ヘイフリック限界

ヘイフリック限界、またはヘイフリック現象は、正常な体細胞の分化細胞集団が細胞分裂が停止するまでに分裂する回数です。^[1]^[2]

ヘイフリック限界の概念は、1961年にアメリカの解剖学者レナード・ヘイフリックによって、ペンシルベニア州フィラデルフィアのウィスター研究所で提唱されました^{[3] 。ヘイフリックは、正常な}ヒト胎児細胞集団は、老化期に入る前に細胞培養で40〜60回分裂することを実証しました。この発見は、正常な細胞は不死であるというアレクシス・カレルの主張を反証しました。

ヘイフリックは、この発見を細胞レベルでの老化であると解釈した。細胞集団の老化は生物全体の肉体的老化と相関しているようだ。^[3]^[4]

マクファーレン・バーネットは1974年に出版した著書『内因性突然変異：老化への遺伝的アプローチ』の中で「ヘイフリック限界」という名前を作り出した。 ^[5]

歴史

細胞の不死性への信仰

レナード・ヘイフリックの発見以前は、脊椎動物の細胞は無限に複製できると考えられていた。ノーベル賞受賞外科医のアレクシス・カレルは、「組織培養で摘出された細胞はすべて不死であり、細胞が継続的に複製されないのは、細胞を培養する最良の方法を知らないためである」と述べている。^[5]彼は、ニワトリ（通常5～10年生きる）の心臓から線維芽細胞を培養し、34年間培養を続けたと主張した。^[6]

しかし、他の科学者はカレルの結果を再現することができず、^[5]実験手順の誤りが原因であると疑われている。必要な栄養素を供給するために、鶏の胚性幹細胞が毎日培養物に再添加された可能性がある。これにより、培養物中に新しい新鮮な細胞が容易に培養されるようになり、元の細胞が無限に増殖することはなかった。^[3]カレルはこの誤りを知っていたが、決して認めなかったと推測されている。^[7]^[8]

また、カレルが使用した細胞は、^多能性幹細胞を含むほど若く、テロメラーゼ活性化栄養素を供給すれば、複製老化を阻止したり、場合によっては逆転させたりできたのではないかという理論も立てられている[誰が^？ ]。テロメラーゼ活性多能性幹細胞を含まない培養物は、テロメラーゼ不活性細胞で占められ、ヘイフリックの研究結果で説明されているように、細胞老化が起こるまで50±10回の有糸分裂イベント制限の対象となったはずである。^[4]

実験と発見

ヘイフリックが最初にキャレルの主張に疑念を抱いたのは、ウィスター研究所の研究室で働いていたときだった。ヘイフリックは、培養したヒト胎児線維芽細胞の 1 つが異常な外観を呈し、細胞分裂が遅くなっていることに気づいた。当初、彼はこれを汚染または技術的エラーによる異常として無視した。しかし、後に彼は他の細胞培養で同様の症状が見られるのを観察した。ヘイフリックは研究ノートを確認し、異常な細胞培養はすべて約 40 倍増まで培養されていたのに対し、それより若い培養では同じ問題が見られなかったことに驚いた。さらに、彼が観察した若い培養と古い培養では、培養培地、培養容器、技術者が同じという条件が似ていた。このことから、彼は症状が汚染または技術的エラーによるものではないと疑うようになった。^[9]

