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| 幹細胞 | |
|---|---|
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| 詳細 | |
| 識別子 | |
| ラテン | セルラ・プレクルソリア |
| メッシュ | D013234 |
| TH | H1.00.01.0.00028、H2.00.01.0.00001 |
| ＦＭＡ | 63368 |
| 解剖学用語 [Wikidataで編集] | |
多細胞生物において、幹細胞は未分化または部分的に分化した細胞であり、さまざまな種類の細胞に変化し、無限に増殖して同じ幹細胞をさらに生成することができます。幹細胞は細胞系統の中で最も初期のタイプの細胞です。[1]幹細胞は胚と成体の両方の生物に見られますが、それぞれでわずかに異なる特性を持っています。幹細胞は通常、無限に分裂できない前駆細胞や、通常1つの細胞タイプに分化することに専念している前駆細胞または芽球とは区別されます。
哺乳類では、胚発生の胚盤胞段階（約5～14日目）で、約50～150個の細胞が内部細胞塊を構成します。これらには幹細胞能力があります。生体内では、最終的に体のすべての細胞型に分化します（多能性になります）。このプロセスは、胚葉形成段階での3つの胚葉（外胚葉、中胚葉、内胚葉）への分化から始まります。ただし、生体外で分離して培養すると、幹細胞段階で維持することができ、胚性幹細胞（ESC） と呼ばれます。
成体幹細胞は、骨髄や生殖腺などのニッチと呼ばれる体内の限られた場所に存在します。急速に失われた細胞タイプを補充するために存在し、多能性または単能性、つまり少数の細胞タイプまたは1種類の細胞にのみ分化します。哺乳類では、血液と免疫細胞を補充する造血幹細胞、皮膚上皮を維持する基底細胞、骨、軟骨、筋肉、脂肪細胞を維持する間葉系幹細胞などが含まれます。成体幹細胞は細胞の少数派であり、分化後の前駆細胞と最終分化細胞の数は大幅に上回っています。[1]
幹細胞の研究は、1960年代にトロント大学とオンタリオ癌研究所のカナダ人生物学者アーネスト・マカロック、ジェームズ・ティル、アンドリュー・J・ベッカーによる発見から発展しました。 [2] [3] 2016年現在、幹細胞を用いた確立された唯一の治療法は造血幹細胞移植であり、[4] 1958年にフランスの腫瘍学者ジョルジュ・マテによって初めて実施されました。しかし、1998年以降、ヒト胚性幹細胞（幹細胞株）を培養して分化させることが可能になりました。これらの細胞を分離するプロセスは、通常胚の破壊につながるため、議論の的となっています。ES細胞を分離するための供給源は、一部の欧州諸国とカナダでは制限されていますが、英国や中国など他の国々では研究が推進されています。[5]体細胞核移植は、胚性幹細胞を幹細胞治療に使用するためのクローン胚を作成するために使用できるクローニング方法です。[6] 2006年、山中伸弥教授率いる日本の研究チームは、成熟した体細胞を幹細胞に戻す方法を発見しました。これは人工多能性幹細胞（iPSC）と呼ばれました。[7][アップデート]
歴史
幹細胞という用語は、 19世紀後半にテオドール・ボヴェリとヴァレンティン・ヘッカーによって造られました。[8]血液幹細胞の理論における先駆的な研究は、20世紀初頭にアルトゥール・パッペンハイム、アレクサンダー・マクシモフ、フランツ・エルンスト・クリスチャン・ノイマンによって行われました。[8]
幹細胞の主要な特性は、 1960年代初頭にトロント大学とオンタリオ癌研究所のアーネスト・マカロックとジェームズ・ティルによって初めて定義されました。彼らは、マウスでの先駆的な研究を通じて、血液を形成する幹細胞である造血幹細胞（HSC）を発見しました。マカロックとティルは、放射線を照射したマウスに骨髄細胞を注入する一連の実験を開始しました。彼らは、注入した骨髄細胞の数に直線的に比例するマウスの脾臓のしこりを観察しました。彼らは、各しこり（コロニー）は単一の骨髄細胞（幹細胞）から発生したクローンであるという仮説を立てました。その後の研究で、マカロックとティルは、大学院生のアンドリュー・ジョン・ベッカーと上級科学者のルイス・シミノビッチと協力して、各しこりが実際に単一の細胞から発生したことを確認しました。彼らの研究結果は1963年にネイチャー誌に掲載された。同年、シミノビッチはコロニー形成細胞が自己複製能力を持つことを発見した研究の主任研究者であった。これはティルとマカロックが理論化した幹細胞の重要な特徴である。[9]
幹細胞を使った最初の治療法は、1956年にフランスの腫瘍学者ジョルジュ・マテがユーゴスラビアのヴィンチャ原子力研究所で臨界事故に遭った5人の作業員に対して行った骨髄移植であった。作業員は全員生き延びた。[10]
1981年、英国の生物学者マーティン・エバンスとマシュー・カウフマンが、マウスの胚盤胞を用いて初めて胚性幹（ES）細胞を単離し、培養することに成功した。これにより、マウスの遺伝子モデルの形成が可能になった。このシステムでは、マウスの遺伝子を削除または変更して、病理学におけるその機能を研究する。1991年、アン・ツカモトがヒト幹細胞の単離を可能にするプロセスの特許を取得した。1998年までに、米国の生物学者ジェームズ・トムソンが初めてヒト胚性幹細胞を単離し、新しい移植方法や、新しい治療法をテストするためのさまざまな細胞タイプが可能になった。2006年、京都の山中伸弥のチームは、わずか4つの遺伝子の発現を変更することで、線維芽細胞を多能性幹細胞に変換した。この偉業は、iPS細胞として知られる人工多能性幹細胞の起源を表している。[7]
