Wntシグナル伝達経路

細胞生物学において、Wntシグナル伝達経路は、細胞表面受容体を介して細胞にシグナルを伝達するタンパク質から始まるシグナル伝達経路のグループです。Wnt（「ウィント」と発音）という名前は、WinglessとInt-1という名前から作られたかばん語です。 ^[1] Wntシグナル伝達経路は、近くの細胞間通信（傍分泌）または同じ細胞間通信（自己分泌）のいずれかを使用します。これらは動物において進化的に高度に保存されており、ショウジョウバエから人間まで動物種間で類似しています。^{[2] [3]}

3つのWntシグナル伝達経路が特徴付けられている：標準的なWnt経路、非標準的な平面細胞極性経路、および非標準的なWnt/カルシウム経路。3つの経路はすべて、Wntタンパク質リガンドがFrizzledファミリー受容体に結合することによって活性化され、生物学的シグナルが細胞内のDishevelledタンパク質に渡されます。標準的なWnt経路は遺伝子 転写の調節をもたらし、SPATS1遺伝子によって部分的に負に調節されていると考えられています。^[4]非標準的な平面細胞極性経路は、細胞の形状を担う細胞骨格を制御します。非標準的なWnt/カルシウム経路は、細胞内の カルシウムを制御します。

Wntシグナル伝達は、まず発癌における役割で特定され、その後、胚発生における機能が特定されました。Wntシグナル伝達が制御する胚のプロセスには、体軸パターン形成、細胞運命の指定、細胞増殖、細胞移動などがあります。これらのプロセスは、骨、心臓、筋肉などの重要な組織が適切に形成されるために必要です。Wntシグナル伝達が胚発生に果たす役割は、Wnt経路タンパク質の遺伝子変異によって異常なショウジョウバエの 胚が生成されたことから発見されました。その後の研究で、これらの異常の原因となる遺伝子がマウスの乳がんの発症にも影響していることがわかりました。Wntシグナル伝達は、成人の骨髄、皮膚、腸の組織再生も制御します。 ^[5]

この経路の臨床的重要性は、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、2型糖尿病など、さまざまな疾患につながる変異によって実証されました。 ^{[6] [7]}近年、研究者らは、疾患のマウスモデルでWnt経路阻害剤の使用に初めて成功したと報告しました。^[8]

Wntシグナル伝達の発見は、発癌性レトロウイルスの研究に影響を受けた。 1982年、ロエル・ヌッセとハロルド・ヴァーマスは、マウスの遺伝子を変異させてどの遺伝子が乳癌を引き起こすかを調べるために、マウスにマウス乳癌ウイルスを感染させた。彼らは新しいマウスのプロトオンコ遺伝子を特定し、int1（integration 1）と名付けた。^{[3] [9]}

Int1は、ヒトやショウジョウバエを含む複数の種で高度に保存されています。 1987年、ショウジョウバエにInt1が存在することから、研究者らはショウジョウバエのint1遺伝子が、実はWingless (Wg)として知られる、すでに知られ特徴づけられたショウジョウバエの遺伝子であることを発見しました。^[3]クリスティアーネ・ニュスライン＝フォルハルトとエリック・ヴィーシャウスによる以前の研究（1995年にノーベル生理学・医学賞を受賞）で、Wgが胚発生中の体軸形成に関与する体節極性遺伝子としての機能がすでに確立されていたため、研究者らは、マウスで発見された哺乳類のint1も胚発生に関与していると結論付けました。^[10]

研究が続けられた結果、int1関連遺伝子がさらに発見されたが、それらの遺伝子はint1と同じ方法で同定されなかったため、int遺伝子の命名法は不適切であった。そのため、int/WinglessファミリーはWntファミリーになり、int1はWnt1になった。Wntという名前はintとWgを組み合わせた造語で、「Wingless関連統合部位」の略である。^[3]

