病原性大腸菌

病原性大腸菌
科学的分類
ドメイン：	細菌
門:	シュードモナドタ
クラス：	ガンマプロテオバクテリア
注文：	腸内細菌科
家族：	腸内細菌科
属:	大腸菌
種：	大腸菌
二名法名
大腸菌 (ミグラ1895) カステッラーニとチャルマーズ 1919
同義語
大腸菌コミュニス エシェリヒ1885

大腸菌（ / ˌ ɛ ʃ ə ˈ r ɪ k i ə ˈ k oʊ l aɪ / ESH -ə- RIK -ee-ə KOH -ly、一般にE. coliと略される）は、温血生物（内温動物）の下部腸管によく見られるグラム陰性の 桿菌である。大部分のE. coli株は無害であるが、病原性の変種は人間に深刻な食中毒、敗血症性ショック、髄膜炎、または尿路感染症を引き起こす。 ^{[1] [2]} 常在菌叢の大腸菌とは異なり、病原性の変種は毒素やその他の毒性因子を産生し、通常E. coliが生息しない体の部位に生息して宿主細胞を損傷する。 ^[3] これらの病原性形質は病原体のみが持つ毒性遺伝子によってコード化されている。 ^[3]

大腸菌とその関連細菌は腸内細菌叢の約0.1％を占め、^[4]糞口感染が細菌の病原菌株が病気を引き起こす主な経路です。細胞は体外で限られた時間しか生存できないため、環境サンプルの糞便汚染を検査するための理想的な指標生物です。^{[5] [6]}この細菌は実験室で簡単かつ安価に増殖させることもでき、60年以上にわたって集中的に研究されてきました。大腸菌は最も広く研究されている原核生物モデル生物であり、バイオテクノロジーや微生物学の分野では重要な種であり、組換えDNAを用いた研究の大半で宿主生物として使用されています。

ドイツの小児科医で細菌学者の テオドール・エシェリヒは1885年に大腸菌を発見し、 ^{[5]現在では}ガンマプロテオバクテリア科腸内細菌科に分類されています。^[7]

病原性大腸菌株は、動物に免疫反応を引き起こす要素に基づいて分類することができます。^{[引用が必要]}

1. O抗原：リポ多糖層の一部
2. K抗原：カプセル
3. H抗原：フラジェリン

たとえば、大腸菌株 EDL933 はO157:H7グループに属します。

大腸菌細胞の外膜には、数百万のリポ多糖（LPS）分子が含まれており、その成分は以下のとおりです。^[要出典]

1. O抗原、免疫原性の繰り返しオリゴ糖（1～40単位）のポリマー
2. リン酸化非反復オリゴ糖のコア領域
3. リピドA（エンドトキシン）

O抗原は大腸菌の血清型分類に使用され、これらのOグループの指定はO1からO181までありますが、歴史的に削除されたグループ、すなわちO31、O47、O67、O72、O93（現在はK84）、O94、およびO122は例外です。グループ174から181は暫定的なもの（O174 = OX3、O175 = OX7）または調査中です（176から181はSTEC / VTEC）。^[8]さらに、多くのOグループにはサブタイプが存在します（例： O128abおよびO128ac）。^[8] いくつかのO抗原に対する抗体は、他のO抗原と交差反応し、大腸菌だけでなく他のエシェリヒア属および腸内細菌科の種のK抗原にも部分的に交差反応します。^[8]

O抗原はrfb遺伝子クラスターによってコードされています。rol（cld）遺伝子はリポ多糖O鎖長の調節因子をコードしています。^[要出典]

酸性莢膜多糖類（CPS）は、一部の病原体である大腸菌を取り囲む、粘液のような厚い多糖類の層です。^[要出典]

K抗原グループには、グループIとグループIIという2つの別々のグループがあります（その間の小さなサブセット（K3、K10、およびK54 / K96）はグループIIIに分類されています）。^[8]前者（I）は100kDa（大きい）莢膜多糖類で構成され、後者（II）は腸管外疾患に関連し、サイズは50kDa未満です。^[8]