2011年、ブラジリア動物園では、トラックにひかれたメスのタテガミオオカミが幹細胞治療を受けた。これは野生動物の負傷を治療するために幹細胞が使用された初めての記録された事例である。[11] [12]
プロパティ
幹細胞の従来の定義では、次の 2 つの特性を備えていることが求められます。
- 自己複製:未分化状態を維持しながら、細胞増殖と呼ばれる細胞の成長と細胞分裂の多数のサイクルを経る能力。
- 潜在能力: 特殊な細胞タイプに分化する能力。最も厳密な意味では、これには幹細胞が全能性または多能性であることが必要です。つまり、あらゆる成熟細胞タイプを生み出すことができるということです。ただし、多能性または単能性の 祖細胞も幹細胞と呼ばれることがあります。これとは別に、幹細胞の機能はフィードバック メカニズムで制御されると言われています。
自己再生
幹細胞集団が維持される（サイズが縮小しない）ようにするメカニズムは 2 つあります。
1.非対称細胞分裂：幹細胞は、元の幹細胞と同一の母細胞と、分化した娘細胞に分裂します。
幹細胞が自己複製すると、分裂して未分化状態が破壊されます。この自己複製には細胞周期の制御と多分化能または多能性の維持が必要であり、これらはすべて幹細胞に依存しています。[13]
H.
幹細胞はテロメアを修復するタンパク質であるテロメラーゼを利用してDNAを保護し、細胞分裂の限界（ヘイフリック限界）を延長します。[14]
効力の意味
A: まだ分化していない幹細胞コロニー。
B:分化後の細胞タイプの例である神経細胞。
潜在能力は幹細胞の分化能（異なる細胞型に分化する能力）を指定します。[15]
- 全能性（万能性としても知られる）幹細胞は、胚性細胞と胚体外細胞に分化することができる。このような細胞は、完全な生存可能な生物を構成することができる。[15]これらの細胞は、卵子と精子の融合によって生成される。受精卵の最初の数回の分裂によって生成される細胞も全能性である。[16]
- 多能性幹細胞は全能性細胞の子孫であり、ほぼ全ての細胞に分化することができます[15]。つまり、3つの胚葉のいずれかに由来する細胞です[17] 。
- 多能性幹細胞は多くの細胞型に分化することができるが、それは密接に関連した細胞ファミリーに限られる。[15]
- 乏能性幹細胞はリンパ系幹細胞や骨髄系幹細胞など、ごく少数の細胞タイプにしか分化できない。[15]
- 単能性細胞は、自分自身の細胞のみを生成することができるが[15]、自己複製する性質があり、非幹細胞と区別される。
識別
実際には、幹細胞は組織を再生できるかどうかで識別されます。たとえば、骨髄または造血幹細胞(HSC) の決定的なテストは、細胞を移植して HSC のない個人を救うことができるかどうかです。これは、細胞が長期間にわたって新しい血液細胞を生成できることを実証します。移植された個人から幹細胞を分離することも可能であるはずです。その幹細胞は HSC のない別の個人に移植できるため、幹細胞が自己再生できることが実証されます。
幹細胞の特性は、単一細胞の分化および自己複製能力を評価するクローン形成アッセイなどの方法を使用して、試験管内で説明できます。 [18] [19]幹細胞は、特徴的な細胞表面マーカーのセットを保有することで分離することもできます。ただし、試験管内培養条件は細胞の挙動を変える可能性があり、細胞が体内で同様の挙動を示すかどうかは不明です。提案されている成体細胞集団のいくつかが本当に幹細胞であるかどうかについては、かなりの議論があります。[20]
胎児期
胚性幹細胞（ESC）は、子宮に着床する前に形成される胚盤胞の内部細胞塊の細胞です。 [21]ヒトの胚発生では、受精後4〜5日で胚盤胞段階に達し、その時点で50〜150個の細胞で構成されます。ESCは多能性があり、発生中に3つの胚葉（外胚葉、内胚葉、中胚葉）のすべての派生物を生み出します。言い換えれば、特定の細胞タイプに十分かつ必要な刺激が与えられると、ESCは成人の体の200を超える細胞タイプのそれぞれに発達することができます。ESCは胚体外膜や胎盤には寄与しません。
胚発生中、内部細胞塊の細胞は継続的に分裂し、より特殊化していきます。例えば、胚の背部にある外胚葉の一部は「神経外胚葉」として特殊化し、これが将来中枢神経系（CNS）になります。 [22]発生の後半では、神経管形成によって神経外胚葉が神経管を形成します。神経管の段階では、前部が脳化して脳の基本的な形が生成または「パターン化」されます。この発生段階では、CNSの主な細胞型は神経幹細胞であると考えられています。
