チラミン

チラミン（/ ˈtaɪrəmiːn / TY - rə -meen ）（tyraminとも綴られる）は、他のいくつかの名前でも知られており[^{注1 ]} 、アミノ酸チロシンから誘導される天然の微量アミンである^{[ 4 ]}。チラミンはカテコールアミン放出剤として作用する。注目すべきは、血液脳関門を通過できないため、摂取後には精神活性作用のない末梢交感神経刺激作用しか生じないことである。しかし、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の使用とチラミンを多く含む食品の摂取を併用すると、高血圧クリーゼを引き起こす可能性がある。

チラミンは植物^{[ 5 ]}や動物に広く存在し、モノアミン酸化酵素を含む様々な酵素によって代謝されます。食品中では、発酵や腐敗の際にチロシンの脱炭酸によって生成されることが多いです。発酵、塩漬け、漬物、熟成、または腐敗した食品には、チラミンが多く含まれています。チラミン濃度は、食品が室温に置かれたり、賞味期限を過ぎたりすると上昇します。

チラミンを多く含む特定の食品には、次のものがあります。^{[ 6 ] [ 7 ]}

• 濃いまたは熟成したチーズ: チェダー、スイス、パルメザン、スティルトン、ゴルゴンゾーラまたはブルーチーズ、カマンベール、フェタチーズ、ミュンスター
• 塩漬け、燻製、または加工された肉類：サラミ、ペパロニ、ドライソーセージ、ホットドッグ、ボローニャソーセージ、ベーコン、コンビーフ、酢漬けまたは燻製魚、キャビア、熟成鶏レバー、肉エキスから作られたスープやグレービーソースなど。
• 漬物や発酵食品：ザワークラウト、キムチ、豆腐（特に臭豆腐）、漬物、味噌汁、豆腐、テンペ、サワードウブレッド
• 調味料：醤油、エビ、魚、味噌、照り焼き、ブイヨンベースのソース
• 飲み物：ビール（特に生ビールまたは自家製ビール）、ベルモット、赤ワイン、シェリー酒、リキュール
• 豆類、野菜、果物：発酵または漬物にした野菜、熟しすぎた果物
• チョコレート^{[ 8 ]}

科学者たちは、食品中のチラミンを安全性の問題として捉える傾向を強めている。^{[ 9 ]}彼らは、適切な発酵スターターの使用や脱炭酸酵素活性の抑制など、さまざまな戦略によって食品中の生体アミンを制御することを目的とした規制案を提案している。^{[ 10 ]}一部の著者は、これがすでに良い結果をもたらしており、食品中のチラミン含有量は以前よりも低くなっていると述べている。^{[ 11 ]}

チラミンはノルアドレナリンおよびドーパミン放出剤（NDRA）であり、間接的に作用する交感神経刺激薬である。^{[ 19 ] [ 18 ]}死後分析により、ヒトの脳内にチラミンが存在することが確認されている。^{[ 25 ]}さらに、チラミンに対する高い親和性を持つGタンパク質共役受容体である微量アミン関連受容体（TAAR1）の発見により、チラミンが神経調節物質として直接作用する可能性が明らかになった。 ^{[ 26 ] [ 27 ]} TAAR1受容体は脳だけでなく、腎臓を含む末梢組織にも存在する。^{[ 28 ]}チラミンはげっ歯類およびヒトにおいてTAAR1の完全アゴニストである。 ^{[ 29 ] [ 30 ]}

チラミンは生理学的にモノアミン酸化酵素（主にMAO-A）、FMO3、PNMT、DBH、およびCYP2D6によって代謝されます。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}ヒトのモノアミン酸化酵素はチラミンを4-ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドに代謝します。^{[ 36 ]}モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の使用によりモノアミン代謝が損なわれ、チラミンを多く含む食品を摂取すると、チラミンがシナプス前小胞からドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンなどの貯蔵モノアミンを置換することもあるため、高血圧クリーゼが発生する可能性があります。チラミンは「偽神経伝達物質」と考えられており、ノルアドレナリン作動性神経終末に入り込み、大量のノルエピネフリンを置き換えてしまう。その結果、ノルエピネフリンが血流に入り込み、血管収縮を引き起こす。

さらに、コカインは、もともとチラミンに起因すると考えられていた血圧上昇を阻害することが分かっており、これはコカインがアドレナリンの脳への再吸収を阻害することによって説明される。^{[ 37 ]}