次にヘイフリックは、彼が観察した正常細胞の複製能力の停止が、ウイルス汚染、劣悪な培養条件、または何らかの未知のアーティファクトによるものではないことを証明しようと試みた。ヘイフリックはポール・ムーアヘッドとチームを組み、原因となるこれらの要因を排除するための決定的な実験を行った。熟練した細胞遺伝学者として、ムーアヘッドは培養中の男性細胞と女性細胞を区別することができた。実験は次のように進められた。ヘイフリックは、多数回分裂した正常なヒト男性線維芽細胞（40 回目の集団倍加時の細胞）と、より少数の分裂した女性線維芽細胞（15 回目の集団倍加時の細胞）を同数混合した。混合していない細胞集団は対照として残した。混合培養で 20 回の倍加を行った後、女性細胞だけが残った。混合していない対照培養では、予想された時間に細胞分裂が停止し、男性対照培養が分裂を停止すると、混合培養には女性細胞だけが残った。これは、技術的なエラーやウイルスの混入が、古い細胞で細胞分裂が停止した理由として説明しにくいことを示唆し、ウイルスや人工物が男性細胞と女性細胞を区別できない限り（区別できなかった）、正常な細胞複製の停止は内部の計数メカニズムによって制御されていることを証明した。^[3]^[5]^[9]

これらの結果は、カレルの不死の主張を反証し、ヘイフリックの限界を信頼できる生物学的理論として確立しました。カレルの実験とは異なり、ヘイフリックの実験は他の科学者によって成功裏に再現されました。^{[引用が必要]}

細胞段階

ヘイフリックは、通常の培養細胞の寿命を 3 つの段階に分けて説明しています。実験開始時に、彼は初代培養を「第 1 段階」と名付けました。第 2 段階は、細胞が増殖している期間と定義され、ヘイフリックはこれを「旺盛な成長」の時期と呼びました。細胞が何ヶ月も倍増した後、最終的に第 3 段階に達します。これは、彼が「老化」と名付けた現象で、細胞の複製速度が遅くなり、完全に停止します。^{[引用が必要]}

テロメアの長さ

ヘイフリック限界は、染色体の末端にあるテロメア領域の長さと相関関係にあることがわかっています。染色体のDNA 複製の過程で、各テロメア内の DNA の小さなセグメントはコピーできずに失われます。^[10]これは、リーディング鎖とラギング鎖が対称的に複製されないという DNA 複製の不均一な性質により発生します。^[11] DNA のテロメア領域はタンパク質をコードしていません。これは、単に線状真核生物染色体の末端領域にある繰り返しコードです。多くの分裂の後、テロメアは臨界長に達し、細胞は老化します。この時点で、細胞はヘイフリック限界に達します。^[12]^[13]

ヘイフリックは、がん細胞だけが不死であると初めて報告した。これは、彼が正常細胞が死滅することを実証するまでは実証できなかった。^[3]^[4] 細胞老化は、テロメラーゼと呼ばれる酵素の発現により、ほとんどのがん細胞では起こらない。この酵素はテロメアを延長し、がん細胞のテロメアが短くなるのを防ぎ、無限の複製能力を与える。^[14]がんの治療法として提案されているのは、テロメアの修復を防ぎ、細胞を他の体細胞のように死滅させるテロメラーゼ阻害剤の使用である。^[15]

生物の老化

ヘイフリックは、正常細胞の複製能力が限られているという彼の研究結果は、細胞レベルでの人間の老化を理解する上で重要な意味を持つかもしれないと示唆した。^[4]

細胞培養で観察されるヒト線維芽細胞の限られた複製能力は、通常の出生後の寿命の間に生体内の非幹細胞が経験する複製イベントの数よりもはるかに大きいことが報告されている。 ^[16]さらに、以前に主張されたように、正常なヒト細胞株の複製能力と細胞が由来するヒトドナーの年齢の間には逆相関は存在しないことが示唆されている。現在では、これらの変動する結果の少なくとも一部は、細胞が採取されたさまざまな身体部位での細胞複製数のモザイクに起因することが明らかになっている。^[16]

異なる種の比較から、細胞の複製能力は主に種の体重と相関しているが、種の寿命と相関している可能性が高いことが示唆されている。^{[説明が必要]} したがって、培養された細胞の複製能力の限界は、生物の全体的な身体的老化に直接関係している可能性がある。^[3]^[4]

参照

参考文献

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さらに読む

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