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| エイリアス | CER1、DAND4、ケルベロス1、DANファミリーBMPアンタゴニスト | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603777; MGI : 1201414;ホモロジーン: 3983;ジーンカード：CER1; OMA :CER1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ケルベロスは、ヒトではCER1遺伝子によってコード化されるタンパク質である。[5] [6]ケルベロスは、頭部、心臓、内臓の左右非対称の形成に寄与するシグナル伝達分子である。この遺伝子は種によって若干異なるが、全体的な機能は同様であると思われる。
ケルベロスは前内臓内胚葉から分泌され、原始節から分泌される BMP、ノーダル、Wnt の作用を阻害し、頭部の形成を可能にします。これは、この領域で中胚葉の形成を阻害することによって達成されます。[7] アフリカツメガエルのケルベロスは、異所性頭部の形成を誘導することができるタンパク質の分泌を引き起こします。[8]ノックダウン実験は、頭部の形成と左右の対称性の両方におけるケルベロスの役割を説明するのに役立ちました。これらの実験は、ケルベロスがノーダルが発達中の胚の右側に渡るのを防ぎ、左右の非対称性の形成を可能にすることを示しました。[9]これが、ケルベロスの誤発現が、発達中に心臓が反対方向に折りたたまれる原因となる理由です。[10]ケルベロスが「ノックダウン」され、BMP と Wnt がアップレギュレーションされると、頭部は形成されません。この遺伝子が「ノックアウト」されたマウスを使った他の実験では、頭部の欠陥は見られなかった。これは、BMPとWntの上方制御とケルベロスの不在の組み合わせがこの欠陥を引き起こすことを示唆している。[11] 心臓の場合、ケルベロスは、心筋分化を開始するノダルを阻害するいくつかの因子の1つである[12] [13]
ケルベロス遺伝子ファミリーは、脊椎動物の胚における前後方向のパターン形成と左右方向のパターン形成に拮抗的に関与する多くの異なるシグナルタンパク質を産生する。[14]
関数
ケルベロスは、胚発生の 胚葉形成期に分泌されるTGFβシグナル伝達経路の阻害剤である。ケルベロス（Cer）は、脊椎動物の心臓と頭部の誘導と形成に重要なサイトカイン（分泌シグナル伝達タンパク質）をコードする遺伝子である。 [15] [16] [7]ケルベロス遺伝子は、長さ270アミノ酸のポリペプチドをコードし、内胚葉層の胚葉の前部領域で発現する。 [17]ケルベロスは、適切な頭部誘導に重要な阻害分子としても大きな役割を果たしている。ケルベロスは、骨形成タンパク質4（BMP4）、Xnr1、およびXwnt8タンパク質を阻害する。
この遺伝子は、 9つの保存されたシステインとシステインノット領域を特徴とするシステインノットスーパーファミリーのサイトカインメンバーをコードしています。ケルベロス関連サイトカインは、ダンとDRM /グレムリンとともに、骨形成タンパク質（BMP）に直接結合してその活性を阻害するBMP拮抗薬のグループを表しています。 [5]
ヒトの胚発生において、ケルベロスとGREM3によってコードされるタンパク質は、胚葉の形成中にWntシグナル伝達経路でNODALを阻害する。具体的には、ケルベロスとGREM3は、発生中の胚の前部領域でNodalの拮抗薬として作用し、その発現を阻害して原始節の進行を停止させる。ケルベロスをコードする遺伝子（CER1）の相同遺伝子は他の非げっ歯類哺乳類でも保存されており、ケルベロスが他の脊椎動物でも同様の機能を持つことを示している。[18]
アフリカツメガエルで遺伝子ノックダウン実験が行われ、翻訳を阻害することでケルベロスの発現量が減少しました。ケルベロスが阻害するタンパク質（BMP4、Xnr1、Xwnt8）の濃度も増加しました。また、ケルベロスの翻訳の減少だけでは頭部構造の形成を阻害するのに十分ではないことも示されました。BMP4、Xnr1、Xwnt8の増加だけでは頭部形成に欠陥が生じました。BMP4、Xnr1、Xwnt8の増加とケルベロスの減少が一緒に頭部形成を阻害しました。この遺伝子ノックダウン実験は、頭部構造の形成におけるケルベロスの阻害機能の必要性を示しました。ケルベロスは頭部の誘導に必要ですが、その阻害作用は頭部が適切に発達することを保証する上でより重要な役割を果たしている可能性があります。[11]
ケルベロスの過剰発現または過剰存在は、異所性頭部の発達と関連している。これらの追加の頭部のような構造は、過剰なケルベロスと、ケルベロスが阻害する前部発達に関連する他のタンパク質（Wnt、Nodal、およびBMP）の比率に応じて、正常な頭部（眼、脳、脊索）のさまざまな特徴を含む可能性がある。Nodalのみが阻害された場合、単一の頭部は依然として形成されるが、単眼症などの異常を伴う。NodalとBMPの両方、またはWntとBMPの両方が十分に阻害された場合、異所性の異常な頭部のような構造が形成される。完全な異所性頭部の発達には、ケルベロスによる3つのタンパク質すべての阻害が必要である。[7]
