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mTOR阻害剤は、がん、自己免疫疾患、神経変性疾患など、いくつかのヒト疾患の治療に使用される薬剤の一種です。これらの薬剤は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）関連キナーゼ（PIKK）ファミリーに属するセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼである哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）（ラパマイシンのメカニズム標的タンパク質とも呼ばれる）を阻害することによって機能します。mTORは、mTORC1とmTORC2という2つのタンパク質複合体を形成してシグナル伝達することで、細胞の代謝、成長、増殖を調節します。最も確立されたmTOR阻害剤は、いわゆるラパログ（ラパマイシンとその類似体）であり、さまざまな腫瘍タイプに対する臨床試験で腫瘍反応を示しています。[ 1 ]
mTORの発見は、その阻害剤であるラパマイシンの作用機序を研究していた1994年になされた。[ 2 ] [ 3 ]ラパマイシンは、1975年に南太平洋のイースター島（ラパヌイとも呼ばれる）の土壌サンプルから初めて発見され、その名前はそこから由来している。 [ 4 ]ラパマイシンは、微生物Streptomyces hygroscopicusによって産生されるマクロライドであり、抗真菌特性を示した。発見後まもなく、免疫抑制特性が検出され、後にラパマイシンが免疫抑制剤として確立されるに至った。1980年代には、ラパマイシンに抗がん作用があることも発見されたが、正確な作用機序は何年も後まで不明のままであった。[ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]
1990年代には、ラパマイシンの作用機序の研究と薬剤標的の特定により、この分野に劇的な変化が生じた。[ 4 ]ラパマイシンは細胞増殖と細胞周期の進行を阻害することがわかった。mTOR阻害の研究は科学において成長分野となっており、有望な結果が出ている。[ 7 ]
一般的に、タンパク質キナーゼは基質特異性に基づいて、タンパク質チロシンキナーゼとタンパク質セリン/スレオニンキナーゼの2つの主要なカテゴリーに分類されます。二重特異性キナーゼはチロシンキナーゼのサブクラスです。[ 8 ]
mTORは、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリーに属するキナーゼであり、[ 9 ]これはセリン/スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーであり、脂質キナーゼであるPI3Kファミリーと配列類似性がある。[ 8 ]これらのキナーゼは生物学的に異なる機能を持つが、[ 8 ]いずれも共通のドメイン構造を持つ大きなタンパク質である。[ 9 ]
PIKKはタンパク質レベルで4つのドメインを持ち、他のタンパク質キナーゼとは区別されます。N末端からC末端にかけて、これらのドメインはFRAP-ATM-TRAAP（FAT）、キナーゼドメイン（KD）、PIKK調節ドメイン（PRD）、およびFAT-C末端（FATC）と呼ばれます。[ 8 ] 4つのαヘリックスからなるFATドメインはKDのN末端側にありますが、その部分はFKBP12-ラパマイシン結合（FRB）ドメインと呼ばれ、FKBP12-ラパマイシン複合体に結合します。[ 8 ] FATドメインは、 HEAT（ハンチンチン、伸長因子3 、タンパク質ホスファターゼ2Aのサブユニット、およびTOR1）と呼ばれる繰り返し配列から構成されています。[ 9 ]特定のタンパク質活性化因子はPIKKキナーゼを調節するが、キナーゼ複合体への結合は構造変化を引き起こし、基質がキナーゼドメインにアクセスしやすくなる。[ 9 ]