神経幹細胞は自己複製し、ある時点で放射状グリア前駆細胞（RGP）に移行する。初期に形成されたRGPは対称分裂によって自己複製し、前駆細胞の貯蔵庫グループを形成する。これらの細胞は神経発生状態に移行し、非対称分裂を開始して、それぞれが独自の遺伝子発現、形態学的、機能的特徴を持つ、多種多様なニューロンタイプを生成する。放射状グリア細胞からニューロンを生成するプロセスは、神経発生と呼ばれる。放射状グリア細胞は、神経管壁の厚さに広がる非常に細長い突起を持つ独特の双極性形態をしている。いくつかのグリア特性を共有しており、最も顕著なのはグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の発現である。 [23] [24]放射状グリア細胞は、発達中の脊椎動物のCNS の主要な神経幹細胞であり、その細胞体は発達中の心室系に隣接する心室帯に存在する。神経幹細胞はニューロン系統（ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト）にコミットしており、そのためその効力は制限されている。[22]
これまでのほぼすべての研究では、初期の内部細胞塊から得られたマウス胚性幹細胞（mES）またはヒト胚性幹細胞 （hES）が利用されています。どちらも幹細胞の基本的な特徴を備えていますが、未分化状態を維持するために非常に異なる環境が必要です。マウスES細胞は、細胞外マトリックス（支持用）としてゼラチン層の上で増殖し、血清培地中に白血病抑制因子（LIF）が存在する必要があります。GSK3BおよびMAPK /ERK経路の阻害剤を含む2iと呼ばれる薬剤カクテルも、幹細胞培養で多能性を維持することが示されています。[25]ヒトES細胞は、マウス胚性線維芽細胞のフィーダー層上で増殖し、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGFまたはFGF-2）の存在が必要です。[26]最適な培養条件または遺伝子操作がなければ、[27]胚性幹細胞は急速に分化します。
ヒト胚性幹細胞は、いくつかの転写因子と細胞表面タンパク質の発現によっても定義されます。転写因子Oct-4、Nanog、Sox2 は、分化につながる遺伝子の抑制と多能性の維持を確実にする中核的な制御ネットワークを形成します。[28] hES 細胞を識別するために最も一般的に使用される細胞表面抗原は、糖脂質の段階特異的胚抗原 3と 4、およびケラタン硫酸抗原 Tra-1-60 と Tra-1-81 です。幹細胞の分子的定義にはさらに多くのタンパク質が含まれており、引き続き研究対象となっています。[29]
研究室でヒト胚性幹細胞を使用して神経細胞や心臓細胞などの特殊細胞を生成することで、科学者は患者から組織を採取することなく成人の細胞にアクセスできるようになります。その後、科学者はこれらの特殊化した成人細胞を詳細に研究して、病気の合併症を識別したり、提案された新薬に対する細胞の反応を研究したりすることができます。
無限の増殖と多能性という2つの能力を兼ね備えた胚性幹細胞は、理論的には再生医療や傷害や病気後の組織置換の潜在的な供給源であり続けている。 [30]しかし、現在ES細胞を使った承認済みの治療法はない。最初のヒト臨床試験は、2009年1月に米国食品医薬品局によって承認された。[31]しかし、脊髄損傷研究のためのヒト臨床試験は、2010年10月13日にアトランタで開始された。2011年11月14日、臨床試験を実施した企業（ジェロンコーポレーション）は、幹細胞プログラムのさらなる開発を中止すると発表しました。[32] ES細胞を移植拒絶反応を回避しながら使用可能な細胞に分化させることは、胚性幹細胞の研究者が依然として直面しているハードルのほんの一部である。[33]胚性幹細胞は多能性があるため、正しく分化するために特定のシグナルを必要とします。ES細胞を別の体に直接注入すると、ES細胞は多くの異なるタイプの細胞に分化し、奇形腫を引き起こします。胎児のヒト組織の使用に関する倫理的配慮は、胚性幹細胞を使用した承認された治療法がないもう1つの理由です。現在、多くの国がヒトES細胞の研究または新しいヒトES細胞株の生産のいずれかに対して モラトリアムまたは制限を設けています。
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マウス胚線維芽細胞フィーダー層上のヒト胚性幹細胞コロニー
間葉系幹細胞
間葉系幹細胞（MSC）または間葉系間質細胞は、医療シグナル伝達細胞としても知られ、多能性であることが知られており、筋肉、肝臓、骨髄、脂肪組織などの成体組織に存在しています。間葉系幹細胞は通常、前述のようにさまざまな臓器の構造的サポートとして機能し、物質の移動を制御します。MSCは、中胚葉層から派生した脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞などのさまざまな細胞カテゴリに分化できます。[34]中胚葉層は、軟骨や骨に関連する体の骨格要素の増加をもたらします。「メソ」という用語は、ギリシャ語に由来する「中間」を意味し、間葉系細胞が外胚葉層と内胚葉層の間を移動できることを意味しています。このメカニズムは空間充填を助け、真皮（皮膚）、骨、筋肉の間葉系細胞に関係する成体生物の傷の修復に重要な役割を果たします。[35]
間葉系幹細胞は再生医療に不可欠であることが知られています。臨床試験で広く研究されています。間葉系幹細胞は簡単に分離でき、高収量、高可塑性が得られるため、炎症を促進し、細胞の成長、細胞分化、免疫調節および免疫抑制から得られる組織の修復を促進することができます。MSCは骨髄から得られ、単離された細胞の量と質を分離するには積極的な手順が必要であり、ドナーの年齢によって異なります。骨髄穿刺液と骨髄間質中のMSCの割合を比較すると、穿刺液は間質よりもMSCの割合が低い傾向があります。MSCは不均一であることが知られており、胚性幹細胞などの他のタイプの幹細胞と比較して、多能性マーカーを高レベルで発現します。[34] MSCの注入は、主に血管新生の刺激を通じて創傷治癒につながります。[36]