Wnt は、長さが350～400アミノ酸の、分泌脂質修飾シグナル伝達糖タンパク質の多様なファミリーで構成されています。 ^[11]すべての Wnt の脂質修飾は、完全に保存された単一のシステイン残基のパルミトレオイル化です。 ^[12]パルミトレオイル化は、Wnt がキャリアタンパク質 Wntless (WLS) に結合して分泌のために細胞膜に輸送されるために必要なため必要です^。[13]また、これにより Wnt タンパク質が受容体 Frizzled に結合できるようになります。 ^{[14] [15]} Wnt タンパク質は糖化も受け、適切な分泌を確実にするために炭水化物が付加されます。 ^[16] Wnt シグナル伝達では、これらのタンパク質は、パラクリン経路とオートクリン経路を介してさまざまな Wnt 経路を活性化するためのリガンドとして機能します。 ^{[2] [7]}

これらのタンパク質は種を超えて高度に保存されている。^{[3]マウス、ヒト、}アフリカツメガエル、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエなど多くの生物に見られる。 ^[17]

Wntシグナル伝達は、Wntタンパク質がFrizzled（Fz）ファミリー受容体のN末端細胞外システインリッチドメインに結合することで開始されます。 ^[19]これらの受容体は細胞膜を7回覆っており、 Gタンパク質共役受容体（GPCR）の独特なファミリーを構成しています。 ^[20]しかし、Wntシグナル伝達を促進するためには、Wntタンパク質とFz受容体の相互作用に加えて共受容体が必要になる場合があります。例としては、リポタンパク質受容体関連タンパク質（LRP）-5/6、受容体チロシンキナーゼ（RTK）、ROR2などがあります。^{[7]受容体が活性化されると、}細胞質にあるリン酸化タンパク質 Dishevelled （Dsh）にシグナルが送られます。このシグナルは、FzとDshの直接的な相互作用を介して伝達されます。 Dshタンパク質はすべての生物に存在し、アミノ末端DIXドメイン、中央PDZドメイン、カルボキシ末端DEPドメインという高度に保存されたタンパク質ドメインを共有しています。これらの異なるドメインが重要なのは、Dshの後、Wntシグナルが複数の経路に分岐し、各経路が3つのドメインの異なる組み合わせと相互作用するためです。^[21]

最もよく特徴づけられている3つのWntシグナル伝達経路は、標準的なWnt経路、非標準的な平面細胞極性経路、および非標準的なWnt/カルシウム経路です。名前が示すように、これらの経路は、標準的な経路と非標準的な経路の2つのカテゴリのいずれかに属します。カテゴリ間の違いは、標準的な経路はタンパク質ベータカテニン（β-カテニン）に関与するのに対し、非標準的な経路はそれとは独立して機能することです。^[19]

標準的なWnt経路（またはWnt / β-カテニン経路）は、細胞質へのβ-カテニンの蓄積を引き起こし、最終的に核に移行して、 TCF / LEFファミリーに属する転写因子の転写コアクチベーターとして機能するWnt経路です。 Wntがなければ、β-カテニンは破壊複合体によって通常は分解されるため、細胞質に蓄積しません。 この破壊複合体には、アキシン、大腸腺腫症ポリポーシス（APC）、タンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK3）、カゼインキナーゼ1α（CK1α）などのタンパク質が含まれます。^{[22] [23]これは、}ユビキチン化の標的としてβ-カテニンを分解し、その後、プロテアソームに送られて消化されます。^{[19] [24]しかし、WntがFzと}LRP5 / 6に結合するとすぐに、破壊複合体の機能は破壊されます。これは、Wntが負のWnt調節因子であるAxinと破壊複合体を細胞膜に転座させるためです。破壊複合体内の他のタンパク質によるリン酸化により、続いてAxinがLRP5 / 6の細胞質テールに結合します。Axinは脱リン酸化され、その安定性とレベルが低下します。次に、Dshがリン酸化によって活性化され、そのDIXおよびPDZドメインが破壊複合体のGSK3活性を阻害します。これにより、β-カテニンが蓄積して核に局在し、その後、TCF / LEF（T細胞因子/リンパ系増強因子）^[25]転写因子とともに遺伝子導入を介して細胞応答を誘導します。^[24] β-カテニンは、BCL9、Pygopu​​s ^[26]、Paraphysicine/Hyraxなどの他の転写共活性化因子をリクルートします。 ^[27] β-カテニンによって組み立てられる転写複合体の複雑さは、新しいハイスループットプロテオミクス研究のおかげで明らかになり始めています。^[28]しかし、β-カテニンが標的遺伝子の発現を促進する方法についての統一理論はまだ存在せず、組織特異的なプレーヤーがβ-カテニンが標的遺伝子を定義するのを助ける可能性があります。^[29] β-カテニンの広がり 相互作用するタンパク質の存在は理解を複雑にしている。β-カテニンはAktによってSer552で直接リン酸化され、細胞間接触から解離して細胞質に蓄積し、その後14-3-3ζがβ-カテニン（pSer552）と相互作用して核への移行を促進する。^[30] BCL9とPygopu​​sは、実際にはβ-カテニンに依存しない機能をいくつか持つことが報告されている（したがって、Wntシグナル伝達に依存しない可能性が高い）。^{[31] [32] [33]}

