シュペーマン・マンゴールド主催者

シュペーマン・マンゴルトオーガナイザーは、両生類の 胚の発生中に神経組織の誘導を担う細胞群です。1924年にハンス・シュペーマンとヒルデ・マンゴルトによって初めて説明されたこのオーガナイザーの導入により、細胞の運命は他の細胞集団の要因によって左右されるという証拠が得られました。^{[1]この発見は}発生生物学の世界に大きな影響を与え、初期発生に対する理解を根本的に変えました。

シュペーマン・マンゴルト形成体は、1924年にハンス・シュペーマンとヒルデ・マンゴルトによって初めて説明されました。その発見以前には、発生中の胚の一部が「形成中心」として機能しているという仮説が複数のグループによって立てられていました。1918年と1921年に、ハンス・シュペーマンは、予定表皮を予定神経組織の領域に移植すると、移植された細胞の運命が新しい目的地の運命に変わること、また予定神経組織を予定表皮が形成されている場所に移植した場合も同様であることを示しました。シュペーマンはまた、上胚葉口唇の一部を予定表皮の領域に移植すると、二次神経管、脊索、体節を含む二次胚原基が形成されることも示しました。さらに、胚を半分に分割し、動物極を植物極に対して回転させると、決定が下側の植物極（上胚葉口唇が位置する）から上側の動物側へと広がることがわかった。彼はまた、異なる胚から得た同一の胚を2つ融合し、神経板の形成を観察した。この研究は、他の胚組織よりも先に決定され、周囲の細胞の決定に影響を与える「組織中心」が存在するという考えを支持する最初の証拠を提供した。^[1]

このシュペーマンの仮説を検証するため、彼の博士課程の学生の一人であるヒルデ・マンゴールドは、1921年から1922年にかけて、胚葉形成中のイモリTriturus cristatusとTriturus taeniatusの胚を使って実験を行った。この実験は1918年に行われた実験と似ていたが、同種移植の代わりに、近縁の2種のイモリの胚を使った。cristatusとtaeniatusの胚を使う利点の1つは、 cristatusの胚細胞には色素がないため、色素のあるtaeniatusの細胞の中に移植片を置くと、その運命を簡単に追跡できることだった。cristatusの胚から上側の原口唇の一部を切り取り、発達中の宿主の原口から離して、taeniatusの胚の予定表皮の腹側領域に移植した。この移植後、彼女は以前の研究と一致する二次胚原基の形成を観察した。この二次胚は、神経板や脊索などの構造を含む一次胚の通常の特徴を備えていたが、発達がわずかに遅れていた。胚の切片から、移植された細胞が中胚葉、神経板に組み込まれ、二次胚の脊索のほぼ全体を構成していることがわかった。さらに、神経板はほぼ完全に宿主のテニアトゥス胚の細胞で構成されていることが示されている。これらの実験から、上胚葉口唇の一部を別の胚の無関係組織に移植し、宿主組織を二次胚の形成に誘導することができるという結論が下され、移植された組織が「組織化の中心」であることが示唆された。^[1]

シュペーマン・マンゴールドオーガナイザーの発見は、発生生物学の分野で最も影響力のある発見の 1 つと考えられており、ハンス・シュペーマンは 1935 年にその研究によりノーベル賞を受賞しました(マンゴールドはノーベル賞が授与される前に不幸にも亡くなったため、受賞資格はありませんでした)。このオーガナイザーがどのように機能するかというメカニズムは、何十年にもわたる追跡研究の対象となっています。

スペーマン・マンゴールドオーガナイザーとは、アフリカツメガエルの 胚において背腹軸と前後軸を確立する細胞集団を指す。 ^{[2]他の種にも}オーガナイザーは存在するが、スペーマン・マンゴールドオーガナイザーという用語は両生類の胚にのみ用いられる。スペーマン・マンゴールドオーガナイザーは、胚葉形成運動の起点となる背側の胚葉口唇部に位置する。最初のオーガナイザー細胞は前方に移動して局在化する。オーガナイザー細胞は頭部、体幹部、尾部のオーガナイザーに細分化される。これらの異なる細胞集団は異なる誘導因子を持ち、移動する際に独自の成長因子勾配を形成する。胚葉形成と神経管形成が進むにつれて、二次的な細胞間相互作用によって軸がさらに確立される。^[3]

シュペーマン・マンゴールドオーガナイザーは中胚葉誘導において特に重要である。3シグナルモデルでは、オーガナイザーからの背側化シグナルは骨形成タンパク質（BMP）勾配によって媒介され、中胚葉運命の細胞を生み出す。他の2つのシグナルは植物極から発生し、上にある辺縁帯の腹側および背側の中胚葉を誘導する。^[4]

シュペーマン・マンゴールドオーガナイザーが形成されるためには、mVegTなどの母性因子が植物性帽部に存在していなければならない。 ^[5] Wnt経路シグナル伝達はオーガナイザー形成におけるもう一つの主要な母性シグナルであり、オーガナイザー遺伝子の発現に自律的に必要とされる。^[2] Siamois ( Sia )とTwin ( Xtwn )は胞胚における接合子 遺伝子発現の開始時に発現し、胞胚のChordinおよびNoggin発現(BCNE)中心におけるWntシグナル伝達によって活性化される。^{[6] [5]} SiaおよびXtwnはホモまたはヘテロ二量体として機能し、グースコイド( Gsc )プロモーターの近位要素(PE)内の保存されたP3部位に結合することができる。^[6] Wntシグナル伝達はmVegTと連携して、ニューコープセンターから分泌されるXnr5を内側背部植物領域でアップレギュレーションし、Xnr1、Xnr2、Gsc、コーディン（chd）などの追加の転写因子を誘導します。最終的な合図はノーダル/アクチビンシグナル伝達によって媒介され、転写因子を誘導し、それがシアロシンキナーゼ（ Sia ）と組み合わさってケルベロス（cer ）遺伝子を誘導します。^[5]