細胞周期制御
胚性幹細胞（ESC）は、多能性を保ちながら無限に分裂する能力を有しており、これは細胞周期制御の特殊なメカニズムによって可能となっている。[37]増殖する体細胞と比較して、ESCは、短縮されたG1期、欠如したG0期、細胞周期チェックポイントの修正によって引き起こされる急速な細胞分裂など、独自の細胞周期特性を有し、そのため、細胞は常にS期にあることが多い。[37] [38] ESCの急速な分裂は、体細胞の倍加時間が約20時間以上であるのに対し、8～10時間と短いことからわかる。[39]細胞が分化すると、これらの特性は変化し、G1期とG2期が長くなり、細胞分裂周期が長くなる。これは、特定の細胞周期構造が多能性の確立に寄与している可能性があることを示唆している。[37]
特にG1期は細胞が分化に対して感受性が高まる段階であるため、G1期の短縮はES細胞の重要な特徴の一つであり、未分化表現型の維持に重要な役割を果たしている。正確な分子メカニズムはまだ部分的にしか解明されていないが、いくつかの研究により、ES細胞がG1期、そしておそらく他の段階をいかに急速に進行するかについての知見が示されている。[38]
細胞周期は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（Cdkn）、網膜芽細胞腫（Rb）ファミリーのポケットタンパク質、およびその他の補助因子の複雑なネットワークによって制御されています。[39] ESC細胞周期の独特な制御に関する基礎的な洞察は、マウスES細胞（mESC）の研究によって得られました。[38] mESCは、G1期が非常に短縮された細胞周期を示し、これにより細胞はM期とS期を迅速に切り替えることができます。体細胞周期では、サイクリン-Cdk複合体の振動活動が順次観察され、これが細胞周期の重要な調節因子を制御して、期間の一方向の遷移を誘導します。サイクリンDとCdk4/6はG1期でアクティブであり、サイクリンEとCdk2はG1期後期とS期でアクティブです。サイクリンAとCdk2はS期とG2期に活性であり、サイクリンBとCdk1はG2期とM期に活性である。[39]しかし、mESCでは、サイクリン-Cdk複合体のこの典型的な秩序だった振動的な活動は見られない。むしろ、サイクリンE/Cdk2複合体は周期を通して恒常的に活性であり、網膜芽細胞腫タンパク質（pRb）を過剰リン酸化して不活性に保つ。これにより、M期から後期G1期への直接的な移行が可能になり、D型サイクリンがなくなり、G1期が短縮される。 [38] Cdk2活性は、mESCの細胞周期制御と細胞運命決定の両方に重要であり、Cdk2活性のダウンレギュレーションはG1期の進行を延長し、体細胞のような細胞周期を確立し、分化マーカーの発現を誘導する。[40]
ヒトES細胞（hESC）では、G1の期間が劇的に短縮されます。これは、G1関連のサイクリンD2およびCdk4遺伝子のmRNAレベルが高く、p21 CipP1、p27 Kip1、p57 Kip2などのG1での細胞周期の進行を阻害する細胞周期制御タンパク質のレベルが低いことに起因しています。[37] [41]さらに、Inkファミリーの阻害剤のメンバー（p15、p16、p18、p19）などのCdk4およびCdk6活性の調節因子は、低レベルで発現しているか、まったく発現していません。したがって、mESCと同様に、hESCは高いCdk活性を示し、Cdk2は最も高いキナーゼ活性を示します。また、mESCと同様に、hESCは、Cdk2の活性が阻害されるとG1からSへの移行が遅れ、Cdk2がノックダウンされるとG1が停止することを示し、G1期の調節におけるCdk2の重要性を実証しています。 [37]しかし、mESCとは異なり、hESCは機能的なG1期を持っています。hESCは、サイクリンE / Cdk2およびサイクリンA / Cdk2複合体の活性が細胞周期に依存し、G1のRbチェックポイントが機能していることを示しています。[39]
ESCはまた、G1チェックポイントがゲノム安定性の維持に重要であるにもかかわらず、G1チェックポイントが機能しないことも特徴としています。DNA損傷への反応として、ESCはDNA損傷を修復するためにG1で停止するのではなく、代わりにSおよびG2 / Mチェックポイントに依存するか、アポトーシスを起こします。ESCにG1チェックポイントがないため、損傷したDNAを持つ細胞を除去することができ、不正確なDNA修復による潜在的な変異を回避できます。[37]この考えと一致して、ESCはDNA損傷に対して過敏であり、次世代に受け継がれる変異を最小限に抑えます。[39]
胎児
胎児の臓器に存在する原始的な幹細胞は胎児幹細胞と呼ばれます。[42]
胎児幹細胞には2つの種類があります。
- 胎児固有幹細胞は胎児の組織から得られ、通常は中絶後に得られます。これらの幹細胞は不死ではありませんが、分裂レベルが高く、多能性があります。
- 胚体外胎児幹細胞は胚体外膜から得られ、一般的には成体幹細胞と区別されません。これらの幹細胞は出生後に獲得され、不死ではありませんが、細胞分裂のレベルが高く、多能性があります。[43]
アダルト
