コアクチベーター（遺伝学）

核DNAは通常ヒストンにしっかりと巻き付いているため、転写機構がDNAにアクセスすることは困難または不可能です。この結合は主にDNAとヒストンの間の静電引力によるもので、DNAのリン酸骨格は負に帯電しており、ヒストンは正に帯電したリジン残基を豊富に含んでいます。^{[ 10 ]}このDNAとヒストンの強固な結合により、DNAからRNAへの転写が妨げられます。

多くのコアクチベーターはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性を有しており、ヒストンのN末端テールの特定のリジン残基をアセチル化することができる。 ^{[ 4 ] [ 7 ] [ 11 ]}この方法では、アクチベーターがエンハンサー部位に結合し、HAT複合体をリクルートし、正に帯電したリジン残基を中和することによってヌクレオソームプロモーターに結合したヒストンをアセチル化する。^{[ 7 ] [ 11 ]}この電荷中和により、ヒストンと負に帯電したDNAとの結合が弱くなり、クロマチン構造が緩和され、他の転写因子や転写機構がプロモーターに結合できるようになる（転写開始）。^{[ 4 ] [ 11 ]} HAT複合体によるアセチル化は、伸長過程全体を通してクロマチンを開いた状態に保ち、転写速度を向上させるのにも役立つ可能性がある。^{[ 4 ]}

N末端ヒストンテールのアセチル化は、真核生物で最も一般的なタンパク質修飾の1つであり、ヒトタンパク質の約85%がアセチル化されている。^{[ 12 ]}アセチル化は、タンパク質およびRNA転写産物の合成、安定性、機能、調節、および局在化に不可欠である。^{[ 11 ] [ 12 ]}

HATはN末端アセチルトランスフェラーゼ（NAT）と同様の機能を持つが、NATとは異なり、HATのアセチル化は可逆的である。^{[ 13 ]} HATによるヒストンアセチル化は、リジン残基の加水分解を触媒し、ヒストンからアセチル基を除去するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）によって逆転される。^{[ 4 ] [ 7 ] [ 11 ]}これにより、クロマチンは弛緩状態から再び閉じ、転写機構がプロモーターに結合することが困難になり、遺伝子発現が抑制される。^{[ 4 ] [ 7 ]}

HAT活性を示す共活性化因子の例としては、CARM1、CBP、EP300などが挙げられる。^{[ 14 ] [ 15 ]}

多くの共活性化因子は、特定の状況下では共抑制因子としても機能します。^{[ 5 ] [ 9 ]} TAF1やBTAF1などの補因子は、活性化因子が存在する場合には転写を開始し（共活性化因子として作用）、活性化因子が存在しない場合には基本転写を抑制します（共抑制因子として作用）。^{[ 9 ]}

転写調節は、生物が遺伝子発現を変化させる最も一般的な方法の 1 つです。^{[ 16 ]}活性化と共活性化の使用により、タンパク質がいつ、どこで、どれだけ生成されるかをより細かく制御できます。^{[ 1 ] [ 7 ] [ 16 ]}これにより、各細胞は環境的または生理的変化に迅速に対応できるようになり、そうでなければ制御されない場合に発生する可能性のある損傷を軽減するのに役立ちます。^{[ 1 ] [ 7 ]}

共活性化因子遺伝子の変異によりタンパク質機能が失われたり獲得されたりすることは、先天性欠損症、癌（特にホルモン依存性癌）、神経発達障害、知的障害（ID）など、多くの疾患や障害と関連付けられています。^{[ 17 ] [ 5 ]}共活性化因子の過剰発現または低発現につながる調節異常は、多くの薬剤（特に抗ホルモン剤）と有害な相互作用を起こす可能性があり、癌、不妊症、神経発達障害、神経精神障害に関与していることが示唆されています。^{[ 5 ]}具体的な例として、中枢神経系 (CNS)、生殖器系、胸腺、腎臓内の多数の転写因子の共活性化因子として機能するCREB ​​結合タンパク質(CBP) の調節異常は、ハンチントン病、白血病、ルビンシュタイン・テイビ症候群、神経発達障害、免疫系、造血、骨格筋機能の欠損と関連付けられています。^{[ 14 ] [ 18 ]}

コアクチベーターは、がん、代謝障害、心血管疾患、2型糖尿病、その他多くの疾患の治療における薬物療法の有望な標的である。 ^{[ 5 ] [ 19 ]}例えば、ステロイド受容体コアクチベーター（SCR）NCOA3は乳がんで過剰発現していることが多いため、このコアクチベーターを標的としてその発現を減少させる阻害分子の開発は、乳がんの潜在的な治療法として使用できる可能性がある。^{[ 15 ] [ 20 ]}

転写因子はさまざまな生物学的プロセスを制御するため、薬物療法の理想的な標的である。^{[ 14 ] [ 21 ]}転写因子を制御する共活性化因子は、遺伝子発現の増減を制御できる合成リガンドで簡単に置き換えることができる。^{[ 14 ]}

さらなる技術進歩により、生物全体レベルでの共活性化因子の機能と制御に関する新たな知見が得られ、ヒト疾患におけるそれらの役割が解明され、将来の薬物療法のためのより良い標的が提供されることが期待される。^{[ 14 ] [ 15 ]}