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| セロトニン症候群 | |
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| その他の名前 | セロトニン毒性、セロトニン中毒、セロトニン病、セロトニン ストーム、セロトニン中毒、高セロトニン血症、セロトニン作動性症候群、セロトニン ショック |
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| セロトニン | |
| 専門 | 集中治療医学、精神医学 |
| 症状 | 高体温、興奮、反射神経の亢進、震え、発汗、瞳孔散大、下痢[1] [2] |
| 通常の発症 | 1日以内に[2] |
| 原因 | 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、三環系抗うつ薬（TCA）、アンフェタミン、メチレンブルー、ペチジン（メペリジン）、トラマドール、デキストロメトルファン、オンダンセトロン、コカイン[2] |
| 診断方法 | 症状と薬剤の使用に基づく[2] |
| 鑑別診断 | 悪性症候群、悪性高熱、抗コリン薬毒性、熱中症、髄膜炎[2] |
| 処理 | アクティブ冷却[1] |
| 薬 | ベンゾジアゼピン、シプロヘプタジン[1] |
| 頻度 | 不明[3] |
セロトニン症候群（SS ）は、特定のセロトニン作動薬または薬物の使用に伴って発生する可能性がある一連の症状です。[1]症状は軽度から重度までさまざまであり、致命的となる可能性があります。[4] [5] [2]軽度の症状には高血圧と心拍数の上昇が含まれますが、通常は発熱は伴いません。[2]中等度の症状には高体温、興奮、反射神経の亢進、震え、発汗、瞳孔散大、下痢が含まれます。[1] [2]重度の場合には、体温が41.1 °C（106.0 °F）以上に上昇することがあります。[2]合併症には発作や広範囲の筋肉破壊が含まれる場合があります。[2]
セロトニン症候群は、通常、2種類以上のセロトニン作動薬または薬物の使用によって引き起こされます。[2]これには、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、三環系抗うつ薬（TCA）、アンフェタミン、ペチジン（メペリジン）、トラマドール、デキストロメトルファン、ブスピロン、L-トリプトファン、5-ヒドロキシトリプトファン、セントジョーンズワート、トリプタン、MDMA、オンダンセトロン、メトクロプラミド、またはコカインが含まれます。[2]これは、SSRIの過剰摂取の約15％で発生します。[3]これは、中枢神経系への過剰なセロトニンの予測可能な結果です。[6]症状の発症は通常、過剰なセロトニンから1日以内に起こります。[2]
診断は、患者の症状と薬物使用歴に基づいて行われます。[2]悪性症候群、悪性高熱、抗コリン薬中毒、熱中症、髄膜炎など、同様の症状を引き起こす可能性のある他の病気を除外する必要があります。[2]臨床検査では診断を確定できません。[2]
初期治療は、原因となっている可能性のある薬剤の投与を中止することから構成される。[1]興奮状態の患者には、ベンゾジアゼピン系薬剤が使用されることがある。[ 1]これで十分でない場合は、シプロヘプタジンなどのセロトニン拮抗薬が使用されることがある。 [1]体温が高い患者には、積極的な冷却措置が必要になることがある。[1] SSの年間発生件数は不明である。[3]適切な医療介入があれば、死亡リスクは低く、おそらく1%未満である。[7] SSで死亡したと一般に認められているリビー・ザイオンの有名な症例は、ニューヨーク州の大学院医学部教育の変更につながった。[6] [8]
兆候と症状
症状の発現は通常比較的急速で、SSには幅広い臨床所見が含まれます。軽度の症状には、心拍数の増加、震え、発汗、瞳孔の拡大、ミオクローヌス（断続的なけいれんまたはピクピク）、反射亢進（過剰反応）などがあります。 [6]これらの症状の多くは、セロトニンの増加自体の影響ではなく、薬剤の副作用または薬剤の相互作用により過剰なレベルのセロトニンが発生している可能性があります。
