細胞系統

細胞系統とは、受精卵から組織や器官が発達した履歴を指します。^{[ 1 ]}これは、時間の経過とともに細胞分裂と移動によって生物の細胞祖先を追跡することに基づいています。これは起源細胞から始まり、分裂できなくなった成熟細胞で終わります。^{[ 2 ] [ 3 ]}

このタイプの系統は、細胞を（蛍光分子やその他の追跡可能なマーカーで）標識し、細胞分裂後にその子孫を追跡することによって研究できます。C . elegansなどの一部の生物は、細胞の子孫のパターンがあらかじめ決まっており、成体の雄は常に 1031 個の細胞で構成されます。これは、C. elegansの細胞分裂が遺伝的に決定されており、eutelyとして知られているためです。^{[ 4 ] [ 5 ]}これにより、細胞系統と細胞の運命は高度に相関します。ヒトなどの他の生物は、系統と体細胞数が変動します。

細胞系譜研究の先駆者の一人であるシドニー・ブレナー博士は、1960年代に線虫Caenorhabditis elegansにおける細胞分化と細胞継承の観察を始めました。ブレナー博士がこの生物を選んだのは、体が透明で繁殖が早く、観察しやすく、サイズが小さいため、顕微鏡下で細胞系譜を追跡するのに理想的だったからです。

1976年までに、ブレンナー博士と彼の同僚であるジョン・サルストン博士は、線虫C.エレガンスの発達中の神経系における細胞系統の一部を特定した。初期の結果では、この線虫は個体ごとに分化経路をたどる（各個体が同じ分化経路をたどる）ことが示された。しかし、サルストンとリチャード・ホーヴィッツの研究により、生殖に必要ないくつかの細胞が孵化後に分化することが明らかになった。これらの細胞には、外陰部細胞のほか、筋肉や神経細胞が含まれる。この研究はまた、プログラム細胞死、すなわちアポトーシスの最初の観察にもつながった。

C. elegansのさまざまな部分をマッピングした後細胞系統の研究において、ブレンナー博士とその同僚は、細胞系統の完全かつ再現可能な運命地図を初めて組み立てることができました。彼らは後に、器官発生とプログラム細胞死の遺伝子制御に関する研究で2002年のノーベル賞を受賞しました。^{[ 6 ]} C. elegansは雌雄同体であるため、雄と雌の両方の器官があり、そこに精子を貯蔵し、自家受精することができます。C . elegansには302個のニューロンと959個の体細胞があり、最初は1031個の体細胞から始まり、そのうち72個がアポトーシス（プログラム細胞死）を起こします。このため、C. elegansは細胞系統の研究や、透明な表現型による細胞分裂の観察に適したモデル生物となっています。 ^{[ 7 ]}

細胞系統に関する最初の研究の 1 つは 1870 年代に Whitman によって行われ、彼はヒルや小型無脊椎動物の卵割パターンを研究しました。彼は、線虫やホヤなどの一部のグループが、個体間で同一で不変の細胞分裂パターンを形成することを発見しました。細胞系統と細胞運命の間のこの高い相関は、分裂中の細胞内の分離因子によって決定されると考えられていました。他の生物は定型的な細胞分裂パターンを持ち、特定の前駆細胞の子孫であるサブ系統を生成しました。これらのより多様な細胞運命は、細胞と環境との相互作用によるものと考えられています。細胞をより正確に追跡する新しいブレークスルーにより、これは生物学コミュニティに役立ちました。現在では、さまざまな色が元の細胞を示すために使用され、簡単に追跡できます。これらの色は蛍光であり、注射を投与してそのような細胞を追跡することでタンパク質にマークされます。^{[ 8 ]}

細胞系統は、直接観察またはクローン解析の2つの方法で決定できます。19世紀初頭には直接観察が使用されていましたが、小さな透明なサンプルしか研究できないため、非常に制限がありました。共焦点顕微鏡の発明により、より大きく複雑な生物を研究できるようになりました。^{[ 9 ]}

遺伝子研究の時代において、細胞運命マッピングの最も一般的な方法は、 Cre-LoxシステムまたはFLP-FRTシステムによって媒介される部位特異的組換えによるものかもしれません。Cre-LoxシステムまたはFLP-FRT組換えシステムを使用すると、レポーター遺伝子（通常は蛍光タンパク質をコードする）が活性化され、目的の細胞とその子孫細胞が永久的に標識されるため、細胞系統追跡と呼ばれます。^{[ 10 ]}このシステムを使用すると、研究者は、細胞内で目的の遺伝子を操作するための組換えイベントと、レポーター遺伝子を活性化するための組換えイベントを設計する遺伝子モデルを設計することで、細胞運命を決定するお気に入りの遺伝子の機能を調査できます。 1つの小さな問題は、2つの組換えイベントが同時に発生しない可能性があることです。したがって、結果を慎重に解釈する必要があります。^{[ 11 ]}さらに、一部の蛍光レポーターは組換え閾値が非常に低いため、誘導がない場合でも望ましくない時点で細胞集団を標識する可能性があります。^{[ 12 ]}

細胞が自身のゲノムに系統情報を自律的に記録できるようにする新しい遺伝子システムを構築するための合成生物学アプローチとCRISPR / Cas9システムが開発されてきた。これらのシステムは、定義された遺伝要素の標的変異を設計することに基づいている。 ^{[ 13 ] [ 14 ]}これらのアプローチは、各細胞世代で新しいランダムなゲノム変化を生成することにより、系統樹の再構築を容易にする。これらのアプローチは、モデル生物における系統関係のより包括的な分析を提供すると期待されている。このようなアプローチによって生成されたデータセットに対して、計算による系統樹再構築法^{[ 15 ]}も開発されている。

ヒトでは受精後、接合子は2つの細胞に分裂する。接合子の形成直後、および発生の後半に生じる体細胞突然変異は、体全体の細胞系統を追跡するためのマーカーとして使用できる。 ^{[ 16 ]}接合子の分裂から始まり、系統が血液細胞に不均等に寄与することが観察された。血液細胞の90%は、最初の2つの割球のうちの1つに由来することがわかった。さらに、正常な発生では、左右の前頭葉と後頭葉の大脳皮質のように、対称的な器官の特性に不均等が生じる可能性がある。DNA修復の効率が系統の不均衡に寄与していると考えられており、細胞がDNA修復に費やす時間が長くなると、増殖率が低下する可能性がある。^{[ 16 ]}

• 細胞効力
• 系統追跡のための合成ターゲットアレイのゲノム編集（GESTALT）