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| 悪性高熱症 | |
|---|---|
| その他の名前 | 悪性高熱、麻酔関連高熱[1] |
 | |
| 悪性高熱症を経験した人では、リアノジン受容体1遺伝子の異常がよく検出される。 | |
| 専門 | 麻酔科、集中治療科 |
| 症状 | 筋肉の硬直、体温の上昇、心拍数の上昇[1] |
| 合併症 | 横紋筋融解症、高血中カリウム[1] [2] |
| 原因 | 感受性のある人に対する揮発性麻酔薬またはサクシニルコリン[1] [3] |
| 診断方法 | 症状と状況に基づいて[2] |
| 鑑別診断 | 敗血症、アナフィラキシー、セロトニン症候群、悪性症候群[3] |
| 防止 | 感受性の高い人の場合、潜在的な誘因を避けること[2] |
| 処理 | ダントロレン、支持療法[4] |
| 予後 | 死亡リスク：5％（治療）、75％（治療なし）[3] |
| 頻度 | 麻酔ガスが使用される場合、約25,000件に1件[1] |
悪性高熱症（MH ）は、全身麻酔中に使用される特定の薬剤に反応して、感受性のある人に起こる重篤な反応の一種です。 [1]症状には、筋肉の硬直、発熱、心拍数の上昇などがあります。[1]合併症には、筋肉の分解や高血中カリウムなどがあります。[1] [2] MHに感受性のある人のほとんどは、誘発物質にさらされない限り、通常は影響を受けません。[3]
誘発物質（特定の揮発性麻酔薬またはサクシニルコリン）への曝露は、感受性のある人にMHを発症させる可能性がある。[1] [3]感受性は少なくとも6つの遺伝子変異によって発生する可能性があり、最も一般的なものはRYR1遺伝子の変異である。[1]これらの遺伝子変異は、常染色体優性遺伝することが多い。[1]この症状は、新たな変異として発生する場合もあれば、中心核病などのいくつかの遺伝性筋疾患に関連して発生する場合もある。[1] [4]
感受性のある人の場合、薬剤は筋細胞内に蓄えられたカルシウムイオンの放出を誘発します。[1]結果として細胞内のカルシウム濃度が上昇し、筋線維が収縮します。[1]これにより過剰な熱が発生し、代謝性アシドーシスを引き起こします。[1]診断は適切な状況での症状に基づいて行われます。[2]家族は筋生検または遺伝子検査によって感受性があるかどうか調べられる場合があります。[4]
治療はダントロレンと急速冷却、その他の支持療法で行われる。[2] [4]感受性のある人は、潜在的な誘因を避けることが推奨される。[2]この症状は、麻酔ガスを投与された人の5,000～50,000人に1人の割合で発生する。[1]女性よりも男性のほうが多く発症する。[3]適切な治療を受けた場合の死亡リスクは約5％であるのに対し、治療を受けなかった場合は約75％である。[3] MHに類似した症例は20世紀初頭から記録されているが、この症状が正式に認識されたのは1960年になってからである。[3]
兆候と症状
悪性高熱症の典型的な兆候は、異化亢進状態によるもので、非常に高い体温、心拍数の増加、異常に速い呼吸、二酸化炭素産生の増加、酸素消費量の増加、混合性アシドーシス、筋肉の硬直、横紋筋融解症として現れます。[5]これらの兆候は、麻酔誘発剤の投与中はいつでも発生する可能性があります。まれに、麻酔終了後40分以内に兆候が現れることもあります。[6]
原因
悪性高熱症は、遺伝子と環境の相互作用と考えられる疾患です。悪性高熱症感受性を持つ人のほとんどでは、誘因物質にさらされない限り、症状はほとんどないか、まったくありません。最も一般的な誘因物質は、ハロタン、セボフルラン、デスフルラン、イソフルラン、エンフルランなどの揮発性麻酔ガス、または主に全身麻酔で使用される脱分極性筋弛緩薬スキサメトニウムとデカメトニウムです。 [5]まれに、身体運動や熱による生物学的ストレスが誘因となる場合があります。[5] [7]実際、骨格筋カルシウム放出チャネル（RYR1）の変異によって素因となる悪性高熱症感受性（MHS）は、最も重篤な熱中症の1つです。 MHSに関連する熱感受性は主に子供や代謝が活発な若年成人に影響を及ぼし、生命を脅かす熱に対する過剰代謝反応につながることが多い。[8]