プロテインキナーゼは、人気の高い創薬標的となっている。[ 10 ]これらは、潜在的な治療薬として、低分子阻害剤や生物製剤の発見と設計の標的となっている。プロテインキナーゼの低分子阻害剤は、一般的に、タンパク質基質のリン酸化またはキナーゼ自体の自己リン酸化のいずれかを阻害する。 [ 11 ]
成長因子、アミノ酸、ATP、酸素レベルがmTORシグナル伝達を調節しているようです。細胞周期の進行[ 12 ] 、翻訳、開始、転写ストレス応答[ 13 ] 、タンパク質の安定性、細胞の生存を調節するいくつかの下流経路は、 mTORを介してシグナル伝達を行っています。
セリン/スレオニンキナーゼmTORはPI3K/AKT経路の下流エフェクターであり、mTORC1とmTORC2という2つの異なる多タンパク質複合体を形成する。[ 1 ]これらの2つの複合体は、タンパク質パートナー、フィードバックループ、基質、および調節因子の別々のネットワークを持つ。 [ 15 ] mTORC1は、mTORと2つの正の調節サブユニットであるraptorと哺乳類LST8（mLST8）、および2つの負の調節因子であるプロリンリッチAKT基質40（PRAS40）とDEPTORから構成される。[ 1 ] mTORC2は、mTOR、mLST8、 mSin1、protor、rictor 、およびDEPTORから構成される。[ 16 ]
mTORC1はラパマイシンに感受性がありますが、mTORC2は耐性があり、一般的に栄養素やエネルギーシグナルには感受性がありません。mTORC2は成長因子によって活性化され、PKCα、AKT、パキシリンをリン酸化し、細胞の生存、移動、アクチン細胞骨格の調節に関わる低分子GTPaseであるRacとRhoの活性を調節します。
mTORC1シグナル伝達カスケードはリン酸化されたAKTによって活性化され、S6K1および4EBP1のリン酸化を引き起こし、 mRNAの翻訳につながる。[ 1 ]
多くのヒト腫瘍はmTORシグナル伝達の調節異常によって発生し、mTOR阻害剤に対する感受性を高める可能性がある。[ 17 ] PI3K増幅/変異、PTEN機能喪失、AKT過剰発現、S6K1、4EBP1、eIF4E過剰発現など、mTOR経路の複数の要素の調節異常は、多くの種類の癌と関連している。したがって、mTORは、mTOR阻害剤単独または他の経路の阻害剤との併用で、複数の癌を治療するための興味深い治療標的である。 [ 1 ]
上流では、PI3K/AKTシグナル伝達は、HER-2（ヒト上皮成長因子受容体2）やIGFR（インスリン様成長因子受容体）などの成長因子受容体の過剰発現または活性化、 PI3Kの変異、AKTの変異/増幅など、さまざまなメカニズムによって調節異常を起こします。[ 1 ]腫瘍抑制因子であるホスファターゼおよびテンシンホモログ欠失染色体10 （PTEN）は、PI3Kシグナル伝達の負の調節因子です。多くの癌ではPTENの発現が低下しており、変異、ヘテロ接合性の喪失、メチル化、タンパク質の不安定性など、いくつかのメカニズムによってダウンレギュレーションされる可能性があります。[ 16 ]
下流では、mTORエフェクターであるS6キナーゼ1（S6K1）、真核生物開始因子4E結合タンパク質1（4EBP1）、および真核生物開始因子4E（eIF4E）が細胞形質転換に関与している。[ 1 ] S6K1は細胞増殖の重要な調節因子であり、他の重要な標的もリン酸化する。eIF4EとS6K1は両方とも細胞形質転換に関与しており、それらの過剰発現は癌の予後不良と関連付けられている。[ 16 ]
mTORの発見以来、ラパマイシンやラパログを用いてその生物学的機能を理解するための研究が数多く行われてきた。[ 15 ] [ 18 ]この経路を標的とした臨床結果は、当初考えられていたほど単純ではなかった。これらの結果は、この分野の臨床研究の方向性を変えた。[ 15 ]
当初、ラパマイシンはカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガタス、クリプトコッカス・ネオフォルマンスに対する抗真菌薬として開発されました。[ 5 ]数年後、その免疫抑制作用が発見されました。その後の研究により、ラパマイシンはシクロスポリンAとともに移植拒絶反応に対する主要な免疫抑制剤として確立されました。[ 2 ]ラパマイシンとシクロスポリンAを併用することで、腎移植における拒絶反応の予防効果が向上しました。そのため、シクロスポリンの投与量を減らすことが可能になり、薬剤の毒性を最小限に抑えることができました。 [ 5 ]