グループIK抗原は、特定のO抗原（O8、O9、O20、およびO101グループ）でのみ見られ、アミノ糖の有無（IA、構造がクレブシエラ属のものと類似）または存在（IB）に基づいてさらに細分化され、グループI K抗原の中には、O抗原と同様に、リポ多糖（K _LPS）の脂質Aコアに結合しているものもあります（構造的にO抗原と同一である場合でも、別の本物のO抗原と共発現した場合にのみK抗原と見なされる場合があります）。^[8]

グループII K抗原はグラム陽性細菌の抗原とよく似ていますが、組成が大きく異なり、酸性成分に応じてさらに細分化され、一般的にCPS鎖の20～50%がリン脂質に結合しています。^[8]

合計で 60 種類の K 抗原が認識されています (K1、K2a/ac、K3、K4、K5、K6、K7 (=K56)、K8、K9 (=O104)、K10、K11、K12 (K82)、K13 (=K20 および =K23)、K14、K15、K16、K18a、K18ab (=K22)、K19、K24、K26、K27、K28、K29、K30、K31、K34、K37、K39、K40、K41、K42、K43、K44、K45、K46、K47、K49 (O46)、K50、K51、K52、K53、K54 (=K96)、K55、K74、K84、K85ab/ac)。 (=O141)、K87 (=O32)、K92、K93、K95、K97、K98、K100、K101、K102、K103、KX104、KX105、およびKX106)。^[要出典]

H抗原は大腸菌の運動に関与する鞭毛の主要成分である。一般的にはfliC遺伝子によってコードされている^[要出典]

同定されたH抗原は53種あり、H1からH56まで番号が付けられている（H13とH22は大腸菌抗原ではなくシトロバクター・フロインディ由来であり、H50はH10と同じであることが判明した）。^[9]

人間や家畜において、大腸菌の毒性株はさまざまな病気を引き起こす可能性があります。^[要出典]

ヒトでは、胃腸炎、尿路感染症、新生児 髄膜炎を引き起こす。稀ではあるが、毒性株が溶血性尿毒症症候群、腹膜炎、乳腺炎、グラム陰性肺炎、敗血症を引き起こすこともある。^[10]

O157:H7、O104:H4、O121、O26、O103、O111、O145、O104:H21などの大腸菌の特定の菌株は、致死的となる可能性のある毒素を生成します。大腸菌による食中毒は、洗っていない野菜や、適切に解体され十分に加熱されていない肉を食べることで発生する可能性があります。^[要出典]

O157:H7 は、溶血性尿毒症症候群などの重篤で命にかかわる合併症を引き起こすことでも有名です。この特定の菌株は、2006 年に米国で発生した新鮮なほうれん草による大腸菌感染症の発生と関連しています。^{[引用が必要]}

O104 :H4株も同様に毒性が強い。O157:H7 のように腸管出血性が高く、血便を引き起こすが、腸管凝集性も強いため、O104:H4 株に対する抗生物質や支持療法のプロトコルはそれほど発達していない。O157:H7 株は腸管粘膜によく付着して塊になる。2011年 6 月にヨーロッパで発生した致命的な大腸菌感染症は、この株が原因である。病気の重症度は大きく異なり、特に幼児、高齢者、免疫不全者にとっては致命的となることもあるが、軽症であることも多い。^[要出典]

以前、スコットランドでは1996年に衛生状態の悪い肉の調理方法が原因で大腸菌中毒で7人が死亡し、さらに数百人が感染した。^[要出典]

大腸菌は、熱安定性と熱不安定性の両方のエンテロトキシンを保有することができる。後者はLTと呼ばれ、1つのホロトキシンに1つのAサブユニットと5つのBサブユニットが配置されており、構造と機能がコレラ毒素と非常に似ている。Bサブユニットは毒素が宿主の腸細胞に付着して侵入するのを助けるが、Aサブユニットは切断されて細胞が水を吸収するのを防ぎ、下痢を引き起こす。LTはタイプ2分泌経路によって分泌される。^[11]

