葉誘導に関与していることが示唆されている（nodalシグナリングを参照）。
機能
Nodalシグナル伝達は種特異的に中胚葉形成を制御する。例えば、アフリカツメガエルでは、Xnrが辺縁帯に沿った背腹中胚葉形成を制御する。ゼブラフィッシュでは、SquintとCyclopsが動物性・植物性中胚葉形成を担う。ニワトリとマウスでは、それぞれVg1とNodalが胚盤葉上層における原始条形成を促進する。[12]ニワトリの発生において、Nodalはコラー鎌で発現する。[22]マウス におけるnodalノックアウトは原始条の欠如と中胚葉形成の失敗を引き起こし、胚葉形成直後の発達停止につながることが研究で示されている。[23] [24] [25]
中胚葉の指定と比較すると、内胚葉の指定にはNodalのより高い発現が必要です。ここで、Nodalはミキサーホメオプロテインを刺激し、SMADと相互作用して内胚葉特異的遺伝子をアップレギュレーションし、中胚葉特異的遺伝子を抑制することができます。[12]
脊椎動物の内臓の左右非対称性（LR非対称性）も、 nodalシグナル伝達によって確立されます。Nodalは胚では最初は対称的に発現しますが、胚葉形成後、Nodalは生物の左側に非対称に限定されます。[7] [12]これは後口動物の間で高度に保存されています。[26] [27] Nodalの相同遺伝子がカタツムリで発見され、2008年に左右非対称性にも関与していることが示されました。[27]
前部神経組織の発達を可能にするためには、中内胚葉とLRの非対称性を誘導した後、Nodalシグナル伝達を抑制する必要がある。[12] [16]
マウスおよびヒト胚性幹細胞（hESC）に関する最近の研究では、Nodalが幹細胞の自己複製能および多能性維持に関与している可能性が示唆されている。[7] [12] [28] [29]したがって、hESCにおけるNodalの過剰発現は細胞分化の抑制につながる。[12]逆に、Nodalおよびアクチビンシグナル伝達の阻害はhESCの分化を可能にした。[7]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における nodal+protein
- カタツムリには節がある！