非標準的な平面細胞極性（PCP）経路にはβ-カテニンは関与しない。また、共受容体としてLRP-5/6を使用せず、NRH1、Ryk、PTK7 、またはROR2を使用すると考えられている。PCP経路は、WntがFzとその共受容体に結合することで活性化される。次に受容体はDshをリクルートし、DshはそのPDZドメインとDIXドメインを使用してDishevelled関連形態形成活性化因子1（DAAM1 ）と複合体を形成する。次にDaam1はグアニン交換因子を介して小型Gタンパク質 Rhoを活性化する。Rhoは細胞骨格の主要な調節因子の1つであるRho関連キナーゼ（ROCK）を活性化する。Dshはまた、 rac1と複合体を形成し、プロフィリンのアクチンへの結合を媒介する。Rac1はJNKを活性化し、アクチンの重合を引き起こすこともできる。プロフィリンがアクチンに結合すると、細胞骨格の再構築と胚葉形成が起こる可能性がある。^{[7] [34]}

非標準的なWnt/カルシウム経路にもβ-カテニンは関与しない。その役割は、細胞内カルシウム濃度を制御するために、小胞体（ER）からのカルシウム放出を調節することである。他のWnt経路と同様に、リガンドが結合すると、活性化されたFz受容体はDshと直接相互作用し、特定のDshタンパク質ドメインを活性化する。Wnt/カルシウムシグナル伝達に関与するドメインは、PDZドメインとDEPドメインである。 ^[7]しかし、他のWnt経路とは異なり、Fz受容体は三量体Gタンパク質と直接相互作用する。このDshとGタンパク質の共刺激は、PLCまたはcGMP特異的PDEのいずれかの活性化につながる可能性がある。PLCが活性化されると、細胞膜成分PIP2がDAGとIP3に切断される。IP3がER上の受容体に結合すると、カルシウムが放出される。カルシウムとDAGの濃度が上昇すると、 PKCを介してCdc42が活性化される。 Cdc42は腹側パターン形成の重要な調節因子である。カルシウムの増加はカルシニューリンとCaMKIIも活性化する。CaMKIIは転写因子NFATの活性化を誘導し、細胞接着、移動、組織分離を制御する。^[7]カルシニューリンはTAK1とNLKキナーゼを活性化し、これらは標準的なWnt経路におけるTCF/β-カテニンシグナル伝達を阻害する可能性がある。^[35]しかし、PDEが活性化されると、ERからのカルシウム放出が阻害される。PDEはPKGの阻害を介してこれを媒介し、PKGはその後カルシウム放出の阻害を引き起こす。^[7]

標準的なWntシグナル伝達経路と非標準的なWntシグナル伝達経路の二元的な区別が精査され、統合された収束Wnt経路が提案されました。^[36]この証拠は、1つのWntリガンド（Wnt5A）で見つかりました。 [37] 複数のWntリガンドに対するWnt/Ca2+およびWnt/ β-カテニンシグナル伝達の統合活性化を示す収束Wntシグナル伝達経路の証拠が、哺乳類細胞株で説明されました。^[38]