1980年代、国立がん研究所（NCI）の開発治療部門はラパマイシンを評価し、抗がん作用があり、細胞毒性はないが、いくつかのヒトがんに対して細胞増殖抑制作用があることを発見した。 [ 5 ]しかし、薬物動態特性が好ましくないため、当時、がん治療のためのmTOR阻害剤の開発は成功しなかった。[ 3 ]それ以降、ラパマイシンは冠動脈再狭窄の予防や神経変性疾患の治療にも有効であることが示されている。[ 5 ]
ラパマイシンを抗がん剤として開発する動きは、1990年代にテムシロリムス（CCI-779）が発見されたことで再び始まった。この新規の可溶性ラパマイシン誘導体は、動物において良好な毒性プロファイルを示した。その後、薬物動態が改善され、免疫抑制作用が軽減されたラパマイシン誘導体が、がん治療のために開発されてきた。[ 5 ]これらのラパログには、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD001）、リダフォロリムス（AP-23573）などがあり、これらはがんの臨床試験で評価されている。[ 19 ]ラパマイシン類似体は、ラパマイシンと同様の治療効果を持つ。しかし、親水性が向上しており、経口投与および静脈内投与に使用できる。[ 4 ] 2012年に国立がん研究所は、多くの種類のがんに対する単剤療法または併用療法の一部としてラパログの抗がん活性をテストする200以上の臨床試験をリストアップした。[ 7 ]
第一世代のmTOR阻害剤であるラパログは、さまざまな前臨床モデルで有効であることが証明されています。しかし、臨床試験での成功は、ごく少数の希少がんに限られています。[ 20 ]動物実験および臨床研究では、ラパログは主に細胞増殖抑制作用があり、したがって退縮ではなく疾患の安定化に有効であることが示されています。[ 21 ]ラパログを単剤療法として使用した固形腫瘍における奏効率は控えめです。前述のように、部分的なmTOR阻害のため、ラパログは、少なくとも単剤療法として使用した場合、広範囲かつ強力な抗がん効果を達成するには不十分です。[ 19 ] [ 20 ] [ 22 ]
効果が限定的であるもう一つの理由は、特定の腫瘍細胞ではmTORC1とAKTの間にフィードバックループが存在することである。ラパログによるmTORC1阻害は、AKTのリン酸化と活性化をもたらす負のフィードバックループを抑制できないようである。[ 18 ] [ 23 ]これらの限界により、第2世代のmTOR阻害剤が開発された。[ 7 ]
ラパマイシンとラパログ（ラパマイシン誘導体）は、抗がん剤として評価されている低分子阻害剤である[ 24 ]。ラパログは、mTORとFKBP12の結合部位が同じであるにもかかわらず、親薬物であるラパマイシンと比較して、より良好な薬物動態プロファイルを有する[ 3 ] 。 [ 5 ]
細菌由来の天然物であるラパマイシンまたはシロリムス[ 6 ]は細胞増殖抑制剤であり、その薬物動態特性が不十分なため、米国[ 25 ] とヨーロッパ[ 26 ]の両方で、臓器拒絶反応を予防するために、腎移植を受けた患者にコルチコステロイドおよびシクロスポリンとの併用療法で使用されてきた[ 3 ] 。 2003年、米国食品医薬品局は、冠動脈狭窄、いわゆるアテローム性動脈硬化症の患者に使用されるシロリムス溶出冠動脈ステントを承認した[ 27 ]。
最近、ラパマイシンはいくつかのヒト癌およびマウス細胞株の増殖抑制に有効であることが示されています。[ 5 ]ラパマイシンは主要なmTOR阻害剤ですが、リダフォロリムス/デフォロリムス（AP23573）、エベロリムス（RAD001）、およびテムシロリムス（CCI-779）は新たに開発されたラパマイシン類似体です。[ 2 ]
ラパマイシン類似体であるテムシロリムス（CCI-779）[ 2 ]もまた、腫瘍の増殖を遅らせる非細胞毒性薬剤である。