大腸菌が腸管の穿孔（潰瘍、虫垂破裂、手術ミスなど）から腹部に侵入すると、通常は腹膜炎を引き起こし、すぐに治療しないと致命的となることがあります。しかし、大腸菌はストレプトマイシンやゲンタマイシンなどの抗生物質に非常に敏感です。最近の研究では、腸管病原性大腸菌を抗生物質で治療すると、溶血性尿毒症症候群を発症する可能性が大幅に高まる可能性があることが示唆されています。^[12]

腸粘膜関連大腸菌は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎において増加することが観察されています。^{[13]炎症組織には}大腸菌の侵襲性株が大量に存在し、炎症部位の細菌数は腸の炎症の重症度と相関しています。^[14]

胃腸感染症は、腸管内の腸内細菌を攻撃するメモリーT細胞を体内に作り出す原因となる。食中毒は腸内細菌に対する免疫反応を引き起こす可能性がある。一部の研究者は、これが炎症性腸疾患につながる可能性があると示唆している。^[15]

腸内大腸菌（EC）は血清学的特徴と毒性に基づいて分類されます。^[10]下痢を引き起こす大腸菌の主な病原型を以下に示します。 ^[16]

病原性大腸菌の伝染は、糞口感染によって起こることが多い。^{[19] [20] [21]}一般的な伝染経路としては、不衛生な食品調理、^[20]堆肥施肥による農場の汚染、^{[22]汚染された}中水または未処理の下水による作物の灌漑、^[23]農地での野生の豚、^[24]または下水で汚染された水の直接摂取などがある。^[25]乳牛と肉牛は大腸菌O157:H7の主な保有者であり、^[26]無症状でこの菌を運び、糞便中に排出する可能性がある。^[26]大腸菌による感染の発生に関連する食品には、キュウリ、^[27]生の牛ひき肉、^[28]生の種子の芽またはほうれん草、^[22]生乳、未殺菌ジュース、未殺菌チーズ、感染した食品従事者による糞口経路で汚染された食品などがあります。^[20]

米国食品医薬品局によると、糞口感染のサイクルは、食品を適切に調理し、交差汚染を防ぎ、食品従事者に手袋などのバリアを設け、食品業界の従業員が病気になったときに治療を受けられるように医療政策を制定し、ジュースや乳製品を低温殺菌し、適切な手洗いを義務付けることで断ち切ることができるという。^[20]

志賀毒素産生大腸菌（STEC）、特に血清型O157:H7は、ハエ^{[29] [30] [31]}を介して伝染するほか、家畜との直接接触^{[32] [33]} 、動物園の動物とのふれあい^[34 ] 、動物飼育環境で見つかる空気中の粒子^{[35]によっても伝染する。}

尿路病原性大腸菌 （UPEC）は、通常の解剖学的構造を持つ個人に見られる尿路感染症（UTI）の約90％の原因です。 ^{[10]上行性感染症では、}糞便中の細菌が尿道に定着し、尿路を通って膀胱や腎臓（腎盂腎炎を引き起こす）に広がります。 ^[36]男性の場合は前立腺に広がります。女性は男性よりも尿道が短いため、上行性UTIを発症する可能性が14倍高くなります。^[10]

尿路病原性大腸菌は、 P線毛（腎盂腎炎関連線毛）を使用して尿路上皮細胞に結合し、膀胱に定着する。これらの接着因子は、赤血球および尿路上皮細胞のP血液型抗原上のD-ガラクトース-D-ガラクトース部分に特異的に結合する。^[10]約1％のヒト人口はこの受容体を欠いており^{[引用が必要]}、この受容体の有無によって、大腸菌尿路感染症に対する感受性または非感受性がそれぞれ決まる。尿路病原性大腸菌は、尿路細胞の溶解を引き起こすα溶血素とβ溶血素を生成する。^{[引用が必要]}