その他の麻酔薬は悪性高熱症を引き起こしません。悪性高熱症を引き起こさない薬の例としては、局所麻酔薬（リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン）、アヘン剤（モルヒネ、フェンタニル）、ケタミン、バルビツール酸、亜酸化窒素、プロポフォール、エトミデート、ベンゾジアゼピンなどがあります。非脱分極性筋弛緩薬であるパンクロニウム、シサトラクリウム、アトラクリウム、ミバクリウム、ベクロニウム、ロクロニウムも悪性高熱症を引き起こしません。[要出典]
悪性高熱症感受性のある人の中には、運動や高温環境への曝露によって悪性高熱症を発症する可能性があるという証拠が増えています。[9]
遺伝学
悪性高熱症の遺伝は常染色体優性遺伝で、浸透率はさまざまである。 [ 5 ]この欠陥は典型的には、リアノジン受容体に関わる染色体19の長腕（19q13.2 [10]）に位置する。 [5]この遺伝子の25以上の異なる変異が悪性高熱症に関連している。[5]これらの変異は、MH1-3と呼ばれるタンパク質内の3つのドメインの1つに集中する傾向がある。MH1とMH2は、L型カルシウムチャネルおよびCaと相互作用するタンパク質のN末端に位置する。2歳以上
MH3は膜貫通型C末端に位置し、Ca2歳以上
開封後のタンパク質の通過。[要出典]
染色体 7q と染色体 17 も関与していると考えられています。また、MH とセントラルコア病は対立遺伝子であり、共遺伝する可能性があるとも考えられています。 [引用が必要]
病態生理学
病気のメカニズム
悪性高熱症の傾向は、大部分（50～70％）の症例で、カルシウムを貯蔵する骨格筋細胞内の器官である筋小胞体（SR）に位置するリアノジン受容体（タイプ1）の変異によるものです。[11] [12] RYR1は、膜の脱分極後のL型カルシウムチャネルの構造変化に反応して開き、その結果、細胞内カルシウム濃度と筋肉の収縮が劇的に増加します。RYR1には、変化するCa2歳以上
濃度はA部位とI部位の2 つに分かれます。A部位はCa2歳以上
RYR1の開口を仲介する結合部位。I部位はタンパク質の閉鎖を仲介する低親和性部位である。カフェイン、ハロタン、その他の誘発物質は、Caに対するA部位の親和性を劇的に増加させることによって作用する。2歳以上
同時に変異タンパク質のI部位の親和性も低下する。Mg2歳以上
RYR1の活性にも影響を及ぼし、A部位またはI部位のいずれかに作用してタンパク質を閉じる。MH変異タンパク質では、Mg2歳以上
これらの部位のいずれかで、Caが大幅に減少します。これらの変更の結果、Caが大幅に増加します。2歳以上
活性化の低下と不活性化閾値の上昇により放出される。[13] [14]この過剰Ca2歳以上
細胞の主要なエネルギー キャリアであるアデノシン三リン酸(ATP)を大量に消費し、この病気の特徴である過剰な熱 (高体温) を発生させます。筋細胞は ATP の枯渇とおそらくは高温によって損傷を受け、カリウム、ミオグロビン、クレアチン、リン酸、クレアチン キナーゼなどの細胞成分が血液中に「漏れ」出します。[引用が必要]
MH のもう一つの原因遺伝子として知られているのはCACNA1Sで、これはL 型 電位依存性カルシウムチャネルのα サブユニットをコードしている。このタンパク質には 2 つの変異が知られており、どちらも同じ残基 R1086 に影響している。[15] [16]この残基は、RYR1 活性の負の調節に関与している可能性があるドメインである、ドメイン 3 と 4 を接続する大きな細胞内ループに位置している。これらの変異チャネルをヒト胎児腎臓 ( HEK 293 ) 細胞で発現させると、結果として生じるチャネルはカフェイン (およびおそらくハロタン) による活性化に対して 5 倍の感受性を示し、5～10mV でより過分極して活性化する。さらに、これらのチャネルを発現する細胞では、基礎細胞質Ca2歳以上
濃度。これらのチャネルがRYR1と相互作用して活性化すると、これらの変化は細胞内Ca2歳以上
、そしてそれによって筋肉の興奮性が高まる。[17]