テムシロリムスはラパマイシンのプロドラッグです。米国食品医薬品局（FDA）[ 25 ] および欧州医薬品庁（EMA）[ 28 ]により、腎細胞癌（RCC）の治療薬として承認されています。テムシロリムスはラパマイシンよりも水溶性が高いため、静脈内注射で投与されます。[ 3 ] [ 6 ] 2007年5月30日にFDAにより進行性RCCの治療薬として承認されました。[ 6 ]
テムシロリムスは、低分子不可逆的パンHERチロシンキナーゼ阻害剤であるネラチニブとの併用で第I相臨床試験でも使用されています。この研究では、 HER2増幅乳がん、HER2変異非小細胞肺がん、およびその他の進行固形腫瘍の治療を受けている患者が登録されました。一般的な毒性には、吐き気、口内炎、貧血などがありましたが、奏効が認められました。[ 29 ]
エベロリムスは、2番目の新規ラパマイシン類似体です。[ 2 ]親化合物であるラパマイシンと比較して、エベロリムスはmTORC1タンパク質複合体に対してより選択的であり、 mTORC2複合体への影響はほとんどありません。[ 30 ]エベロリムスによるmTORC1阻害は、腫瘍血管の正常化、腫瘍浸潤リンパ球の増加、および養子細胞移入療法の改善をもたらすことが示されています。[ 31 ]
2009 年 3 月 30 日から 2011 年 5 月 5 日にかけて、米国 FDA は、スニチニブまたはソラフェニブによる治療が失敗した後の進行性腎細胞癌、結節性硬化症(TS ) に伴う上衣下巨細胞星状細胞腫(SEGA) 、および膵臓由来の進行性神経内分泌腫瘍(PNET) の治療薬としてエベロリムスを承認しました。[ 32 ] 2012 年 7 月と 8 月には、エキセメスタンとの併用による進行性ホルモン受容体陽性、HER2 陰性乳癌、および SEGA の小児および成人患者に対する 2 つの新たな適応症が承認されました。[ 32 ] 2009 年と 2011 年には、進行性乳癌、膵神経内分泌腫瘍、進行性腎細胞癌、 [ 33 ]および結節性硬化症患者の SEGA [ 34 ]に対しても、欧州連合全体で承認されました。
リダフォロリムス（AP23573、MK-8669）、またはデフォロリムスは、シロリムスのプロドラッグではない別のラパマイシン類似体である。[ 2 ]テムシロリムスと同様に静脈内投与が可能であり、肉腫の治療薬として経口製剤が検討されている。[ 3 ]
第二世代のmTOR阻害剤は、ATP競合型mTORキナーゼ阻害剤として知られています。[ 7 ] [ 37 ] torin-1 、torin-2、vistusertibなどのmTORC1/mTORC2二重阻害剤は、mTORの触媒部位でATPと競合するように設計されています。これらは、mTORC1のみを標的とするラパログとは異なり、mTORC1およびmTORC2のすべてのキナーゼ依存性機能を阻害し、PI3K/AKTシグナル伝達のフィードバック活性化をブロックします。[ 7 ] [ 18 ]これらの薬剤の開発は臨床試験にまで達していますが、vistusertibなどの一部の薬剤は中止されています。[ 37 ]ラパログと同様に、これらの薬剤は多くの癌細胞株およびヒト癌において、タンパク質翻訳を減少させ、細胞周期の進行を弱め、血管新生を阻害します。実際、これらの薬剤はラパログよりも強力であることが証明されています。[ 7 ]
理論的には、これらの mTOR 阻害剤の最も重要な利点は、mTORC2 の阻害による AKT リン酸化の大幅な減少と、mTORC1 に対するより優れた阻害です。[ 15 ]しかし、いくつかの欠点があります。これらの化合物はラパマイシンに感受性のない細胞株では効果的でしたが、 KRAS駆動型腫瘍では限られた成功しか示していません。これは、これらの癌の治療には併用療法が必要になる可能性があることを示唆しています。もう 1 つの欠点は、潜在的な毒性です。これらの事実は、これらのタイプの阻害剤の長期的な有効性について懸念を引き起こしています。[ 7 ]