UPECによく存在するもう一つの毒性因子は、Drファミリーの接着因子であり、特に膀胱炎や妊娠関連腎盂腎炎に関連している。^[37] Dr接着因子は、赤血球や他の細胞型の崩壊促進因子（DAF）に存在するDr血液型抗原（Dr ^a ）に結合します。そこで、Dr接着因子は、細菌を包み込む長い細胞伸展部の形成を誘導し、PI-3キナーゼの活性化を含むいくつかのシグナル伝達カスケードの活性化を伴います。^[37]

UPECは、表層のアンブレラ細胞に侵入して細胞内細菌群集（IBC）を形成することで、体の自然免疫防御（例えば補体系）を回避することができる。 ^{[38]また、}バイオフィルム形成に寄与する莢膜多糖類であるK抗原を形成する能力もある。バイオフィルムを産生する大腸菌は免疫因子や抗生物質療法に抵抗性であり、慢性尿路感染症の原因となることが多い。^[39] K抗原を産生する大腸菌感染症は、上部尿路でよく見られる。^[10]

下行性感染は比較的まれではあるが、大腸菌細胞が血流から上部尿路臓器（腎臓、膀胱、尿管）に侵入することで起こる。 ^[要出典]

これは、K1と呼ばれる莢膜抗原を含む大腸菌の血清型によって産生される。母親の膣に存在するこれらの菌株が新生児の腸に定着すると、菌血症を引き起こし、髄膜炎を引き起こす。^[40]また、母親からIgM抗体が欠如しているため（ FcRnはIgGの移行のみを仲介するため、胎盤を通過しない）、さらに体が脳の糖ペプチドに似ているためK1抗原を自己として認識するため、新生児に重度の髄膜炎を引き起こす。^[要出典]

一部の大腸菌株にはポリケチド合成酵素ゲノムアイランド（pks ）が含まれており、これはDNAを損傷する物質であるコリバクチンを生成する多酵素機構をコードしている。約20％のヒトにはpksアイランドを持つ大腸菌が定着している。^[41]コリバクチンは細胞老化^[42]やDNAを損傷することで癌を引き起こす可能性がある。 ^[43] しかし、粘膜バリアが大腸菌が腸管上皮細胞の表面に到達するのを防ぐ。炎症があるとムチンの産生が減少する。 ^[44]大腸菌感染 と何らかの炎症状態が同時に発生した場合にのみ、細菌はコリバクチンを腸管上皮細胞に送達し、腫瘍形成を誘発することができる。^[45]

動物では、大腸菌の毒性菌株がさまざまな病気の原因となります。その中には、新生子牛の敗血症や下痢、乳牛の急性乳房炎、マイコプラズマによる慢性呼吸器疾患を伴う大腸菌症（家禽では肝周囲炎、心膜炎、敗血症性肺、腹膜炎などを引き起こします）、犬のアラバマ腐敗病などがあります。^{[出典が必要]}

家禽から分離された血清型のほとんどは鳥類に対してのみ病原性がある。そのため、鳥類由来の大腸菌は他の動物への感染源としては重要ではないと思われる。^[46]

• 
  家禽における大腸菌症
• 
  牛の乳房炎

感染性下痢症の診断と抗菌薬耐性の特定は、便培養とそれに続く抗生物質感受性試験によって行われます。胃腸病原体の培養には、最短で 2 日、最長で数週間かかります。便培養の感度 (真陽性) と特異度 (真陰性) は病原体によって異なりますが、多くのヒト病原体は培養できません。培養陽性サンプルの場合、抗菌薬耐性試験にはさらに 12 ～ 24 時間かかります。^[要出典]

現在のポイントオブケア 分子診断検査では、培養や感受性試験よりもはるかに速く、大腸菌と特定された菌株の抗菌薬耐性を特定できます。マイクロアレイベースのプラットフォームは、2時間以内に大腸菌の特定の病原菌株と大腸菌固有のAMR遺伝子を高い感度と特異性で特定できますが、検査パネルのサイズ（つまり、病原菌全体と抗菌薬耐性遺伝子）には制限があります。培養と現在利用可能なすべての分子診断技術のさまざまな制限を克服するために、より新しいメタゲノミクスベースの感染症診断プラットフォームが現在開発されています。^{[引用が必要]}