位置
これは前部内胚葉で発現しますが、種によって背側と腹側で異なる場合があります。たとえば、両生類ではケルベロスは前部背側内胚葉で発現し、マウスでは前部内臓内胚葉で発現します。[11]
前後パターン
Cerberus による前後パターン形成は、脊椎動物の胚の胚葉形成期の前部領域でnodal、bmp、およびwntシグナル伝達分子に対する拮抗薬として作用することによって達成される。Cerberus を部分的に抑制したノックダウン実験では、頭部構造の形成が減少することが示された。Cerberus を減少させ、wnt、bmp、および nodal シグナルを増加させた実験では、胚は頭部構造を完全に欠き、胴体構造のみを発達させた。これらの実験は、これらのシグナル伝達分子のバランスが前部領域と後部領域の適切な発達に必要であることを示唆している。[9]
左右非対称
ケルベロスは、脊椎動物の正常な生理機能にとって極めて重要な左右非対称性の確立にも関与している。胚の右側のノーダルをブロックすることで、ノーダルの濃度は胚の左側のみで高く維持され、右側ではノーダルカスケードが活性化されない。左右非対称性は非常に重要であるため、ケルベロスは、左を決定するシグナル分子を胚の左側に押し出すノーダル繊毛と連携して、左右軸が正しく確立されるようにする。誤発現実験では、右側でのケルベロス発現の欠如が、内臓逆位や心血管奇形を引き起こす可能性があることが示されている。[19]
心臓の発達
ケルベロスは、 Nodalシグナル伝達分子 の活性化を通じて、心臓の発達と心臓中胚葉の分化に重要な役割を果たしている。NodalとWntの活動は内胚葉で拮抗し、その結果、ケルベロスからの拡散性シグナルが生じる。より具体的には、Nodalは特定の細胞が心臓形成に参加するのを阻害すると同時に細胞を活性化する。Nodalに反応する細胞は下層の内胚葉でケルベロスを産生し、それが隣接細胞で心臓の発達を引き起こす。ケルベロスのノックダウン実験では、内因性心筋形成と異所性心臓誘導が減少した。[12] Nodalの阻害は、クロマチンリモデリングによる心臓形成遺伝子の誘導につながる。[13]心臓は、ケルベロスによって誘導される左右パターン形成を利用して非対称に発達し、左側に高濃度のシグナル伝達分子が形成される。ケルベロスを阻害する実験では、心臓の左右極性が失われ、左側特異的遺伝子の両側発現によって示された。[20]
哺乳類の心臓誘導の際、哺乳類ホモログである Cer1 は、TGFβ スーパーファミリーのメンバーである Nodal と BMP の協調的抑制に関与しています。これにより、SWI/ SNF クロマチンリモデリング複合体に相互排他的に組み立てられる 3 つの Baf60 バリアント (a、b、c) のうちの 1 つである Brahma 関連因子 60c (Baf60c) が誘導されます。Nodal と BMP をブロックすると、Baf60c と相互作用する系統特異的転写因子 Gata4 と Tbx5 も誘導されます。これらのタンパク質は集合的に、SWI/SNF をリダイレクトして、遺伝子発現の心臓プログラムを活性化します。[13]マウスで別のホモログである Cerberus like-2 (Cerl2) を標的として不活性化すると、左心室の心臓肥大と収縮機能不全が引き起こされます。[21]
進化的役割と保全
Nodalシグナル伝達経路は、Cerberusも含めて進化的に保存されている。腸は最初に非対称な器官として発達したと考えられているが、現代の脊椎動物ではほとんどの内臓が非対称である。Nodal経路は前口動物と後口動物に見られるが、提案されているUrbilateriaと呼ばれる共通祖先が、左右対称の動物すべての祖先であるという説がある。[22] Nodalを持つ前口動物は軟体動物（カタツムリを含む）のみであるが、後口動物の大多数はこのシグナル伝達経路を持っている。[23] Cerberusは、初期の脊索動物であるナメクジウオのシグナル伝達経路に存在している。 [24]そのため、大多数の脊椎動物がCerberusまたは類似の分子（カエルのCoco、マウスのDand5、ゼブラフィッシュのcharonなど）を持っている可能性が高い。[23]注目すべきことに、ニワトリは繊毛依存性のNodal分布機構を欠いているが、NodalとCerberusは依然として非対称LR発達の不可欠な部分である。[25]ブタもこの繊毛機構を欠いているが、両種ともNodalのLR分布を達成するためにイオンポンプに依存している。[23]この経路におけるCerberus（および類似分子）の役割は、Nodalに阻害的に結合することである。
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外部リンク
- CER1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。