MHを引き起こす他の変異も特定されているが、ほとんどの場合、関連する遺伝子はまだ特定されていない。[18]
動物モデル
悪性高熱症の研究は、筋肉増強用に選抜されたデンマークランドレース種やその他の豚の品種で「豚ストレス症候群」（PSS）が発見されるまでは限定的でした。これは、ストレスを受けた豚が「青白く、柔らかく、滲出液の多い」肉（悪性高熱症の影響の兆候）を発症し、屠殺時に肉の市場価値が低下する状態です。この「覚醒誘発」は人間では観察されず、当初は動物モデルの価値に疑問が投げかけられましたが、その後、感受性のある人間がストレスの多い状況で「覚醒誘発」（悪性高熱症を発症）することが発見されました。これは、豚モデルを研究に使用することを裏付けました。養豚農家は、子豚をハロタンにさらすために、養豚場でハロタンコーンを使用します。死亡した子豚はMH感受性であるため、肉を市場に出せない豚を育てる費用を節約できます。これにより、PSS遺伝子を持つ繁殖用種の使用も減りました。豚のこの症状もリアノジン受容体の欠陥が原因である。[19]
ギラードらは、豚で同様の突然変異が初めて報告された後に、ヒトで原因となる突然変異を発見した。[11]
馬も悪性高熱症を発症する。原因となる変異対立遺伝子は、ヌクレオチドC7360Gのリアノジン受容体1遺伝子（RyR1）であり、R2454Gアミノ酸置換を生成する。[20] はアメリカンクォーターホースで特定されており、クォーターホースの祖先を持つ品種で、常染色体優性遺伝する。[21] [22]過労、麻酔、またはストレスによって引き起こされる可能性がある。[23]イヌでは、その遺伝は常染色体劣性 である。[5]
ヒトに広く見られる R163C 変異を持つ MH マウスが構築されました。これらのマウスは、ハロタンに対する感受性 (呼吸、体温の上昇、死亡) など、ヒト MH 患者に類似した症状を示します。ダントロレンによる RYR1 の遮断により、ヒトと同様に、これらのマウスのハロタンに対する有害反応が防止されます。これらのマウスの筋肉では、K も増加しています。+
誘発脱分極とカフェイン感受性の増加を引き起こす。[24]
診断
攻撃中
最も初期の兆候としては、サクシニルコリン投与後の咬筋拘縮、呼気終末二酸化炭素濃度の上昇（1分間換気量の増加にもかかわらず）、原因不明の頻脈、筋硬直などが挙げられます。[5] 体温上昇はその名前にもかかわらず、後期の兆候であることが多いですが、重症例では早期に現れることもあります。呼吸性アシドーシスは普遍的に存在し、多くの患者は診断時に代謝性アシドーシスを発症しています。呼吸数の上昇（自発呼吸のある患者の場合）、チアノーゼ、高血圧、不整脈、高血中カリウムも見られることがあります。全身麻酔を30分以上受ける患者では、体温を測定する必要があります。[要出典]
悪性高熱症は臨床的根拠に基づいて診断されますが、さまざまな臨床検査によって確定診断されることもあります。これらの検査には、クレアチンキナーゼ値の上昇、カリウム値の上昇、リン酸値の上昇（カルシウム値の減少につながる）、および（確定診断された場合は）ミオグロビン値の上昇が含まれます。これは、筋肉細胞の損傷の結果です。重度の横紋筋融解症は急性腎不全につながる可能性があるため、腎機能は一般的に頻繁に測定されます。発作中に筋肉から放出されるカリウム値が上昇するため、患者は心室性期外収縮を経験することもあります。 [引用が必要]
感受性試験
筋肉テスト
検査の主な対象者は、近親者に MH のエピソードがあるか、感受性があることがわかっている人です。標準的な手順は「カフェイン-ハロタン拘縮検査」、CHCT です。筋肉生検は、認可された研究センターで局所麻酔下で実施されます。新鮮な生検はカフェインまたはハロタンを含む溶液に浸され、収縮が観察されます。良好な条件下では、感度は97%、特異度は78% です。[25]生検で陰性の結果が出ても確定診断にはならないため、病歴または血縁者の病歴から MH が疑われる患者は、生検が陰性であっても、通常は誘発性のない麻酔薬で治療されます。一部の研究者は、検査の特異性を高めるために、CHCT に加えて「カルシウム誘発性カルシウム放出」検査の使用を推奨しています。[要出典]