振戦はMDMAのドーパミンに対する作用の一般的な副作用であるが、反射亢進はセロトニン作動薬への曝露の症状である。中程度の中毒には、腸音亢進、高血圧、高体温（体温が 40 °C（104 °F）にも達する）などの追加の異常が含まれる。中程度の症例では、過剰反射およびクローヌスは上肢よりも下肢で顕著になることがある。精神的変化には過覚醒または不眠および焦燥が含まれる。[6]重度の症状には心拍数および血圧の著しい上昇が含まれる。生命を脅かす症例では体温が 41.1 °C（106.0 °F）以上に上昇することがある。その他の異常には代謝性アシドーシス、横紋筋融解症、発作、腎不全および播種性血管内凝固があり、これらの影響は通常高体温の結果として生じる。[6] [9]
症状はしばしば臨床的に三つの異常として現れる：[6] [10]
- 認知への影響：頭痛、興奮、軽躁病、精神錯乱、幻覚、昏睡
- 自律神経系への影響：震え、発汗、高体温、血管収縮、頻脈、吐き気、下痢
- 身体的影響: ミオクローヌス（筋肉のけいれん）、反射亢進（クローヌスとして現れる）、振戦
原因
多くの医薬品や市販薬は、単独で高用量を摂取したり、他のセロトニン作動薬と併用すると SS を引き起こす可能性があります。以下の表に、これらのいくつかを示します。
セロトニン中毒の症例の多くは、シナプスセロトニンを相乗的に増加させる薬物の組み合わせを摂取した人に発生します。[10]また、単一のセロトニン作動薬の過剰摂取によっても発生する可能性があります。[29]モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）とL-トリプトファンまたは5-ヒドロキシトリプトファンなどの前駆物質との組み合わせは、生命を脅かすセロトニン症候群の特に深刻なリスクをもたらします。[30] MAOIとトリプタミン作動薬（一般にアヤワスカとして知られている）の組み合わせの場合には、前駆物質との組み合わせと同様の危険をもたらす可能性がありますが、この現象は一般的にチーズ効果と呼ばれています。多くのMAOIはモノアミン酸化酵素を不可逆的に阻害します。不可逆的な阻害剤の場合、この酵素が体内で置き換えられるまでに少なくとも4週間かかることがあります。[31]三環系抗うつ薬に関しては、クロミプラミンとイミプラミンのみがSSを引き起こすリスクがある。[32]
多くの薬剤がSSを引き起こすと誤って考えられてきた可能性がある。例えば、いくつかの症例報告では非定型抗精神病薬がSSに関係しているとされているが、その薬理学的根拠に基づくと、SSを引き起こす可能性は低いと思われる。[33]また、ミルタザピンには有意なセロトニン作動性作用がなく、二重作用薬ではないとも示唆されている。 [34]ブプロピオンもSSを引き起こすと示唆されているが、[35] [36]有意なセロトニン作動性活性があるという証拠がないため、SSを引き起こす可能性は低いと考えられている。[37] 2006年に米国食品医薬品局（FDA）は、SSRIまたはSNRIのいずれかをトリプタン系薬剤またはシブトラミンと併用すると、重篤なSSを引き起こす可能性があるという警告を出した。[38] FDAが報告した症例はいずれもSSのハンター基準を満たしていなかったため、これには他の研究者らが異議を唱えている。[38] [39]しかし、この症状は予期せぬ臨床状況で発生し、個人間の表現型の多様性のため、ミルタザピンなどの予期せぬ薬剤と関連付けられている。[40] [41]
個々の薬剤や併用によるセロトニンの副作用やセロトニン毒性の相対的なリスクと重症度は複雑である。SSは、子宮内曝露により、高齢者、小児、新生児を含むあらゆる年齢の患者に報告されている。[42] [43] [44] [45] SSRIのセロトニン毒性は用量とともに増加するが、過剰摂取した場合でも、健康な成人のSSによる死亡を引き起こすには不十分である。[46] [47]中枢神経系（CNS）セロトニンの上昇は、通常、異なる作用機序を持つ薬剤を混合した場合にのみ、潜在的に致命的なレベルに達する。 [9] SSRI以外のさまざまな薬剤も、セロトニン再取り込み阻害剤（トラマドール、アンフェタミン、MDMAなど）として臨床的に重要な効力を持ち、症候群の重症例に関連している。[6] [48]