便サンプルを顕微鏡で観察すると、特別な細胞配列のないグラム陰性桿菌が見られます。次に、便をMacConkey 寒天培地またはEMB 寒天培地(または両方) に接種します。MacConkey 寒天培地では、細菌がラクトース陽性であるため深紅色のコロニーが生成され、この糖の発酵により培地のpHが低下し、培地が黒くなります。EMB 寒天培地で増殖すると、緑がかった黒色の金属光沢のある黒いコロニーが生成されます。これはE. coliの診断です。細菌はリジン陽性でもあり、(A/A/g+/H _{2 S-) プロファイルで}TSI 斜面培地で増殖します。また、IMViC はE. coliの場合 {+ + – -} です。インドール陽性（赤いリング）でメチルレッド陽性（明るい赤）だが、VP陰性（無色で変化なし）でクエン酸陰性（緑色で変化なし）である。毒素産生の検査には、組織培養された哺乳類細胞を使用することができるが、この細胞は志賀毒素によって急速に死滅する。感度が高く特異性も高いが、この方法は時間がかかり、費用もかかる。^[47]

通常、診断はソルビトール-マッコンキー培地で培養し、その後抗血清型を使用して行われます。しかし、現在のラテックスアッセイと一部の抗血清型では、大腸菌O157 以外のコロニーとの交差反応が示されています。さらに、HUS に関連する大腸菌O157 株のすべてが非ソルビトール発酵菌というわけではありません。

州および地域疫学者協議会は、臨床検査室が少なくともすべての血便をこの病原体について検査することを推奨している。米国疾病予防管理センターは、「急性市中感染性下痢症患者から定期検査に提出されたすべての便（患者の年齢、季節、便中の血液の有無に関係なく）は、同時に大腸菌O157:H7（O157 STEC）の培養と、志賀毒素を検出するアッセイによる検査で非O157 STECの検出を行うこと」を推奨している。^{[48] [49]}

細菌感染症は通常、抗生物質で治療されます。しかし、大腸菌の菌株によって抗生物質に対する感受性は大きく異なります。グラム陰性菌である大腸菌は、グラム陽性菌に有効な多くの抗生物質に対して耐性があります。大腸菌感染症の治療に使用できる抗生物質には、アモキシシリン、その他の半合成ペニシリン、多くのセファロスポリン、カルバペネム、アズトレオナム、トリメトプリム -スルファメトキサゾール、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、アミノグリコシドなどがあります。^[要出典]

抗生物質耐性は深刻化する問題である。これは一部は人間への抗生物質の過剰使用によるものであるが、一部は動物飼料の成長促進剤としての抗生物質の使用によるものと考えられる。^{[50] 2007年8月に}サイエンス誌に掲載された研究によると、大腸菌の適応変異率は「1世代あたりゲノムあたり10 ⁻⁵程度で、これは以前の推定値の1,000倍である」ことがわかった。この発見は細菌の抗生物質耐性の研究と管理にとって重要な意味を持つ可能性がある。^[51]

抗生物質耐性大腸菌は、水平遺伝子伝達と呼ばれるプロセスを通じて、黄色ブドウ球菌などの他の細菌種に抗生物質耐性の原因となる遺伝子を伝達することもあります。大腸菌は多くの場合、複数の薬剤耐性プラスミドを持っており、ストレス下ではそれらのプラスミドを他の種に容易に伝達します。腸内で種が混ざると、大腸菌は他の細菌からプラスミドを受け取り、他の細菌に伝達することができます。したがって、大腸菌と他の腸内細菌は、伝達可能な抗生物質耐性の重要な貯蔵庫です。^[52]