成体幹細胞は、体性幹細胞（ギリシャ語のσωματικóς、「体の」に由来）とも呼ばれ、存在する組織を維持および修復する幹細胞です。[44]
ヒトの自己成体幹細胞 の入手可能な供給源として、次の 3 つが知られています。
- 骨髄は通常、手術によって骨盤骨から採取して抽出する必要がある。 [45]
- 脂肪組織（脂肪細胞）は脂肪吸引による除去が必要となる。[46]
- 血液は成分分離法による抽出が必要であり、成分分離法ではドナーから血液を採取し（献血に類似）、幹細胞を抽出し、血液の残りの部分をドナーに戻す機械に通す。[47]
幹細胞は出生直後の臍帯血から採取することもできます。すべての幹細胞の種類の中で、自己採取は最もリスクが低いです。定義上、自己細胞は自分の体から採取されます。選択的外科手術のために自分の血液を保管するのと同じです。[引用が必要]
多能性成体幹細胞は稀で、一般的に数も少ないが、臍帯血やその他の組織に存在しています。[48] 骨髄は成体幹細胞の豊富な供給源であり、[49]肝硬変[50] 、慢性四肢虚血[51]、末期心不全[52]などのさまざまな疾患の治療に使用されています。骨髄幹細胞の量は加齢とともに減少し、生殖年齢では男性の方が女性より多くなっています。[53]これまでの成体幹細胞研究の多くは、その効力と自己複製能力を特徴付けることを目的としています。[54] DNA損傷は、幹細胞と幹細胞環境を構成する細胞の両方で加齢とともに蓄積します。この蓄積は、少なくとも部分的には、加齢による幹細胞機能不全の増加の原因であると考えられています（老化のDNA損傷理論を参照）。[55]
成体幹細胞のほとんどは系統制限（多能性）であり、一般的に組織の起源（間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、内皮幹細胞、歯髄幹細胞など）によって呼ばれる。[56] [57] Muse細胞（多系統分化ストレス耐久細胞）は、脂肪、真皮線維芽細胞、骨髄など、複数の成体組織で見られる最近発見された多能性幹細胞の一種である。稀ではあるが、Muse細胞は、未分化幹細胞のマーカーであるSSEA-3や、CD90、CD105などの一般的な間葉系幹細胞マーカーの発現によって識別できる。単細胞懸濁培養すると、細胞は、標準的な多能性マーカーであるOct4、Sox2、Nanogなどの遺伝子発現だけでなく、形態においても胚様体に類似したクラスターを生成する。[58]
成体幹細胞治療は、骨髄移植による白血病や関連する骨/血液癌の治療に長年使用され、成功を収めてきました。[59]成体幹細胞は獣医学でも馬の腱や靭帯の損傷の治療に使用されています。[60]
成体幹細胞の研究や治療への利用は、胚性幹細胞の利用ほど議論を呼ぶものではない。なぜなら、成体幹細胞の生産には胚の破壊が必要ないからである。さらに、成体幹細胞が意図された受容者から得られる場合（自家移植）には、拒絶反応のリスクは実質的に存在しない。その結果、米国政府は成体幹細胞研究により多くの資金を提供している。[61]
研究と臨床の両方の目的でヒト成体幹細胞の需要が増加するにつれて（通常、治療ごとに体重1kgあたり100万～500万個の細胞が必要）、体外で細胞を増殖させる必要性と複製老化の根底にある因子を利用する能力との間のギャップを埋めることが極めて重要になります。成体幹細胞は体外での寿命が限られており、体外で培養を開始するとほとんど検知できないほどに複製老化に入ることが知られています。[62]
造血幹細胞
造血幹細胞（HSC）は、加齢とともに増加するDNA損傷や変異に対して脆弱である。[ 63 ]この脆弱性は、高齢者における進行の遅い血液がん（骨髄悪性腫瘍）のリスク増加を説明するかもしれない。 [63] DNA損傷や遺伝子変異を引き起こす可能性のある活性酸素種の生成への反応や、エピジェネティックプロファイリングの変化など、 いくつかの要因がHSCの老化に影響を与えると思われる。[64]
羊膜
周産期幹細胞とも呼ばれるこれらの多能性幹細胞は、羊水と臍帯血に存在します。これらの幹細胞は非常に活発で、栄養細胞なしでも広範囲に増殖し、腫瘍形成性はありません。羊膜幹細胞は多能性があり、脂肪形成、骨形成、筋形成、内皮形成、肝臓形成、神経細胞株に分化することができます。[65] 羊膜幹細胞は活発な研究の対象となっています。
羊水からの幹細胞の使用は、ヒトの胚を細胞源として使用することに対する倫理的な反対を克服する。ローマカトリックの教えでは、実験に胚性幹細胞を使用することは禁じられており、それに応じてバチカンの新聞「オッセルバトーレ・ロマーノ」は羊水幹細胞を「医学の未来」と呼んだ。[66]
羊膜幹細胞はドナー用または自己使用のために採取することが可能です。米国初の羊膜幹細胞バンク[67] [68]は、2009年にマサチューセッツ州メドフォードにバイオセルセンターコーポレーション[69] [70] [71]によって開設され、世界中のさまざまな病院や大学と連携しています。[72]
誘導多能性
成体幹細胞はその効力に限界があり、胚性幹細胞(ESC) とは異なり、3 つの胚葉すべてから細胞に分化することができません。そのため、成体幹細胞は多能性があると考えられています。