mTORとPI3K経路の密接な相互作用により、mTOR/PI3K二重阻害剤の開発も進められています。[ 7 ] mTORC1またはPI3Kのいずれかを阻害する薬剤と比較して、これらの薬剤はmTORC1、mTORC2、およびPI3Kのすべての触媒アイソフォームを阻害するという利点があります。両方のキナーゼを同時に標的にすることで、通常mTORC1の阻害によって生じるPI3Kのアップレギュレーションが抑制されます。 [ 15 ] PI3K/mTOR経路の阻害は、さまざまな腫瘍細胞株でG1停止を誘導することにより、増殖を強力に阻害することが示されています。アポトーシスとオートファジーの強力な誘導も観察されています。有望な結果にもかかわらず、一部の癌種はこの二重阻害に対して感受性がない可能性があるという前臨床的証拠があります。二重PI3K/mTOR阻害剤は毒性が増加する可能性もあります。[ 7 ]
免疫抑制剤としてのラパマイシンの研究により、その作用機序を理解することができました。[ 5 ]ラパマイシンは、インターロイキン1（IL-1）、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IGF、PDGF、コロニー刺激因子（CSF）など、いくつかのサイトカインによって誘導されるT細胞増殖および増殖反応を阻害します。[ 5 ]ラパマイシン阻害剤およびラパログは、腫瘍の増殖を直接的にも間接的にも標的にすることができます。癌細胞への直接的な影響は、薬剤の濃度と特定の細胞特性に依存します。間接的な方法は、腫瘍血管新生に必要なプロセスとの相互作用に基づいています。[ 5 ]
ラパマイシンとラパログは、免疫抑制剤FK506結合タンパク質、タクロリムスまたはFKBP-12をそのメトキシ基を介して架橋します。ラパマイシン-FKBP12複合体はmTORのFRBドメインに干渉します。[ 5 ] [ 6 ] FKBP12、mTOR、およびラパマイシン間の分子間相互作用は約3日間（72時間）持続します。mTORの阻害は、補助タンパク質raptor（mTORの調節関連タンパク質）のmTORへの結合をブロックしますが、これはS6K1および4EBP1の下流リン酸化に必要です。[ 5 ] [ 22 ]
その結果、S6K1が脱リン酸化され、タンパク質合成が減少し、細胞死と細胞サイズが減少します。ラパマイシンは4EBP1の脱リン酸化も誘導し、 p27の増加とサイクリンD1発現の減少をもたらします。これにより、G1/S細胞周期の後期ブロックが起こります。ラパマイシンはオートファジーまたはアポトーシスを刺激することで癌細胞死を誘導することが示されていますが、癌細胞におけるアポトーシスの分子メカニズムはまだ完全には解明されていません。mTOR阻害とアポトーシスの関係の1つの示唆は、下流の標的であるS6K1を介している可能性があり、S6K1はプロアポトーシス分子であるBADのSer136をリン酸化することができます。 [ 5 ]この反応により、BADとミトコンドリア死阻害因子であるBCL-XLおよびBCL2との結合が切断され、BADが不活性化され[ 5 ]、細胞生存率が低下します。[ 6 ]ラパマイシンは、特定のがんにおいてp53非依存性アポトーシスを誘導することも示されている。 [ 5 ]
腫瘍血管新生は、内皮細胞、周皮細胞、または癌細胞においてPI3K/AKT/mTORを活性化できる内皮血管成長因子間の相互作用に依存している。これらの成長因子の例としては、アンジオポエチン1（ANG1）、ANG2、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）、エフリンB2、血管内皮成長因子（VEGF）、および腫瘍成長因子β（TGFβ）スーパーファミリーのメンバーが挙げられる。血管新生の主要な刺激の1つは低酸素であり、低酸素誘導性転写因子（HIF）の活性化とANG2、bFGF、PDGF、VEGF、およびVEGFRの発現をもたらす。PDGF /PDGFRおよびVEGF/VEGFRを阻害することによりHIF1αの翻訳が阻害される可能性がある。 G0-G1細胞周期の阻害は、低酸素活性化周皮細胞および内皮細胞におけるmTORの不活性化の結果である可能性がある。[ 5 ]