近年、拡張スペクトルβラクタマーゼを産生する細菌株がより一般的になり、 βラクタム系抗生物質に対する耐性が特に問題となっている。 ^{[53]これらのβラクタマーゼ酵素は、}ペニシリンやセファロスポリンの多く、あるいはすべてを治療に効果のないものにしてしまう。拡張スペクトルβラクタマーゼ産生大腸菌（ESBL大腸菌）は、さまざまな抗生物質に対して高い耐性を示し、これらの株による感染症は治療が困難である。多くの場合、2種類の経口抗生物質と非常に限られたグループの静脈内抗生物質のみが有効なままである。2009年には、インドとパキスタンで、静脈内抗生物質カルバペネムにも耐性を与えるニューデリーメタロβラクタマーゼ（略してNDM-1）と呼ばれる遺伝子が大腸菌で発見された。^[要出典]

英国におけるこのタイプの「スーパーバグ」の蔓延に対する懸念が高まり、感染と死亡に対処するためのさらなる監視と英国全体の戦略を求める声が高まっています。^[54]感受性試験は、培養のために微生物を分離できるすべての感染症の治療の指針となるべきです。^[要出典]

ファージ療法（病原菌を標的とするウイルス）は、主に旧ソ連で過去80年間にわたり開発され、大腸菌による下痢の予防に使用されてきた。^{[55]現在、ヒトに対するファージ療法は}、ジョージア共和国とポーランドのファージ療法センターでのみ利用可能である。^[56]しかし、2007年1月2日、米国FDAは、オムニリティクス社に対し、大腸菌O157:H7を殺すファージを、食用として屠殺される生きた動物にミスト、スプレー、または洗浄液で塗布することを承認した。^[57]腸内 細菌ファージT4は、高度に研究されたファージであり、大腸菌を感染の標的とする。^[要出典]

米国では大腸菌の治療にファージ療法は利用できないが、市販の栄養補助食品の中には大腸菌を標的とするファージ株が含まれており、健康な被験者の大腸菌負荷を軽減することが実証されている。^[58]ただし、患者の特定の細菌株に対して活性を持つファージを選択するものではないため、これはファージ療法とはみなされない。^[要出典]

研究者たちは、世界中で大腸菌感染症の発生率を下げるために、安全で効果的なワクチンの開発に積極的に取り組んでいます。^[59] 2006年3月、緑膿菌の組み換え毒素Aに結合した大腸菌O157:H7 O特異的多糖類に対する免疫反応を誘発するワクチン（O157-rEPA）が、2歳から5歳の子供に安全であると報告されました。以前の研究では、成人には安全であることがすでに示されていました。^[60]大規模な治療の有効性を検証するための第3相臨床試験が計画されています。 ^[60]

2006年、フォートドッジ動物衛生局（ワイエス）は、鶏の気嚢炎と腹膜炎を制御するための効果的な生弱毒化ワクチンを導入しました。このワクチンは遺伝子組み換えの無毒性ワクチンであり、O78と分類不能株に対する防御効果が実証されています。^[61]

2007年1月、カナダのバイオ医薬品会社ビオニッシュは、家畜の糞尿中に排出されるO157:H7の数を1000分の1に減らし、糞尿1グラムあたり病原菌を約1000個に減らす牛用ワクチンを開発したと発表した。^{[62] [63] [64]}

2009年4月、ミシガン州立大学の研究者が、大腸菌株に対する有効なワクチンを開発したと発表した。ミシガン州立大学獣医学部および人間医学部の疫学および感染症教授であるマハディ・サイード博士は、この発見について特許を申請し、商業生産のために製薬会社と接触した。^[65]

2018年5月、ワシントン大学医学部の研究者が率いるチームはジョンズ・ホプキンス大学と共同で、血液型と大腸菌感染症の重症度との既知の関連性をさらに深く掘り下げた研究を行った。^[66]研究の結果、「この細菌はA型の血液を持つ人に重度の下痢を引き起こす可能性が高い」ことが示され、この発見は大腸菌の病原性株に対する効果的なワクチンを開発するための現在および将来の取り組みに役立つ可能性がある。^{[66] [67]}

• 大腸菌の菌株一覧

• サラダボウルの危険性 -米国におけるアウトブレイクの FDA 監視に関するボストン グローブ紙のレポート