しかし、再プログラム化により、成体細胞から多能性細胞、人工多能性幹細胞（iPSC）を作成することができます。これらは成体幹細胞ではなく、多能性能力を持つ細胞を生み出すように再プログラム化された体細胞（上皮細胞など）です。タンパク質転写因子を使用した遺伝子再プログラム化を使用して、ES細胞のような能力を持つ多能性幹細胞が生成されました。[73] [74] [75]人工多能性幹細胞の最初の実証は、京都大学の山中伸弥と彼の同僚によって行われました。[76]彼らは、転写因子Oct3/4、Sox2、c-Myc、およびKlf4を使用して、マウス線維芽細胞を多能性細胞に再プログラムしました。[73] [77]その後の研究では、これらの因子を使用してヒト線維芽細胞の多能性を誘導しました。[78]ウィスコンシン大学マディソン校のジュンイン・ユウ、ジェームズ・トムソンと彼らの同僚は、Oct4、Sox2、Nanog、Lin28という異なる因子セットを使用し、ヒトの包皮の細胞を使って実験を行った。[73] [79]しかし、彼らはヒト細胞で多能性を誘導することが可能であるという山中の発見を 再現することができた。
誘導多能性幹細胞は胚性幹細胞とは異なります。多能性と分化能、多能性遺伝子の発現、エピジェネティックパターン、胚様体と奇形腫の形成、生存可能なキメラ形成など、多くの類似した特性を共有していますが、[76] [77]これらの特性には多くの違いがあります。iPSCのクロマチンはESCよりも「閉じている」またはメチル化されているようです。[76] [77]同様に、ESCとiPSC、または異なる起源のiPSC間の遺伝子発現パターン。[76]そのため、再プログラミングの「完全性」と誘導多能性幹細胞の体細胞記憶について疑問があります。それにもかかわらず、体細胞を多能性に誘導することは実行可能であるようです。
これらの実験の成功の結果、最初のクローン動物である羊のドリーの作成に貢献したイアン・ウィルムットは、体細胞核移植を研究手段として断念すると発表した。 [80]
多能性を誘導する能力は組織工学の発展に有益である。適切な足場と微小環境を提供することで、iPSCは治療用途の細胞に分化することができ、また毒素や病因を研究するためのin vitroモデルにも使用できる。[81]
誘導多能性幹細胞には、いくつかの治療上の利点がある。ESCと同様に、iPSCは多能性である。そのため、iPSCは大きな分化能を有し、理論的には、人体内のあらゆる細胞を作り出すことができる（多能性への再プログラムが「完全」であれば）。[76]さらに、ESCとは異なり、iPSCは医師が個々の患者ごとに多能性幹細胞株を作成できる可能性がある。[82]凍結血液サンプルは、誘導多能性幹細胞の貴重な供給源として使用できる。[83] 患者固有の幹細胞により、薬物治療前の副作用のスクリーニングが可能になり、移植拒絶のリスクも軽減される。[82]現在、治療目的での使用は限られているが、iPSCは将来、医療や研究で大きな可能性を秘めている。
細胞周期制御
細胞周期を制御する主要な因子は多能性も制御します。したがって、関連遺伝子を操作することで多能性を維持し、体細胞を誘導多能性状態に再プログラムすることができます。[39]しかし、体細胞の再プログラミングは効率が低いことが多く、確率的であると考えられています。[84]
より迅速な細胞周期が多能性の重要な要素であるという考えにより、再プログラミング効率は改善できる。細胞周期調節因子の操作による多能性の改善方法には、サイクリンD/Cdk4の過剰発現、S39およびS253でのSox2のリン酸化、サイクリンAおよびサイクリンEの過剰発現、Rbのノックダウン、 Cip/KipファミリーまたはInkファミリーのメンバーのノックダウンなどがある。[39]さらに、再プログラミング効率は確率段階で起こる細胞分裂の数と相関しており、これは古い細胞や潜水が遅い細胞の再プログラミングの非効率性が高まっていることから示唆される。[85]
系統
系統は、発達中の胚を分析するための重要な手順です。細胞系統は、各分裂における細胞間の関係を示します。これは、途中で幹細胞系統を分析するのに役立ち、幹細胞の有効性、寿命、およびその他の要因を認識するのに役立ちます。細胞系統の技術を使用すると、遺伝経路に役立つ幹細胞クローン内の変異遺伝子を分析できます。これらの経路は、幹細胞の機能を制御することができます。[86]
幹細胞は自己複製を確実にするために、2種類の細胞分裂を経る（幹細胞の分裂と分化の図を参照）。対称分裂では、幹細胞の特性を備えた2つの同一の娘細胞が生じる。一方、非対称分裂では、1つの幹細胞と自己複製能力が限られた前駆細胞のみが生じる。前駆細胞は、成熟細胞に最終的に分化する前に、数回の細胞分裂を経ることができる。対称分裂と非対称分裂の分子的違いは、娘細胞間の細胞膜タンパク質（受容体など）の異なる分離にある可能性がある。[87]
別の説としては、幹細胞は特定のニッチにおける環境からの刺激により未分化のままであるという説がある。幹細胞はそのニッチを離れるか、あるいはそのシグナルを受け取らなくなると分化する。ショウジョウバエの胚盤胞に関する研究では、胚盤胞幹細胞の分化を妨げるデカペンタプレジックと接着結合というシグナルが特定されている。 [88] [89]
米国では、大統領令13505号により、承認されたヒト胚性幹細胞（hESC）株を使用する研究には連邦資金を使用できるが、新しい株を誘導するためには使用できないと定められた。[90]国立衛生研究所（NIH）のヒト幹細胞研究に関するガイドラインは、2009年7月7日に発効し、hESC株が資金援助の承認を受けるために満たさなければならない基準を確立することにより、大統領令13505号を実施した。[91] NIHヒト胚性幹細胞レジストリはオンラインでアクセスでき、NIH資金援助の対象となる細胞株に関する最新情報が掲載されている。[92] 2022年1月現在、承認された株は486ある。 [93]
