アスペルギルス・フミガーツス

アスペルギルス・フミガーツス
科学的分類
ドメイン：	真核生物
王国：	菌類
分割：	子嚢菌類
クラス：	ユーロチオミセテス
注文：	ユーロティアレス
家族：	アスペルギルス科
属:	アスペルギルス
種：	A. フミガトゥス
二名法名
アスペルギルス・フミガーツス フレゼニウス 1863
同義語
ネオサルトリア・フミガタ O'Gorman、Fuller & Dyer 2008

アスペルギルス・フミガーツスは、アスペルギルス属の真菌の一種であり、免疫不全の人に病気を引き起こす最も一般的なアスペルギルス種の 1 つです。

Aspergillus fumigatusは自然界に広く分布する腐生菌で、通常は土壌や堆肥の山などの腐敗した有機物に見られ、炭素と窒素のリサイクルに重要な役割を果たしています。^[1]この菌のコロニーは分生柄から形成されます。分生柄は数千個の微細な灰緑色の分生子(2～3 μm) で、空気中に容易に漂います。長年、A. fumigatus は交尾も減数分裂も観察されていなかったため、無性生殖のみで繁殖すると考えられていました。2008 年、 A. fumigatus はフレゼニウスによる最初の記載から 145 年後の、完全に機能する有性生殖周期を持つことが示されました。^[2] A. fumigatus は気候や環境が大きく異なる地域に生息していますが、世界規模で見ると遺伝的変異は少なく、集団の遺伝的分化が欠如しています。^[3]そのため、遺伝的変異はほとんど生じないものの、性交能力は維持されています。

この菌は 37 °C または 99 °F (通常の人間の体温)で成長することができ、最高 50 °C または 122 °F の温度で成長し、分生子は 70 °C または 158 °F で生存します。これは、菌が自己発熱する堆肥の山で日常的に遭遇する条件です。胞子は大気中に遍在し、誰もが毎日推定数百の胞子を吸い込んでいます。通常、これらは健康な人の免疫系によってすぐに排除されます。臓器移植を受けた人やエイズや白血病の人など、免疫力が低下している人では、菌が病原性になりやすく、宿主の弱まった防御力を圧倒し、一般にアスペルギルス症と呼ばれるさまざまな病気を引き起こします。近年、ヒトの病気の治療に免疫抑制剤の使用が増加しているため、A. fumigatus は年間 60 万人以上の死因となっており、死亡率は 25 ～ 90% と推定されています。^[4]この日和見行動を説明するために、 いくつかの毒性因子が想定されています。^[5]

A. fumigatusの発酵液をスクリーニングしたところ、抗有糸分裂特性を持つインドール アルカロイドがいくつか発見されました。^[6]興味深い化合物はトリプロスタチンとして知られるクラスのもので、スピロトリプロスタチンBは抗癌剤として特に興味深いものです。

特定の建築材料上で増殖したアスペルギルス・フミガーツスは、グリオトキシンなどの遺伝毒性および細胞毒性の マイコトキシンを生成する可能性がある。^[7]

アスペルギルス・フミガトゥスは2940万塩基対の安定した半数体ゲノムを持っています。3種のアスペルギルス種（アスペルギルス・フミガトゥス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・オリゼ）のゲノム配列は2005年12月にネイチャー誌に掲載されました。 ^{[8] [9] [10]}

アスペルギルス・フミガータスは、自己免疫疾患や腫瘍性疾患に対する免疫抑制療法を受けている患者、臓器移植患者、エイズ患者など、免疫抑制状態の個人における侵襲性真菌感染症の最も一般的な原因です。^{[11]アスペルギルス} ・フミガータスは主に肺に侵襲性感染症を引き起こし、これらの個人の罹患率と死亡率の主な原因となっています。^[12]さらに、アスペルギルス・フミガータスは、免疫能のある宿主において、慢性肺感染症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、またはアレルギー疾患を引き起こす可能性があります。^[13]