オーガナイザーには転写因子と分泌因子の両方がある。転写因子にはグースコイド、Lim1、Xnotなどがあり、これらはすべてホメオドメインタンパク質である。グースコイドは最初に発見されたオーガナイザー遺伝子であり、「シュペーマン・マンゴールドオーガナイザー細胞と胚葉形成中のそれらの動的変化の最初の可視化」を提供した。[ ^7]最初に研究された遺伝子ではあるが、活性化された最初の遺伝子ではない。SiaとXtwnによる転写活性化に続いて、Gscは背側辺縁帯の60°の弧を囲む細胞のサブセットで発現する。^[8] Gscの発現は分泌シグナル分子の発現を活性化する。^[7] Gscを腹側に注入すると、シュペーマンとマンゴールドの元の実験で見られたような表現型、すなわち双晶軸が生じる。 ^[8]

オーガナイザーから分泌された因子は胚内で勾配を形成し、組織を分化させます。

セップマン・マンゴールドオーガナイザーの発見後、多くの研究室がこの組織化の原因となる誘導因子を最初に発見しようと躍起になった。 ^[9] これは大きな国際的影響を与え、日本、ロシア、ドイツの研究室は発生組織化の見方や研究方法を変えた。^{[9] [10] [11]} しかし、この分野の進歩が遅いため、多くの研究室はオーガナイザーから研究対象を移しているが、それは発見のインパクトがあった後のことだった。^[9] オーガナイザーの発見から60年後、オーガナイザーの影響を受けた研究で多くのノーベル賞が発生生物学者に与えられた。 ^[10]

19 世紀半ばまで、日本は閉鎖的な社会であり、その世紀後半まで現代生物学の進歩には参加していませんでした。当時、アメリカやヨーロッパの研究室で勉強するために海外に渡った多くの学生は、発生科学へのアプローチについて新しいアイデアを持って帰って来ました。帰国した学生が新しいアイデアを日本の実験発生学に取り入れようとしたとき、彼らは日本生物学会のメンバーに拒否されました。シュペーマン・マンゴールドオーガナイザーの発表後、さらに多くの学生がヨーロッパの研究室に留学してこのオーガナイザーについてさらに学び、その知識を当時の胚生物学の大きな利点に役立てるために帰国しました。オーガナイザーの発見は、日本の多くの胚誘導プロジェクトに影響を与えました。たとえば、山田孝之は胚の誘導過程に関する二重ポテンシャル理論を作成しました。オーガナイザー発見後のもう 1 つの発見は、研究者の中村修によるイモリとアフリカツメガエル胞胚を使用した修正フォークト運命地図です。トランスディファレンテーションという新しい概念は、岡田俊一と江口悟一によって提唱されました。これらの発見や日本における多くの発見は、シュペーマンとマンゴールドによるオーガナイザーの発表に触発されました。^[9]

セップマン-マンゴールドオーガナイザーの発表は、ロシアの発生研究にも大きな影響を与えた。当初、ロシアではセップマンオーガナイザーは受け入れられなかった。ロシアの研究者は進化における発生パターンに焦点を当てていたため、ロシアの科学者は胚誘発因子（モルフォゲン）の考え方に同意しなかった。別の研究者であるA.グルヴィッチが胚場理論を発表して初めて、ロシアの科学者はグルヴィッチ理論の多くの概念と一致するセップマン-マンゴールドオーガナイザーを含む他の発生理論を受け入れ始めた。この新たな影響により、モスクワとレニングラードの研究室は進化的発生ではなく個体発生の遺伝的制御に焦点を当て始めた。ロシアは、眼球レンズシステムを使用して、セップマンと同様の方法で形態形成組織の相互作用を分析し始めた。この研究から、ロシアはレンズと神経誘導に関する研究でこの分野に貢献することができ、レンズ誘導の発見はロシアで発達機械研究所が開設されるきっかけとなった。^[11]

ドイツでは、シュペーマン＝マンゴールドの発表直後の時期は、新しいオーガナイザーがもたらした多くの疑問が未解決のまま残されたため、ほとんど進歩がなかった時期として知られていました。シュペーマン＝マンゴールドのオーガナイザーの全体論的見解は、その発表当時は多くの方法が利用できなかったため、補足的な研究を必要としました。シュペーマンは発生生物学と分子生物学の運動を開始し、その発見に基づいてドイツの多くのプロジェクトに影響を与えました。シュペーマンの細分化されたオーガナイザー組織に関する研究は、モルフォゲンの存在を示し、その後、トイヴォネンとサクセンの二重勾配仮説につながりました。これにより、組織研究には誘導活性を引き起こす因子が含まれていることが発見されました。シュペーマン＝マンゴールドのオーガナイザーの発見とモルフォゲンの示唆により、ドイツの研究室は、この分野の知識をさらに深めるために、新しい方法で発生の背後にあるメカニズムについてさらに学ぶことができました。^[10]