ラパマイシンによる長期治療はAKTとmTORC2にも影響を与える可能性があるという証拠がいくつかあります。 [ 2 ] [ 38 ]
マウスモデルにおける化学療法中のmTOR経路の薬理学的ダウンレギュレーションは、臨床的に使用可能な阻害剤INKおよびRADを使用して、原始卵胞の活性化を阻止し、卵巣機能を維持し、正常な生殖能力を維持します。このようにして、化学療法を受けている間も生殖能力を維持するのに役立ちます。これらのmTOR阻害剤は、標準的な性腺毒性化学療法の前処置または併用療法として投与すると、卵巣卵胞を原始状態に維持するのに役立ちます。[ 39 ]
mTORはシナプス可塑性に必要なタンパク質合成を促進する。[ 40 ] [ 41 ]細胞培養および海馬スライスでの研究では、mTOR阻害が長期増強を減少させることが示されている。[ 41 ] mTOR活性化は、特定の疾患状態に関連する特定の神経変性から保護することができる。 [ 42 ]一方、 mTOR阻害によるオートファジーの促進は、神経変性に関連する認知機能低下を軽減する可能性がある。[ 40 ]
mTOR活性を25～30%程度中程度に低下させると脳機能が改善されることが示されており、mTORと認知機能の関係は中程度の用量（ マウスでは2.24 mg/kg/日、ヒトでは約0.19 mg/kg/日[ 43 ]）で最適化され、非常に高用量または非常に低用量では認知機能が損なわれることが示唆されている。[ 44 ] mTOR阻害 （ラパマイシンを20 mg/kg/日の用量で投与、ヒトでは約1.6 mg/kg/日[ 43 ] ）によるマウスの炎症性サイトカインであるインターロイキン1β （IL-1β）の減少は、学習と記憶を強化することが示されている。[ 45 ] IL-1βは記憶に必要であるが、IL-1βは通常加齢とともに増加し、認知機能を損なわせる。[ 44 ]
ラパマイシン構造のピペコレート領域は、ラパマイシンがFKBP12に結合するために必要であると思われる。このステップは、ラパマイシンの多くの生物学的作用における重要な酵素であるmTORキナーゼへのラパマイシンのさらなる結合に必要である。[ 46 ]
ラパマイシンがFKBP12に高い親和性で結合するのは、2つの異なる疎水性結合ポケットを介した水素結合の数によるものであり、これはタンパク質に結合した化合物のX線結晶構造によって明らかにされている。テムシロリムスとシロリムスに共通する構造的特徴、すなわちピペコリン酸、C13-C15のトリカルボニル領域、およびラクトン官能基は、FKBP12との結合基において重要な役割を果たす。[ 19 ] [ 47 ]
最も重要な水素結合は、 Ile56の主鎖 NH に対する C-21 のラクトンカルボニル酸素、 Tyr82の側鎖のフェノール基に対する C-15 のアミドカルボニル、およびAsp37の側鎖に対するヘミケタール炭素 C-13 の水酸基プロトンである。[ 47 ]
ラパマイシンの構造変化は、mTORへの結合に影響を与える可能性があります。これには、FKBP12への結合の一部としての直接的および間接的な結合の両方が含まれる可能性があります。FKBP12-ラパマイシン複合体とmTORとの相互作用は、ラパマイシンのエフェクタードメインのコンフォメーションの柔軟性に対応します。このドメインは、FKBドメインおよびC-1-C-6のトリエン領域、C-7のメトキシ基、 C-33、C-27、C-25のメチル基との疎水性相互作用を行う分子領域で構成されています。マクロライド環のすべての変化は、結合に予測不可能な影響を与える可能性があり、そのため、ラパログのSARの決定を困難にします。[ 47 ] [ 48 ]
ラパマイシンは、 pH 1～10 の範囲でイオン化する官能基を持たないため、水に溶けにくい。[ 24 ]前臨床がんモデルでは有効であったものの、水への溶解性、安定性、および長い半減期による消失のため、非経口投与は困難であったが、可溶性ラパマイシン類似体の開発により、さまざまな障壁が克服された。[ 2 ]
それにもかかわらず、ヒトへの使用が承認されているラパマイシン類似体はC-43ヒドロキシル基が修飾されており、薬物動態パラメータや溶解性などの薬物特性が改善されている。[ 48 ]