オピオイドの過剰摂取に関連する最も重大な健康リスクは呼吸抑制であるが[49]、特定のオピオイドでは意識を失わずにSSを発症する可能性がある。しかし、オピオイド関連のSSのほとんどの症例では、抗うつ薬などの血清誘発性薬物の併用が関与している。[50]とはいえ、オピオイドを服用している人が、痛みとうつ病の併存症のために抗うつ薬も服用していることは珍しくない。[51]
オピオイドのみがSSの原因となるケースは、トラマドールでよく見られます。これは、トラマドールがセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としての二重の作用を持つためです。[52] [53]トラマドールによるSSは、服用者がそのリスクを認識しておらず、頭痛、興奮、震えなどの症状をオピオイドで自己治療しようとして症状をさらに悪化させると、特に問題になる可能性があります。
病態生理学
セロトニンは、攻撃性、痛み、睡眠、食欲、不安、抑うつ、片頭痛、嘔吐など、複数の複雑な生物学的プロセスに関与する神経伝達物質です。 [10]ヒトでは、過剰なセロトニンの影響は、1960年にMAOIとトリプトファンを投与された患者で初めて確認されました。[54]この症候群は、中枢神経系のセロトニン増加によって引き起こされます。[6]当初は、中心灰白質と延髄の5-HT 1A受容体の作動薬がこの症候群の発症に関与しているのではないかと疑われていました。 [55]さらなる研究により、主に5-HT 2A受容体の過剰刺激が、この症状に大きく寄与していることが判明しました。 [55] 5 -HT 1A受容体は、セロトニン作動薬のシナプス濃度の上昇がすべての受容体サブタイプを飽和させる薬力学的相互作用を通じて、依然として寄与している可能性があります。 [6]さらに、SSでは中枢神経系のノルエピネフリン濃度が上昇し、そのレベルが臨床結果と相関していることから、ノルアドレナリン作動性中枢神経系の過活動が役割を果たしている可能性がある。他の神経伝達物質も役割を果たしている可能性があり、NMDA受容体拮抗薬とγ-アミノ酪酸が症候群の発症に影響を与えることが示唆されている。[6]セロトニン毒性は、治療量を超える量や過剰摂取後に顕著になり、過剰摂取の毒性効果と連続的に融合する。[46] [56]
スペクトルコンセプト
セロトニン毒性の「スペクトル概念」は、副作用が毒性に融合するにつれて、徐々に増加するセロトニンレベルが臨床像を媒介する役割を強調している。用量反応関係は、ある薬剤の用量を増やすか、セロトニンレベルを大幅に上昇させる可能性のある別のセロトニン作動薬と組み合わせることによって、セロトニンが徐々に上昇する効果である。[57] [58]一部の専門家は、それが中毒の一種であることをより正確に反映するために、セロトニン毒性またはセロトニン中毒症という用語を好む。[9] [58]
診断
SSに特異的な検査はありません。診断は症状の観察と患者の病歴の調査によって行われます。[6]いくつかの基準が提案されています。最初の評価基準は、1991年にハーベイ・スターンバックによって導入されました。[6] [31] [59]その後、研究者らはハンター毒性基準決定ルールを開発しました。これは、医療毒物学者による診断のゴールドスタンダードと比較して、感度と特異度がそれぞれ84%と97%と優れています。[6] [10] 2007年時点でも、スターンバックの基準が最も一般的に使用されています。[9]
SS の診断に最も重要な症状は、振戦、極度の攻撃性、アカシジア、またはクローヌス（自発性、誘導性、眼性）です。[10] 患者の身体検査には、深部腱反射と筋硬直、口腔粘膜の乾燥、瞳孔の大きさと反応性、腸音の強さ、皮膚の色、発汗の有無の評価が含まれます。[6]患者の病歴も診断に重要な役割を果たします。処方薬、市販薬、違法薬物、栄養補助食品の使用に関する質問も調査に含める必要があります。これらの物質はすべて SS の発症に関係していることが示唆されているためです。[6]ハンター基準を満たすには、患者はセロトニン作動薬を服用しており、以下の条件のいずれかを満たしている必要があります。[10]
- 自発性クローヌス、または