より侵襲性の低い診断技術が提案されている。ハロタン6vol%の筋肉内注射は、局所pCOの通常より高い上昇をもたらすことが示されている。
2悪性高熱症感受性が知られている患者では、感度は100％、特異度は75％であった。この研究の患者と同様のリスクを持つ患者では、陽性予測値は80％、陰性予測値は100％となる。この方法は、より侵襲的な技術に代わる適切な方法となる可能性がある。[26]
2002年の研究では、別の代謝検査の可能性を検討した。この検査では、カフェインを筋肉内に注射した後、pCO
2; MH感受性が判明している人はpCOが有意に高かった。
2（63対44mmHg）。著者らは、MHリスクを決定するための検査の適合性を評価するために、より大規模な研究を提案している。[27]
遺伝子検査
遺伝子検査は、MHに対する感受性を判断するために限定的に実施されている。[5] MHの家族歴がある人では、RYR1変異の分析が有用である可能性がある。[18]
基準
1994年のコンセンサス会議で、一連の診断基準が策定されました。スコアが高いほど（6以上）、反応がMHである可能性が高くなります。[28]
- 呼吸性アシドーシス（呼気終末CO
255 mmHg/7.32 kPa以上または動脈血pCO
260 mmHg/7.98 kPa以上) - 心臓障害（原因不明の洞性頻脈、心室頻脈、または心室細動）
- 代謝性アシドーシス（塩基過剰が-8未満、pH <7.25）
- 筋肉の硬直（重度の咬筋の硬直を含む全身の硬直）
- 筋肉の分解（CK >20,000/L単位、尿がコーラ色、尿または血清中のミオグロビン過剰、カリウム6 mmol/L以上）
- 温度上昇（急激な温度上昇、T >38.8 °C）
- その他（ダントロレンによるMH徴候の急速な回復、安静時血清CK値の上昇）
- 家族歴（常染色体優性遺伝形式）
防止
過去には、全身麻酔を受けるMH感受性患者にはダントロレンの予防的使用が推奨されていた。 [29]しかし、複数の後ろ向き研究により、予防的ダントロレン投与を行わない場合、これらの患者に対するトリガーフリー全身麻酔の安全性が実証されている。これらの研究のうち最大のものは、選択的筋生検のために全身麻酔または局所麻酔を受けた2214人の患者のカルテを調査した。患者の約半数（1082人）で筋生検がMH陽性であった。これらの患者のうち5人だけがMHと一致する徴候を示し、そのうち4人は非経口ダントロレンでうまく治療され、残りの1人は対症療法のみで回復した。[30]ダントロレンの疑わしい利点と起こりうる副作用（吐き気、嘔吐、筋力低下、非脱分極性神経筋遮断薬の作用時間の延長など[31]）を比較検討した結果、専門家はMH感受性患者における無誘発全身麻酔前の予防的ダントロレンの使用を推奨しなくなった。[29]
麻酔器の準備
MH 感受性が判明している患者に対する麻酔では、誘発物質の濃度が 5 ppm を超えることを避ける必要があります (すべての揮発性麻酔薬とスクシニルコリン)。他のほとんどの薬剤 (亜酸化窒素を含む) は安全であり、局所麻酔法も同様です。全身麻酔が予定されている場合は、機械をフラッシュするか、活性炭フィルターを使用することで安全に麻酔を施すことができます。[引用が必要]
機械をフラッシュするには、まず気化器を取り外すか無効にし、次に10 L/分以上の新鮮なガス流量で少なくとも20分間機械をフラッシュします。機械をフラッシュしている間、人工呼吸器は定期的に新しい呼吸回路を換気するように設定する必要があります。ソーダライムも交換する必要があります。機械の準備が終わったら、非誘発性薬剤で麻酔を誘導し、維持する必要があります。[31]機械のフラッシュに必要な時間は、機械や揮発性麻酔薬によって異なります。この予防方法は、旧世代の麻酔器を準備するために最適化されました。現代の麻酔器には、揮発性麻酔薬の貯蔵庫となるゴムやプラスチックの部品が多く使用されており、60分間フラッシュする必要があります。[32]
活性炭フィルターを使用すると、悪性高熱症のリスクがある人のために、60秒未満で麻酔器を準備することができます。これらのフィルターは、低流量のフレッシュガスでも、残留麻酔薬が悪性高熱症を引き起こすのを最大12時間防ぎます。[33]活性炭フィルターを設置する前に、機器を10 L/分以上のフレッシュガス流量で90秒間フラッシュする必要があります。[34]