ラパマイシンとテムシロリムスは化学構造が似ており、FKBP12に結合するが、その作用機序は異なる。[ 19 ]
テムシロリムスはラパマイシンのジヒドロキシメチルプロピオン酸エステルであり、その第一の誘導体である。[ 2 ]そのため、水溶性が高く、その水溶性のため静脈内投与が可能となる。[ 6 ] [ 19 ]
エベロリムスはO-2ヒドロキシエチル鎖置換を有し、デフォロリムスはラパマイシンのラクトン環のC-43位にホスフィンオキシド置換を有する。 [ 19 ]
デフォロリムス（リダフォロリムス）は、ラパマイシンのシクロヘキシル基のC43第二級アルコール部分がホスホネート基とホスフィン酸基で置換されており、mTORおよびFKBPへの高親和性結合を阻害する。計算モデリング研究は、この化合物の合成に役立った。[ 6 ]
mTOR阻害剤による治療は、副作用によって複雑化する可能性がある。最も頻繁に発生する副作用は、口内炎、発疹、貧血、疲労、高血糖/高トリグリセリド血症、食欲不振、悪心、下痢である。さらに、間質性肺疾患は特に重要な副作用である。mTOR阻害剤誘発性ILDは、多くの場合無症状（胸部CTですりガラス状陰影を伴う）または軽度の症状（非生産性咳嗽を伴う）であるが、非常に重篤になることもある。死亡例も報告されている。したがって、慎重な診断と治療が不可欠である。最近、新しい診断および治療管理アプローチが提案された。[ 49 ]
mTOR阻害剤に感受性のある腫瘍タイプの有効性を予測するバイオマーカーの特定は、依然として大きな課題である。 [ 1 ] [ 50 ]膠芽腫、乳がん、前立腺がん細胞で報告されているように、mTOR阻害剤に対する腫瘍反応 の予測バイオマーカーとしては、mTOR経路タンパク質、 PTEN、AKT、S6の差次的発現が挙げられる。 [ 1 ]したがって、このデータは、 in vitroで培養した腫瘍細胞株に基づく前臨床アッセイに基づいており、 PTEN機能の喪失またはPIK3CA変異を示す癌では、mTOR阻害剤の効果がより顕著になる可能性があることを示唆している。しかし、ラパログ感受性を予測するためのPTEN、PIK3CA変異、AKTリン酸化状態の使用は、臨床で完全に検証されていない。現在までに、ラパログ反応のバイオマーカーを特定する試みは成功していない。[ 21 ]
臨床データおよびトランスレーショナルデータは、適切なパラメーターと機能的なアポトーシス経路を有する感受性の高い腫瘍タイプでは、アポトーシスを誘導するために高用量のmTOR阻害剤を必要としない可能性があることを示唆しています。ほとんどの場合、癌細胞は冗長なシグナル伝達または機能的なアポトーシスシグナル伝達経路の欠如により、mTOR阻害剤に対して部分的にしか感受性を示さない可能性があります。このような状況では、高用量のmTOR阻害剤が必要になる可能性があります。最近の腎細胞癌患者を対象とした研究では、テムシロリムス耐性は、mTOR活性化において重要な役割を果たすp-AKTおよびp-S6K1の低レベルと関連していました。これらのデータは、活性化されたPI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路を有する腫瘍がmTOR阻害剤に反応しないことを強く示唆しています。今後の研究では、mTOR阻害剤を用いた試験からp-AKTレベルが低い、または陰性の患者を除外することが推奨されます。
現在のデータでは、腫瘍のラパマイシンに対する感受性を予測するには不十分である。しかし、既存のデータによって、ラパログに反応しない可能性のある腫瘍を特徴づけることができる。[ 5 ]
これらの第2世代mTOR阻害剤は、 mTORC1とmTORC2の両方の機能に必要なmTORキナーゼドメインのATP結合部位に結合し、 mTORシグナル伝達経路のダウンレギュレーションをもたらします。PI3KとmTORC2はAKTリン酸化を調節する能力があるため、これら2つの化合物はAKTのフィードバック活性化を最小限に抑える上で重要な役割を果たします。[ 20 ]