- 誘発性クローヌスと興奮または発汗、または
- 眼球クローヌスと興奮または発汗、または
- 振戦と反射亢進、または
- 眼圧亢進に加え、体温が38℃（100℉）を超え、眼クローヌスまたは誘発性クローヌスを伴う
鑑別診断
セロトニン中毒は、一般的に他の病状と混同しにくい特徴的な症状を示すが、ウイルス性疾患、不安障害、神経疾患、抗コリン薬中毒、交感神経刺激薬毒性、または精神疾患の悪化と間違われることがあるため、認識されない場合がある。[6] [9] [60]セロトニン症候群と最も混同される疾患は、悪性症候群（NMS）である。[61] [62]悪性症候群とSSの臨床的特徴には、両者の鑑別を困難にするいくつかの共通点がある。[63]どちらの疾患でも、自律神経機能障害および精神状態の変化が発現する。[55]しかし、実際にはこれらは異なる根本的な機能障害（セロトニン過剰対ドーパミン遮断）を伴う非常に異なる疾患である。NMSの時間経過および臨床的特徴は、セロトニン中毒とは大きく異なる。[10]セロトニン毒性はセロトニン作動薬の投与後急速に発現し、クロルプロマジンやシプロヘプタジンなどのセロトニン遮断薬に反応します。ドーパミン受容体遮断（NMS）は発現が遅く、通常は神経遮断薬の投与後数日かけて進行し、ブロモクリプチンなどのドーパミン作動薬に反応します。[6] [55]
最近セロトニン作動薬と神経遮断薬の両方に曝露した患者では、鑑別診断が困難になる場合があります。運動緩慢と錐体外路の「鉛管」硬直はNMSに典型的に見られますが、SSは過運動とクローヌスを引き起こします。これらの明確な症状は鑑別に役立ちます。[24] [64]
管理
管理は主に、誘発薬物の使用を中止し、シプロヘプタジンなどのセロトニン拮抗薬を投与すること（初回投与量として 12 mg を使用し、その後臨床的になるまで 2 時間ごとに 2 mg を投与するレジメンを使用するが、初回投与量を 32 mg まで増やした方が有益であると主張する人もいる[65]）、[66]、および興奮のコントロール、自律神経不安定性のコントロール、高体温のコントロールなどの支持療法に基づいている。[6] [67] [68]さらに、セロトニン作動薬を大量に摂取した人は、過剰摂取後 1 時間以内に活性炭を投与できれば、消化管の浄化が効果的である可能性がある。[9]治療の強度は症状の重症度に依存する。症状が軽度の場合、治療は原因となる薬剤の投与を中止し、支持療法を提供し、ミオクローヌスに対してベンゾジアゼピンを投与し、症状が治まるのを待つことのみになることがある。中等度の症例では、すべての熱および心肺機能の異常を矯正する必要があり、セロトニン拮抗薬の効果が期待できます。セロトニン拮抗薬であるシプロヘプタジンは、SSに対するその有効性を示す対照試験はありませんが、初期治療として推奨されています。 [9] [69] [70]対照試験はないものの、シプロヘプタジンを投与された後に明らかな改善がみられたとする症例報告は多数あります。[9]動物実験でも、セロトニン拮抗薬の効果が示唆されています。[71]シプロヘプタジンは錠剤でしか入手できないため、経口または経鼻胃管でのみ投与できます。活性炭を投与された人には効果がない可能性があり、重症例での使用は限られています。[9]シプロヘプタジンは、症状がなくなり、セロトニン作動薬の半減期が過ぎた場合は中止できます。[2]
重症例に対する追加の薬物治療には、オランザピンやアセナピンなどのセロトニン拮抗作用のある非定型抗精神病薬の投与が含まれる。[6]重篤な患者は、鎮静または神経筋麻痺に加えて上記の治療を受けるべきである。[6]低血圧などの自律神経不安定症がある患者は、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリンなどの直接作用型交感神経刺激薬による治療が必要である。[6]逆に、高血圧や頻脈は、ニトロプルシドやエスモロールなどの短時間作用型降圧薬で治療できるが、プロプラノロールなどの長時間作用型薬は低血圧やショックを引き起こす可能性があるため使用を避けるべきである。[6]セロトニンの毒性または蓄積の原因は、治療方針を決定する上で重要な要素である。セロトニンは酸素の存在下でモノアミン酸化酵素 Aによって分解されるため、体温の危険な急上昇や代謝性アシドーシスを防ぐように注意すれば、酸素供給によって過剰なセロトニンを排出することができます。同じ原理がアルコール中毒にも当てはまります。MAOI によって引き起こされる SS の場合、酸素供給ではセロトニンを排出できません。このような場合、酵素が再生されるまで水分補給が主な懸念事項となります。