Wntシグナル伝達は、それほど広範囲に解明されていない他の多くのシグナル伝達経路も制御します。そのような経路の1つに、WntとGSK3の相互作用があります。細胞増殖中、Wntはβ-カテニンが存在しない場合にmTORを活性化するためにGSK3を阻害することができます。しかし、Wntは、DshとGSK3の相互作用を介してアップレギュレーションされる腫瘍抑制因子 TSC2の活性化を介して、mTORの負の調節因子として機能することもできます。 ^[39]筋形成中、WntはPAとCREBを使用してMyoDとMyf5遺伝子を活性化します。^{[40] Wntは}RykとSrcと連携して、軸索誘導中のニューロン反発の調節も可能にします。CK1がRap1-ATPaseの阻害剤として機能して胚葉形成中の細胞骨格を調節する場合、Wntは胚葉形成を制御します。胚葉形成のさらなる制御は、WntがROR2をCDC42およびJNK経路とともに使用してPAPCの発現を制御することで達成されます。Dshはまた、細胞極性と微小管細胞骨格の発達を制御するためにaPKC、Pa3、Par6、LGlと相互作用することができます。これらの経路はPCPおよびWnt /カルシウムシグナル伝達に関連するコンポーネントと重複していますが、異なる応答を生成するため、異なる経路であると考えられています。^[7]

適切に機能するために、Wntシグナル伝達はシグナル伝達経路のいくつかのポイントで常に制御されています。^[41]たとえば、Wntタンパク質はパルミトイル化されています。タンパク質ポーキュパインがこの過程を媒介し、Wntリガンドが完全に形成された時期を決定することで、Wntリガンドの分泌時期を調節するのに役立ちます。分泌は、GPR177 （wntless）やevenness interruptedなどのタンパク質や、レトロマー複合体などの複合体によってさらに制御されます。^{[7] [24]}

分泌されると、拡散を阻害する安定剤Dallyやグリピカン3 （GPC3）などのタンパク質の結合を介して、リガンドが受容体に到達するのを防ぐことができます。がん細胞では、ヘパラン硫酸鎖^{[42] [43]}とGPC3のコアタンパク質^{[44] [45]}の両方が、細胞増殖のためのWnt結合と活性化の調節に関与しています。^{[46] [47]} Wntは、IdoA2SとGlcNS6Sを含むGPC3上のヘパラン硫酸構造を認識し、GlcNS6S3Sの3-O-硫酸化は、ヘパラン硫酸グリピカンへのWntの結合を強化します。^[48] GPC3のNローブにあるシステインに富むドメインは、Wntと相互作用するフェニルアラニン-41を含むWnt結合疎水性溝を形成することが確認されています。^{[45] [49]} HN3と呼ばれるナノボディを使用してWnt結合ドメインをブロックすると、Wntの活性化を阻害することができます。^[45]

Fz受容体では、Wnt以外のタンパク質の結合によってシグナル伝達が拮抗する可能性がある。具体的な拮抗物質としては、Dickkopf（Dkk）、Wnt阻害因子1（WIF-1）^{[50] [51]} 分泌型Frizzled関連タンパク質（SFRP）、Cerberus、Frzb、Wise、SOST、Naked cuticleなどがある。これらはWntシグナル伝達の阻害剤となる。しかし、他の分子も活性化因子として働く。NorrinとR-Spondin2は、Wntリガンドが存在しない場合にWntシグナル伝達を活性化する。

Wntシグナル伝達経路間の相互作用もWntシグナル伝達を制御します。前述のように、Wnt/カルシウム経路はTCF/β-カテニンを阻害し、標準的なWnt経路シグナル伝達を妨げます。^{[7] [24]} プロスタグランジンE2（PGE2）は、標準的なWntシグナル伝達経路の重要な活性化因子です。PGE2とその受容体E2/E4との相互作用は、cAMP /PKAを介したリン酸化を介してβ-カテニンを安定化します。PGE2の合成は、ゼブラフィッシュやマウスにおける組織再生や幹細胞集団の制御など、Wntシグナル伝達を介したプロセスに必要です。^{[5]興味深いことに、いくつかの特大}の本質的に無秩序なタンパク質の非構造化領域は、Wntシグナル伝達の制御に重要な役割を果たします。^[52]