治療法
幹細胞療法とは、幹細胞を使用して病気や症状を治療または予防することです。骨髄移植は、臨床試験で効果があることが証明されているため、長年にわたって使用されてきた幹細胞療法の一種です。[94] [95]幹細胞移植は、心臓の左心室を強化するだけでなく、過去に心臓発作を起こした患者の心臓組織を保持するのに役立つ可能性があります。[96]
90年以上にわたり、造血幹細胞移植（HSCT）は白血病やリンパ腫などの病気の患者の治療に使用されており、これは幹細胞療法の中で唯一広く行われているものである。[94] [97] [98] 2016年現在[アップデート]、幹細胞を用いた確立された治療法は造血幹細胞移植のみである。[99]これは通常骨髄移植の形をとるが、細胞は臍帯血から採取することもできる。幹細胞の様々な供給源を開発する研究や、神経変性疾患[100] [ 101] [102]や糖尿病、心臓病などの病気に対する幹細胞治療の応用に関する研究が進行中である。
利点
幹細胞治療は、治療中の病気や症状を軽減する可能性があります。症状が軽減されると、患者は病気や症状の薬物摂取を減らすことができます。幹細胞治療は、幹細胞の理解と将来の治療をさらに進めるための知識を社会に提供する可能性もあります。[103]医師の信条は傷つけないことですが、幹細胞はそれをこれまで以上に簡単にします。外科手術はその性質上、有害です。成功した結果を得るには、組織を切除する必要があります。幹細胞を使用すれば、外科的介入の危険性を防ぐことができます。さらに、病気になる可能性があり、手順が失敗した場合は、さらなる手術が必要になる場合があります。麻酔に関連するリスクも幹細胞で排除できます。[104]さらに、幹細胞は患者の体から採取され、必要な場所に再配置されます。幹細胞は患者自身の体から採取されるため、これは自己治療と呼ばれます。自己組織化療法は、ドナー物質の拒絶反応の可能性がゼロに近いため、最も安全であると考えられています。
デメリット
幹細胞治療では、移植前に放射線を照射して患者の以前の細胞を除去する必要があるため、または患者の免疫系が幹細胞を標的にする可能性があるため、免疫抑制が必要になる場合があります。後者の可能性を回避する 1 つの方法は、治療を受けている患者と同じ患者の幹細胞を使用することです。
特定の幹細胞の多能性は、特定の細胞型を得ることを困難にする可能性がある。また、集団内のすべての細胞が均一に分化するわけではないため、必要な細胞型を正確に得ることも困難である。未分化細胞は、望ましい型以外の組織を作り出す可能性がある。[105]
一部の幹細胞は移植後に腫瘍を形成する。[106]多能性は特に胚性幹細胞、胎児性幹細胞、誘導多能性幹細胞において腫瘍形成と関連している。胎児性幹細胞は多能性にもかかわらず腫瘍を形成する。[107]
胚性幹細胞の使用や研究の実践についても倫理的な懸念が提起されている。胚盤胞から細胞を採取すると胚盤胞は死滅する。懸念されるのは、胚盤胞を人間の生命とみなすべきかどうかである。[108]この問題に関する議論は主に哲学的なものであり、科学的なものではない。
幹細胞ツーリズム
幹細胞ツーリズムは、患者が幹細胞治療を受けるために旅行する医療ツーリズム産業の一部です。 [109]
米国では「幹細胞クリニック」が急増している。[110] 幹細胞治療はクリニックにとって非常に利益をもたらす。宣伝は権威があるように聞こえるが、治療の有効性と安全性は証明されていない。患者は脊椎腫瘍[111]や死亡などの合併症を経験することがある。高額な費用は経済的問題にもつながる可能性がある。[111]研究者によると、この問題について一般市民、患者、医師を啓蒙する必要がある。[112]
幹細胞研究を推進する最大の学術団体である国際幹細胞学会によると、幹細胞療法は開発中であり、まだ実証されているとは言えない。[113] [114]医師は患者に対し、これらの治療法が安全で効果的であるかどうかは臨床試験で引き続き調査されているが、非倫理的なクリニックではこれらの治療法が実証済みであるかのように提示していることを伝える必要がある。[115]
研究
ヒト胚性幹細胞に関する基本特許の一部は、ウィスコンシン大学同窓会研究財団（WARF）が所有している。これらは、ジェームズ・A・トムソンが発明した特許5,843,780、6,200,806、および7,029,913である。WARFはこれらの特許を学術研究者に対しては執行しないが、企業に対しては執行する。[116]