攪拌
いくつかの症状には特別な治療が必要になる場合があります。最も重要な治療の1つは、本人または介護者が負傷する可能性が高いため、興奮を抑えることです。興奮の兆候が最初に現れたら、ベンゾジアゼピンを投与する必要があります。[6]興奮やせん妄に対しては、 身体拘束は推奨されません。重度の乳酸アシドーシスや高体温に関連する等尺性筋収縮を強制することで死亡率を高める可能性があるためです。重度の興奮に対して身体拘束が必要な場合は、速やかに薬理学的鎮静に切り替えなければなりません。[6]興奮は大量の筋肉の分解を引き起こす可能性があります。この分解は、横紋筋融解症と呼ばれる状態によって腎臓に重度の損傷を引き起こす可能性があります。[72]
高体温
高体温の治療には、ベンゾジアゼピンによる鎮静によって筋肉の過活動を抑えることが含まれる。より重篤な症例では、ベクロニウムによる筋麻痺、挿管、人工呼吸が必要になる場合がある。[6] [9] スキサメトニウムは、横紋筋融解症に伴う高カリウム血症による不整脈のリスクを高める可能性があるため、筋麻痺には推奨されない。[6] 体温の上昇は筋肉の活動によるものであり、視床下部の温度設定値の異常によるものではないため、解熱剤は推奨されない。 [6]
予後
セロトニン作動薬の投与を中止すると、SSのほとんどの症例は24時間以内に治まりますが[6] [9] [73] [74]、場合によってはせん妄が数日間続くこともあります。[31]消失半減期が長い薬剤、活性代謝物、または作用持続時間が長い薬剤を服用している患者では、症状が通常より長期間持続します。 [6]
慢性的な症状が持続すると報告されている症例もあり[75]、抗うつ薬の投与中止が症状の持続に寄与する可能性がある。[76]適切な医療管理を行った場合、SSは一般的に予後良好と関連している。[77]
疫学
SSの疫学的研究は困難である。多くの医師が診断に気付いていなかったり、症状が多様であるためSSを見逃したりする可能性があるからである。[6] [78] 1998年にイギリスで実施された調査では、抗うつ薬ネファゾドンを処方した一般開業医の85％がSSに気付いていなかったことがわかった。[43]より多くのプロセロトニン薬（セロトニンレベルを上昇させる薬）が現在臨床現場で使用されているため、発症率は増加している可能性がある。[69]ある市販後調査研究では、ネファゾドンを服用していた患者で1000患者月あたり0.4件の発症率が特定された。[43]さらに、SSRIを過剰摂取した人の約14～16％がSSを発症すると考えられている。[46]
注目すべき事例
SSの最も広く知られている例は、1984年のリビー・ザイオンの死である。[79]ザイオンは1984年3月5日に18歳で亡くなったとき、ベニントン大学の1年生だった。彼女はニューヨーク病院コーネル医療センターに緊急入院してから8時間以内に死亡した。彼女はうつ病の病歴があり、1984年3月4日の夕方、発熱、興奮、および「奇妙な体のけいれん運動」を伴ってマンハッタンの病院に来た。彼女はまた、時々方向感覚を失ったようだった。緊急治療室の医師は彼女の状態を決定的に診断することができなかったが、水分補給と観察のために彼女を入院させた。彼女の死因はペチジンとフェネルジンの併用であった。[80]ペチジンは研修医が処方した。[81]この事件は大学院医学教育と研修医の勤務時間に影響を与えた。病院の研修プログラムでは、一般的にインターンやレジデントと呼ばれる医学大学院生の労働時間に制限が設けられ、上級医師によるより厳しい監督も求められるようになりました。[8]
参照
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外部リンク
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