Wntシグナル伝達は、胚発生において重要な役割を果たしている。これは、ヒト、カエル、ゼブラフィッシュ、線虫、ショウジョウバエなど、脊椎動物と無脊椎動物の両方で機能している。これは、ショウジョウバエの体節極性で最初に発見され、前部極性と後部極性を確立するのに役立つ。これは、他の発生プロセスにも関与している。ショウジョウバエでの機能が示唆するように、これは体軸形成、特に前後軸と背腹軸の形成に重要な役割を果たしている。これは、肺や卵巣などの重要な臓器の形成を促す細胞分化の誘導に関与している。Wntはさらに、細胞増殖と移動を適切に制御することで、これらの組織の発達を確実にする。Wntシグナル伝達の機能は、軸パターン形成、細胞運命の指定、細胞増殖、細胞移動に分けられる。^[53]

初期胚発生において、主要な体軸の形成は、生物の全体的なボディプランを確立する上で極めて重要なステップです。これらの軸には、前後軸、背腹軸、左右軸が含まれます。Wnt シグナル伝達は、前後軸と背腹 (DV) 軸の形成に関係しています。前後発生における Wnt シグナル伝達活性は、哺乳類、魚類、カエルで確認できます。哺乳類では、原始条および他の周辺組織が形態形成化合物の Wnt、BMP、FGF、Nodal、レチノイン酸を生成し、後期胚盤胞中に後部領域を形成します。これらのタンパク質は濃度勾配を形成します。最も濃度の高い領域が後部領域を形成し、最も濃度の低い領域が前部領域を示します。魚類やカエルでは、標準的なWntシグナル伝達によって産生されるβ-カテニンが組織化中心の形成を引き起こし、これがBMPとともに後部形成を誘発する。DV軸形成におけるWntの関与は、背部領域を確立するシュペーマン組織体の形成活動に見られる。標準的なWntシグナル伝達によるβ-カテニン産生は、twin遺伝子とsiamois遺伝子の活性化を介してこの組織体の形成を誘導する。^{[36] [53]}同様に、鳥類の胚葉形成では、コラー鎌の細胞が異なる中胚葉マーカー遺伝子を発現し、原始条形成中の細胞の異なる動きを可能にする。FGFによって活性化されたWntシグナル伝達がこの動きの原因である。^{[54] [55]}

Wntシグナル伝達は、発達後期の特定の体の部分や器官系の軸形成にも関与している。脊椎動物では、ソニックヘッジホッグ（Shh）およびWnt形態形成シグナル伝達勾配が、神経管軸パターン形成中に中枢神経系の背腹軸を確立する。高いWntシグナル伝達は背側領域を確立し、高いShhシグナル伝達は腹側領域を示す。^{[56] Wntは}軸索誘導に関与することで中枢神経系の背腹軸形成に関与している。Wntタンパク質は脊髄の軸索を前後方向に誘導する。^[57] Wntは四肢の背腹軸形成にも関与している。具体的には、Wnt7aは発達中の四肢の背側パターン形成を助ける。^{[36] [53]}

胚分化波モデルでは、Wnt は分化準備の整ったコンピテント細胞内のシグナル伝達複合体の一部として重要な役割を果たします。Wnt は細胞骨格の活動に反応し、通過する収縮または拡張の波によって生じる初期変化を安定化し、同時に、個々の細胞がどの波に参加したかを異なるシグナル伝達経路を使用して核に通知します。Wnt の活動は、発達中に発生する機械的シグナル伝達を増幅します。^{[58] [59]}