処理
現在選択されている治療法は、唯一知られている解毒剤であるダントロレンの静脈内投与、誘発物質の投与中止、および高体温、アシドーシス、臓器機能不全の是正に向けた支持療法である。悪性高熱症の発症が臨床的に疑われる場合は、速やかに治療を開始する必要がある。[31]
ダントロレン
ダントロレンは筋弛緩剤で、リアノジン受容体に直接作用してカルシウムの放出を防ぐと考えられています。ダントロレンによる治療が広く導入されてから、悪性高熱症の死亡率は 1960 年代の 80% から 5% 未満に低下しました。[5]ダントロレンは、MH の治療に効果があることが知られている唯一の薬剤です。[29]ダントロレンの推奨用量は 2.5 mg/kg で、必要に応じて繰り返します。[5]各病院は、70 kg の人への 4 回の投与に十分な、最低 36 本のダントロレンバイアル (720 mg) を備蓄しておくことが推奨されています。[35]
トレーニング
MHの迅速な認識と治療には、低頻度で高リスクで使用されるスキルと手順が活用されます。[36]周術期チームにMH危機訓練を実施することで、システム障害を特定し、これらのイベントへの対応を改善できます。[37]認知補助の使用を含む シミュレーション技術も、MHの臨床治療におけるコミュニケーションを改善することが示されています。[38] [39]
予後
この病気は積極的に治療しないと予後は不良です。[5] 1970年代には死亡率は80%を超えていましたが、現在の治療法では死亡率は5%未満になっています。[5]
疫学
全身麻酔を伴う処置では、1:5,000～1:100,000の割合で発生します。[5]この障害は世界中で発生しており、すべての人種グループに影響を及ぼします。
ニュージーランドのマナワツ地方では、200人に1人がこの病気のリスクが高いとされています。 [40]
歴史
この症候群は、 1962年にオーストラリアのロイヤルメルボルン病院でデンボローらによって罹患家族で初めて確認されました。 [41] [42]デンボローは、その後のこの疾患に関する研究の多くをロイヤルキャンベラ病院で行いました。[43]同様の反応が豚でも見られました。[44]治療薬としてのダントロレンの有効性は、南アフリカの麻酔科医ガイスフォード・ハリソンによって発見され、1975年に英国麻酔学会誌に掲載された論文で報告されました。[45]さらなる動物実験でダントロレンの潜在的な利点が裏付けられた後、1982年の研究では人間への有用性が確認されました。[46]
1981年、悪性高熱症の疑いのある患者を治療する臨床チームに電話サポートを提供するために、米国悪性高熱症協会（MHAUS）ホットラインが設立されました。ホットラインは1982年に稼働し、それ以来、MHAUSは治療チームを支援するために認定麻酔科医への継続的なアクセスを提供しています。[47]
その他の動物
特定の豚の品種、犬、馬などの他の動物も悪性高熱症にかかりやすい。[5]
イヌでは常染色体優性遺伝である。[48]この症候群はポインター、グレイハウンド、ラブラドールレトリバー、セントバーナード、スプリンガースパニエル、ビションフリーゼ、ゴールデンレトリバー、ボーダーコリーで報告されている。[49]
豚では常染色体劣性遺伝である。[5]
馬では常染色体優性遺伝であり、アメリカンクォーターホースに最も多くみられるが、他の品種でも発生する可能性がある。[50]
研究
アズモレンは、ダントロレンの30倍の水溶性類似体であり、リアノジン受容体に作用して細胞内カルシウムの放出を減少させる働きもあります。MH感受性豚では、アズモレンはダントロレンと同等の効力を示しました。[51]ヒトでの生体内研究はまだ行われていませんが、MH治療においてダントロレンの適切な代替品となる可能性があります。[要出典]
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外部リンク
- 悪性高熱症感受性に関する GeneReview/NIH/UW のエントリ