この影響の最初の兆候は、当時MAOI薬を服用していた妻がチーズを食べると激しい頭痛を起こすことに気づいたイギリスの薬剤師によって発見されました。^{[ 38 ]}このため、他の食品でも同じ問題が発生する可能性があるにもかかわらず、今でも「チーズ反応」または「チーズ危機」と呼ばれています。^{[ 39 ]}

ほとんどの加工チーズには高血圧を引き起こすほどのチラミンは含まれていませんが、一部の熟成チーズ（スティルトンなど）には含まれています。^{[ 40 ] [ 41 ]}

チラミンを大量に摂取した場合（またはMAO阻害剤を服用中にチラミンを摂取した場合）、チラミン昇圧反応が起こり、これは収縮期血圧が30mmHg以上上昇することと定義されます。神経細胞の細胞質または貯蔵小胞からのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の放出増加が、昇圧反応の血管収縮、心拍数および血圧の上昇を引き起こすと考えられています。重症の場合、アドレナリンクリーゼが起こる可能性があります。メカニズムは不明ですが、チラミンの摂取は感受性の高い人では片頭痛発作を引き起こし^{[ 42 ]}、脳卒中につながる可能性さえあります^{[ 43 ]} 。血管拡張、ドーパミン、および循環因子はすべて片頭痛に関与しています。二重盲検試験では、チラミンの片頭痛への影響はアドレナリン作動性である可能性が示唆されています^{[ 44 ]}。

研究により、片頭痛とチラミン濃度の上昇との間に関連性がある可能性が明らかになった。2007年にNeurological Sciencesに掲載されたレビュー^{[ 45 ]}では、片頭痛と群発頭痛は、視床下部、扁桃体、ドーパミン作動系における循環神経伝達物質および神経調節物質（チラミン、オクトパミン、シネフリンなど）の増加を特徴とするデータが示されている。片頭痛患者は、天然モノアミン酸化酵素が不十分な人の割合が高く、MAO阻害剤を服用している人と同様の問題を引き起こしている。片頭痛発作の誘因の多くはチラミン濃度が高い。^{[ 46 ]}

しかし、チラミンに繰り返し曝露されると、昇圧反応が低下します。チラミンはオクトパミンに分解され、その後、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）とともにシナプス小胞に詰め込まれます。したがって、チラミンに繰り返し曝露されると、これらの小胞にはオクトパミンの量が増加し、ノルエピネフリンの量が相対的に減少します。チラミン摂取時にこれらの小胞が分泌されると、シナプスに分泌されるノルエピネフリンの量が少なくなり、オクトパミンがαまたはβアドレナリン受容体を活性化しないため、昇圧反応が低下します。

MAO阻害剤（MAOI）を使用する場合、 重篤な反応には約10～25mgのチラミン摂取が必要であり、 軽度の反応には6～10mgで済む。^{[ 47 ]}

チラミンはフェネチルアミンと同様に、カテコールアミン放出作用に加えて、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンのモノアミン活性増強剤（MAE）である。 ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}つまり、これらのモノアミン神経伝達物質の活動電位を介した放出を増強する。^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}この化合物は、カテコールアミンの放出を誘発する濃度よりもはるかに低い濃度でMAEとして活性を示す。^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}チラミンおよび他のMAEのMAE作用は、TAAR1アゴニズムによって媒介される可能性がある。^{[ 51 ] [ 52 ]}

モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）で前処理したげっ歯類に脳室内注射でチラミンを投与すると、げっ歯類に頭部振盪反応が誘発されることがわかっている。^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}この効果はセロトニン放出の誘導によって媒介されると考えられる。^{[ 53 ] [ 56 ]}

生化学的には、チラミンはチロシン脱炭酸酵素の作用によるチロシンの脱炭酸によって生成される。^{[ 57 ]}チラミンは、メチル化アルカロイド誘導体であるN-メチルチラミン、N , N-ジメチルチラミン（ホルデニン）、およびN , N , N-トリメチルチラミン（カンジシン）に変換される。

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  チラミン
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  N-メチルチラミン
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  N , N-ジメチルチラミン（ホルデニン）
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  N , N , N-トリメチルチラミン（カンジシン）

ヒトにおいては、チラミンはチロシンから生成される。その様子を以下の図に示す。

実験室では、チラミンはさまざまな方法で合成でき、特にチロシンの脱炭酸によって合成できる。^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}