細胞運命の規定または細胞分化は、未分化細胞がより特殊化した細胞型になるプロセスです。Wntシグナル伝達は、多能性幹細胞の中胚葉および内胚葉 前駆細胞への分化を誘導します。^[60]これらの前駆細胞はさらに、内皮細胞、心臓細胞、血管平滑筋系統などの細胞型に分化します。^[61] Wntシグナル伝達は幹細胞からの血液形成を誘導します。具体的には、Wnt3は造血能を持つ中胚葉にコミットした細胞を導きます。^[62] Wnt1は神経分化に拮抗し、神経幹細胞の自己複製の主な要因です。これにより神経系細胞の再生が可能になり、これは神経幹細胞の増殖を促進する役割のさらなる証拠です。^[60] Wntシグナル伝達は、生殖細胞の決定、腸組織の指定、毛包の発達、肺組織の発達、体幹神経堤細胞の分化、ネフロン発達、卵巣の発達および性別決定に関与している。^[53] Wntシグナル伝達は心臓形成にも拮抗し、Wnt阻害は発達中の心臓組織の重要な誘導因子であることが示されており、^{[63] [64] [65]}低分子Wnt阻害剤は多能性幹細胞から心筋細胞を生成するために日常的に使用されている。^{[66] [67]}

さまざまな生物の特定の細胞組織を形成するために必要な細胞の大量分化を行うには、胚性幹細胞の増殖と成長が起こらなければなりません。このプロセスは、核と細胞質のβ-カテニンを増加させる標準的なWntシグナル伝達によって媒介されます。β-カテニンの増加は、細胞周期のG1期からS期への移行を制御するサイクリンD1やc-mycなどのタンパク質の転写活性化を開始することができます。S期に入るとDNA複製が起こり、最終的には有糸分裂が起こり、これが細胞増殖の原因となります。^[68]この増殖の増加は細胞分化と直接結びついています。なぜなら、幹細胞が増殖すると分化も起こるからです。これにより、胚発生中の特定の組織システムの全体的な成長と発達が可能になります。これは、Wnt3aが赤血球形成に必要な造血幹細胞の増殖と拡大につながる循環系などのシステムで明らかです。^[69]

がん幹細胞の生化学は、他の腫瘍細胞の生化学とは微妙に異なります。これらのいわゆる Wnt 依存細胞は、Wnt 経路の継続的な刺激を乗っ取り、それに依存して、制御不能な成長、生存、移動を促進します。がんでは、下流の癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の変異により、通常の刺激から独立して、通常の受容体がシグナルを受け取っていない場合でも恒久的に活性化される Wnt シグナル伝達が可能になります。β-カテニンはタンパク質TCF4などの転写因子に結合し、分子の組み合わせで必要な遺伝子を活性化します。LF3 は、in vitro で細胞株でこの結合を強力に阻害し、マウス モデルで腫瘍の成長を抑制します。LF3 は複製を防止し、移動能力を低下させますが、すべて健康な細胞には影響しません。治療後、がん幹細胞は残りませんでした。この発見は、AlphaScreens と ELISA 技術を含む「合理的な薬物設計」の成果でした。 ^[70]

胚発生中の細胞移動により、体軸の確立、組織形成、四肢誘導、その他いくつかのプロセスが可能になります。Wntシグナル伝達は、特に収束伸展時にこのプロセスを媒介するのに役立ちます。胚葉形成中の適切な収束伸展には、Wnt PCP経路と標準Wnt経路の両方からのシグナル伝達が必要です。収束伸展は、活性化されると収束伸展をブロックするWnt/カルシウム経路によってさらに制御されます。Wntシグナル伝達は、神経芽細胞、神経堤細胞、心筋細胞、気管細胞の移動行動を制御することにより、発達の後期段階で細胞移動も誘導します。^[71]

Wntシグナル伝達は、上皮間葉転換（EMT）として知られるもう一つの重要な移動プロセスに関与している。このプロセスにより、上皮細胞は間葉細胞に変化し、ラミニンに固定されなくなる。カドヘリンのダウンレギュレーションが関与し、細胞がラミニンから分離して移動できるようになる。Wntシグナル伝達は、特に乳腺の発達においてEMTの誘導因子である。^[72]

インスリンは、特定の生物におけるグルコース恒常性維持に関与するペプチドホルモンである。具体的には、血流からのグルコースの取り込みを増加させるために、細胞膜のグルコーストランスポーターのアップレギュレーションを引き起こす。このプロセスは、細胞のインスリン感受性を高めることができるWnt/β-カテニンシグナル伝達の活性化によって部分的に媒介される。特に、Wnt10bは骨格筋細胞におけるこの感受性を高めるWntタンパク質である。^[73]