2006年、パブリック・パテント・ファウンデーションは、その顧客である非営利の特許監視団体コンシューマー・ウォッチドッグ（旧称：納税者と消費者の権利のための財団）に代わって、米国特許商標庁（USPTO）に3件の特許の再審査を要請した。 [116] USPTOと当事者間で数回の議論が行われる再審査プロセスにおいて、USPTOは当初コンシューマー・ウォッチドッグに同意し、3件の特許すべてのクレームを却下したが、[117]これに対してWARFは、3件の特許すべてのクレームをより狭めるよう修正し、2008年にUSPTOは3件の特許すべての修正クレームが特許可能であると判断した。特許の1件（7,029,913）に関する決定は控訴可能であったが、他の2件に関する決定は控訴不可能であった。[118] [119] Consumer Watchdogは、USPTOの特許審判部（BPAI）に'913特許の付与を不服として控訴し、BPAIは控訴を認め、2010年にBPAIは'913特許の修正されたクレームは特許性がないとの決定を下した。[120] しかし、WARFは訴訟を再開することができ、'913特許のクレームを再度修正してより狭くし、2013年1月に修正されたクレームが認められた。[121]
2013年7月、コンシューマー・ウォッチドッグは、'913特許の請求を認める決定に対して、特許訴訟を審理する連邦控訴裁判所である米国連邦巡回控訴裁判所（CAFC）に控訴すると発表した。[122] 2013年12月の審理で、CAFCはコンシューマー・ウォッチドッグに控訴する法的根拠があるかどうかという疑問を提起し、その問題が解決されるまで訴訟を進めることはできないとした。[123]
調査
幹細胞治療が研究されている疾患および症状には以下のものがあります。
- 糖尿病[124]
- 男性型脱毛症と脱毛症[125] [126]
- 関節リウマチ[124]
- パーキンソン病[124]
- アルツハイマー病[124]
- 呼吸器疾患[127]
- 変形性関節症[124]
- 脳卒中および外傷性脳損傷の修復[128]
- 先天性疾患による学習障害[129]
- 脊髄損傷の修復[130]
- 心筋梗塞[131]
- 抗がん治療[128]
- 脱毛症の回復[132]
- 欠損歯の補填[133]
- 聴覚の修復[134]
- 視力を回復する[135]および角膜の損傷を修復する[136]
- 筋萎縮性側索硬化症[137]
- クローン病[138]
- 創傷治癒[139]
- 男性不妊症は精子幹細胞の欠如によるものです。[140]最近の研究では、科学者は細胞を再プログラムして精子に変えることでこの問題を解決する方法を発見しました。他の研究では、マウスの精巣にヒトiPSC細胞を導入することで精子形成が回復することが証明されています。これは無精子症の終焉を意味する可能性があります。[141]
- 女性不妊症：胚性幹細胞から作られた卵母細胞。科学者らは、卵巣に存在する希少な細胞（0.014%）である卵巣幹細胞を発見した。これらは不妊症だけでなく、早発性卵巣不全（POI）の治療にも使用できる可能性がある。[142] Science Directに掲載された新しい研究では、骨髄に存在する幹細胞を使用することで、卵巣環境で卵胞の成長を促進できることが示唆されている。この研究は、免疫不全マウスにヒト骨髄幹細胞を注入して受精を改善することで実施された。[143]化学療法により卵巣機能が損なわれたマウスを使用して実施された別の研究では、骨髄幹細胞による生体内療法により、損傷した卵巣を治癒できることが判明した。 [144]これらの研究は両方とも概念実証であり、さらにテストする必要がありますが、化学療法によるPOIを患っている人の生殖能力を改善する可能性があります。
- 重症虚血肢[145]
幹細胞の様々な供給源を開発し、神経変性疾患や症状、糖尿病、心臓病、その他の症状に幹細胞治療を応用する研究が進行中です。[146]また、幹細胞を使用してオルガノイドを生成する研究も進行中であり、これにより、ヒトの発達、器官形成、およびヒトの疾患のモデル化についてのさらなる理解が可能になります。[147]
近年では、科学者が胚性幹細胞を分離して培養できるようになり、また体細胞核移植や人工多能性幹細胞を作成する技術を使用して幹細胞を作成する科学者の能力も向上したため、中絶政策と人間のクローン作成の両方に関連する論争が起こり始めています。
肝毒性と薬剤誘発性肝障害は、新薬開発の失敗や市場撤退の大きな原因となっており、薬剤開発プロセスの早い段階で毒性を検出できる幹細胞由来肝細胞様細胞などのスクリーニング検査の必要性が浮き彫りになっています。[148]
注目すべき研究
2021年8月、ユニバーシティ・ヘルス・ネットワークのプリンセス・マーガレットがんセンターの研究者らは、将来のがん治療法の開発に役立つ可能性のある重要な幹細胞の休眠メカニズムの発見を発表しました。[149]
参照
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さらに読む
- Manzo, Carlo; Torreno-Pina, Juan A.; Massignan, Pietro; Lapeyre, Gerald J.; Lewenstein, Maciej; Garcia Parajo, Maria F. (2015 年 2 月 25 日). 「ランダム拡散による生細胞内受容体運動の弱エルゴード性の破れ」. Physical Review X. 5 ( 1): 011021. arXiv : 1407.2552 . Bibcode :2015PhRvX...5a1021M. doi :10.1103/PhysRevX.5.011021. S2CID 73582473.
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、幹細胞に関連するメディアがあります。
- 国立衛生研究所: 幹細胞情報
- Nature.com: 幹細胞