いわゆるmTOR/PI3K二重阻害剤（TPdI）と呼ばれるものがいくつか開発され、初期段階の前臨床試験中で有望な結果を示している。これらの開発は、PI3K選択的阻害剤に関する以前の研究から恩恵を受けている。[ 20 ]これらの低分子の活性は、S6K1のmTORC1依存性リン酸化とAKT Ser473残基のmTORC2依存性リン酸化の両方を阻害することによって、ラパログ活性とは異なる方法で作用する。[ 1 ]
デュアル mTOR/PI3K 阻害剤には、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、BGT226、SF1126、PKI-587 など多数あります。たとえば、ノバルティスは、さまざまな前臨床モデルで腫瘍の増殖を阻害することが報告されている化合物 NVPBE235 を開発しました。これは、ビンクリスチンなどの他の薬剤の抗腫瘍活性を高めます。[ 20 ]ダクトリシブは、PI3KCA の野生型と変異型の両方を効果的に阻害するようで、幅広い種類の腫瘍への使用が示唆されています。研究では、ラパログよりも優れた抗増殖活性が示されており、in vivoモデルでは、デュアル mTOR/PI3K 阻害剤のこれらの強力な抗腫瘍効果が確認されています。 [ 1 ] [ 7 ]これらの阻害剤は、PI3K/AKTシグナル伝達を阻害することにより、PI3Kのアイソフォーム（p110α、β、γ）とmTORC1およびmTORC2のATP結合部位を標的とし、この経路に変異がある癌種でも効果を発揮する。[ 7 ]
スクリーニングと創薬の取り組みから、新しいmTOR特異的阻害剤が出現しました。これらの化合物は両方のmTOR複合体の活性を阻害し、mTORC1/mTORC2二重阻害剤と呼ばれています。[ 20 ]サパニセルチブ（コードネームINK128）、AZD8055、AZD2014などのこの特性を持つ化合物は臨床試験に入っています。これらのmTORキナーゼ阻害剤の一連のものが研究されています。その構造はモルホリノピラゾロピリミジン骨格に由来します。[ 20 ] [ 22 ] [ 51 ] この種の阻害剤の改良は、ピラゾロピリミジン阻害剤のモルホリンを架橋モルホリンに置き換えることによって行われ、結果はmTORに対する選択性が26000倍増加することを示しました。[ 22 ] [ 52 ]
新世代のmTOR阻害剤は抗がん療法において大きな可能性を秘めており、臨床試験へと急速に移行しているが、臨床での成功を左右する重要な課題が数多く存在する。まず第一に、これらの阻害剤の有効性を予測できるバイオマーカーは存在しない。遺伝的決定因子が、がん細胞がこれらの化合物に対して感受性または耐性を示す素因となっていると考えられる。PI3K/mTOR経路に依存する腫瘍はこれらの薬剤に反応するはずであるが、異なる遺伝子異常を有するがんにおいてこれらの化合物が有効であるかどうかは不明である。[ 20 ]
mTORの阻害は、多くの癌の治療において有望な戦略である。選択的mTORC1薬剤の臨床活性が限られているため、癌治療に影響を与える可能性は低い。競合的ATP触媒阻害剤の開発により、mTORC1とmTORC2の両方を阻害する能力が得られた。[ 53 ]
現在利用可能なラパログの限界により、mTORを標的とする新しいアプローチが生まれています。研究によると、mTOR阻害剤は、RCC、神経内分泌腫瘍、乳がん、肝細胞がん、肉腫、大型B細胞リンパ腫など、多くの種類のがんに対して抗がん作用を示す可能性があります。[ 3 ] mTOR阻害療法の開発における大きな制約の1つは、どの患者が治療に反応するかを予測するためのバイオマーカーが現在利用できないことです。がん細胞のmTOR阻害剤への反応に関与する分子メカニズムをより深く理解することが、これを可能にするために必要です。[ 7 ]
mTOR標的薬の耐性を克服し、有効性を向上させる方法として、患者の層別化と薬剤併用療法の選択が考えられます。これにより、より効果的で個別化された癌治療につながる可能性があります。[ 1 ] [ 7 ]さらなる研究が必要ですが、mTOR標的療法は依然として癌治療において魅力的で有望な治療選択肢です。[ 7 ]