Wntシグナル伝達は、発見されて以来、がんと関連している。Wnt1が発見されたとき、それは最初に乳がんのマウスモデルにおける原癌遺伝子として特定された。Wnt1がWgの相同遺伝子であるという事実は、それが胚発生に関与していることを示しており、胚発生では急速な細胞分裂と移動が頻繁に必要となる。これらのプロセスの誤った調節は、過剰な細胞増殖を介して腫瘍の発生につながる可能性がある。^[3]

標準的なWnt経路の活性は、良性および悪性の乳がんの発生に関与している。腫瘍の化学療法抵抗性におけるWnt経路の役割も、がん誘発細胞の明確なサブポピュレーションの維持における役割も十分に文書化されている。 ^{[74]その存在は、核および/または細胞質内のβ-カテニンレベルの上昇によって明らかにされ、}免疫組織化学染色およびウェスタンブロッティングで検出できる。β-カテニン発現の増加は、乳がん患者の予後不良と相関している。この蓄積は、β-カテニンの変異、β-カテニン破壊複合体の欠損などの要因による可能性があり、最も頻繁にはAPCの構造的に無秩序な領域の変異、Wntリガンドの過剰発現、阻害剤の喪失、および/または制御経路（Wnt/カルシウム経路など）の活性低下による。^{[52] [75] [76]}乳がんはWntがEMTに関与しているために転移する可能性がある。基底細胞様乳がんの肺への転移を調べた研究では、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の抑制がEMTを防ぎ、転移を阻害できることが示された。^[77]

Wntシグナル伝達はデスモイド線維腫症だけでなく、他の癌の発生にも関与していることが示唆されている。^{[78] β-カテニンをコードする遺伝子である}CTNNB1発現の変化は、乳癌、大腸癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、およびその他の癌で測定できる。Wnt1、Wnt2、Wnt7AなどのWntリガンドタンパク質の発現増加は、それぞれ神経膠芽腫、食道癌、卵巣癌の発生で観察された。適切に機能しない場合に複数の癌を引き起こす他のタンパク質には、ROR1、ROR2、SFRP4、Wnt5A、WIF1、およびTCF/LEFファミリーのタンパク質がある。^{[79] Wntシグナル伝達は、}乳癌および前立腺癌の骨転移の病因にも関与しており、研究では明確なオン状態とオフ状態が示唆されている。 Wntは休眠期には免疫監視を回避するためにオートクリンDKK1^{によってダウンレギュレーションされ[80]}、また播種期には細胞内Dact1によってダウンレギュレーションされる。^[81]一方、Wntは成長初期にEセレクチンによって活性化される。^[82]

PGE2とWntの関連は、慢性炎症に関連したPGE2の増加がさまざまな組織におけるWnt経路の活性化につながり、発癌につながる可能性があることを示唆している。^[5]

2 型糖尿病は、末梢でのインスリン分泌の低下とインスリン抵抗性の増加を引き起こす一般的な疾患です。その結果、血糖値の上昇、つまり高血糖が起こり、治療しないと致命的となる可能性があります。Wnt シグナル伝達はインスリン感受性に関与しているため、その経路の機能不全が関与している可能性があります。たとえば、Wnt5b の過剰発現は、肥満と 2 型糖尿病の併存率が高いため、脂肪形成におけるその役割のために感受性を高める可能性があります。^{[83] Wnt シグナル伝達は、}ミトコンドリア生合成の強力な活性化因子です。これにより、DNA と細胞の損傷を引き起こすことが知られている活性酸素種(ROS)の生成が増加します。 ^[84]この ROS 誘発性の損傷は、急性肝インスリン抵抗性、または傷害誘発性インスリン抵抗性を引き起こす可能性があるため、重要です。^[85] TCF7L2などの Wnt シグナル伝達関連転写因子の変異は、感受性の増加に関連しています。^[86]

• アキシン1
• GSK-3
• 脱毛症の管理
• ウイングレス局在要素 3 (WLE3)
• WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質1（WISP1）
• WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質2（WISP2）
• WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質3（WISP3）