サイクリン依存性キナーゼ1

サイクリン依存性キナーゼ 1 (CDK1または細胞分裂周期タンパク質 2 ホモログとも呼ばれる)は、高度に保存されたタンパク質で、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼとして機能し、細胞周期制御の重要な役割を担っています。^{[ 5 ]}出芽酵母S. cerevisiaeと分裂酵母S. pombeで詳細に研究されており、それぞれcdc28遺伝子とcdc2遺伝子 によってコードされています。^{[ 6 ]} Cdk1 はサイクリンパートナーとともに複合体を形成し、さまざまな標的基質 (出芽酵母では 75 種類以上が同定されています) をリン酸化します。これらのタンパク質のリン酸化は細胞周期の進行につながります。^{[ 7 ]}

Cdk1 は小さなタンパク質 (約 34 キロダルトン) で、高度に保存されています。Cdk1 のヒト相同体CDK1は、酵母相同体と約 63% のアミノ酸同一性を共有しています。さらに、ヒトCDK1 はcdc2変異を持つ分裂酵母を救済することができます。^{[ 8 ] [ 9 ]} Cdk1 は、他のプロテインキナーゼと共有する裸のプロテインキナーゼモチーフから主に構成されています。Cdk1 は、他のキナーゼと同様に、 ATP が収まる 溝を持っています。Cdk1 の基質は溝の開口部の近くに結合し、Cdk1 残基は、γ-リン酸と基質のヒドロキシルセリン/トレオニンの酸素との共有結合を触媒します。

この触媒コアに加えて、Cdk1は他のサイクリン依存性キナーゼと同様にTループを含んでおり、相互作用するサイクリンが存在しない場合、基質がCdk1の活性部位に結合するのを阻害する。Cdk1はまた、サイクリンが結合すると活性部位を移動および再配置し、Cdk1キナーゼ活性を促進するPSTAIREヘリックスも含んでいる。^{[ 10 ]}

Cdk1は、そのサイクリンパートナーと結合すると、リン酸化によって細胞周期の進行が促進される。Cdk1の活性はSaccharomyces cerevisiaeで最もよく研​​究されているため、ここではSaccharomyces cerevisiaeにおけるCdk1の活性について述べる。

出芽酵母では、細胞周期への初期進入は、SBF（SCB結合因子）とMBF（MCB結合因子）という2つの制御複合体によって制御されます。これらの2つの複合体はG ₁ /S遺伝子の転写を制御しますが、通常は不活性です。SBFはタンパク質Whi5によって阻害されますが、Cln3-Cdk1によってリン酸化されると、Whi5は核から排出され、G ₁ / SサイクリンCln1、2を含むG _{1 /S}レギュロンの転写が可能になります。^{[ 11 ]} G _{1 /Sサイクリン-Cdk1活性は、S期進入の準備（例えば、セントロメアまたは紡錘体極体の複製）とSサイクリン（} S. cerevisiaeではClb5、6）の増加につながります。Clb5、6-Cdk1複合体は、複製起点の開始に直接つながります。^{[ 12 ]}しかし、これらはSic1によって阻害され、S期の早期開始を防いでいる。

Cln1,2および/またはClb5,6-Cdk1複合体の活性によりSic1レベルが急激に低下し、S期へのスムーズな移行が可能になります。最後に、Cdk1と複合体を形成したMサイクリン（Clb1、2、3、4など）によるリン酸化により、紡錘体形成と姉妹染色分体の整列が起こります。Cdk1のリン酸化は、ユビキチンタンパク質リガーゼAPC ^Cdc20の活性化にもつながり、この活性化によって染色分体分離が起こり、さらにM期サイクリンの分解が起こります。Mサイクリンの分解は、有糸分裂の最終段階（紡錘体の分解、有糸分裂からの離脱など）につながります。

細胞周期の進行において重要な役割を担うCdk1は、高度に制御されている。最も明白なのは、Cdk1がサイクリンパートナーとの結合によって制御されていることである。サイクリン結合はCdk1の活性部位へのアクセスを変化させ、Cdk1の活性を可能にする。さらに、サイクリンはCdk1の活性に特異性を与える。少なくとも一部のサイクリンは、基質と直接相互作用する疎水性パッチを含み、標的特異性を与える可能性がある。^{[ 13 ]} さらに、サイクリンはCdk1を特定の細胞内局所に標的化することができる。

サイクリンによる調節に加えて、Cdk1 はリン酸化によっても調節される。保存されたチロシン (ヒトでは Tyr15) は Cdk1 の阻害につながる。このリン酸化は ATP の配向を変化させ、効率的なキナーゼ活性を阻害すると考えられている。例えば、分裂酵母 S. pombe では、不完全な DNA 合成がこのリン酸化の安定化につながり、有糸分裂の進行を阻害する可能性がある。^{[ 14 ]}すべての真核生物で保存されているWee1は Tyr15 をリン酸化するが、Cdc25 ファミリーのメンバーはホスファターゼであり、この活性に対抗する。この 2 つのバランスが細胞周期の進行を制御するのに役立つと考えられている。Wee1は上流で Cdr1、Cdr2、およびPom1によって制御されている。

Cdk1-サイクリン複合体は、Cdk阻害タンパク質（CKI）の直接結合によっても制御されている。既に述べたように、そのようなタンパク質の一つがSic1である。Sic1は、Clb5,6-Cdk1複合体に直接結合する化学量論的阻害因子である。Cdk1-Cln1/2によるSic1の多部位リン酸化は、Sic1のユビキチン化と分解のタイミング、ひいてはS期への移行のタイミングを決定づけると考えられている。Sic1による阻害が解除されるまでは、Clb5,6の活性は起こらず、S期の開始は開始されない。

Cdk1は以下と相互作用することが示されている：

マストル

• UniProt : P06493 (サイクリン依存性キナーゼ 1)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB ) 。