空気中の分生子は環境中に広く分布しているため、吸入による曝露は継続している。しかし、健康な人では、自然免疫系がA. fumigatus感染に対する有効なバリアとなっている。^{[13]吸入された分生子の大部分は、呼吸器上皮の粘膜繊毛作用によって除去される。 [13]}分生子は小さいため、多くが肺胞に沈着し、そこで上皮細胞や自然エフェクター細胞と相互作用する。^{[11] [13]} 肺胞マクロファージは、分生子を貪食して、その食胞内で破壊する。^{[11] [13]上皮細胞、特にII型肺胞細胞も分生子を内部化し、摂取された分生子が破壊される}リソソームに移動する。^{[11] [13] [14]}第一線の免疫細胞はまた、特定の真菌モチーフが病原体認識受容体に連結されることで誘導されるサイトカインやケモカインの放出を介して、好中球やその他の炎症細胞を動員する働きをする。^[13]好中球は、好中球減少症患者で実証されているように、アスペルギルス症抵抗性に不可欠であり、異なる非貪食メカニズムによって分生子と菌糸の両方を隔離することができる。 ^{[11] [12] [13]}菌糸は細胞を介した内部移行には大きすぎるため、好中球を介したNADPHオキシダーゼ誘導による損傷が、菌糸に対する主要な宿主防御となる。^{[11] [13]}これらの細胞を介した排除メカニズムに加えて、気道上皮から分泌される抗菌ペプチドが宿主防御に寄与する。^[11]真菌とその多糖類は、Wnt-β-カテニンシグナル伝達経路を介して 樹状細胞の機能を制御し、 PD-L1を誘導し、制御性T細胞応答を促進する能力を有する^{[15] [16]}

免疫抑制状態の人は侵襲性のA. fumigatus感染症にかかりやすく、最も一般的には侵襲性肺アスペルギルス症として発現する。宿主の免疫破壊を逃れた吸入された分生子が侵襲性疾患の起源となる。これらの分生子は休眠状態から目覚め、肺胞の暖かく湿った栄養豊富な環境で発芽することにより、形態的に菌糸に変化する。 ^[11]発芽は細胞外または分生子を含むII型肺胞上皮細胞エンドソーム内で起こる。 ^{[11] [14]}発芽後、糸状の菌糸の成長により上皮への浸透が起こり、続いて血管内皮への浸透が起こる。^{[11] [14]}血管侵入のプロセスにより内皮が損傷し、炎症誘発反応、組織因子の発現、および凝固カスケードの活性化が誘導される。^[11]これにより血管内血栓症と局所組織梗塞が起こりますが、菌糸断片の拡散は通常は限られています。^{[11] [14]}血流を介した拡散は重度の免疫不全患者にのみ起こります。^[14]

腫瘍細胞や他の病原体の場合と同様に、A. fumigatusの侵入菌糸は、宿主生物の感染部位で低酸素性（低酸素レベル、1% 以下）の微小環境に遭遇します。^{[17] [ 18] [19]現在の研究では、感染すると壊死と炎症によって組織が損傷し、}灌流（臓器への体液の通過）が局所的に減少するため、利用可能な酸素濃度が低下することが示唆されています。特にA. fumigatusでは、二次代謝産物が新しい血管の発達を阻害し、組織損傷、組織修復の阻害、そして最終的には局所的な低酸素性微小環境につながることがわかっています。^[18]低酸素症が真菌の病因に及ぼす正確な影響は現在不明ですが、これらの低酸素環境は長い間、臨床的に悪影響を及ぼしているとされています。低酸素症、真菌感染症、および悪性の臨床結果の間には有意な相関関係が確認されているため、A. fumigatus が低酸素症に適応するメカニズムは、新規薬剤ターゲットの注目領域としてますます注目されています。

高度に特徴付けられた2つのステロール調節エレメント結合タンパク質、SrbAとSrbB、およびその処理経路は、低酸素条件下でのA. fumigatusの適応度に影響を与えることが示されています。転写因子SrbAは、生体内での低酸素に対する真菌の反応におけるマスターレギュレーターであり、鉄の恒常性、抗真菌アゾール薬耐性、および毒性を含む多くの生物学的プロセスに不可欠です。^[20]その結果、SrbAの喪失により、A. fumigatusは鉄の少ない条件で成長できなくなり、抗真菌アゾール薬に対する感受性が高まり、IPA（侵襲性肺アスペルギルス症）マウスモデルでの毒性が完全に失われます。^[21] SrbAノックアウト変異体は、毒性が弱まる原因と考えられる低酸素状態でのin vitroでの増殖の兆候を示さない。低酸素状態でのSrbAの機能は、タンパク質RbdB、SppA、およびDsc AEによって実行される上流切断プロセスに依存しています。^{[22] [23] [24]} SrbAは、小胞体に存在する1015アミノ酸の前駆体タンパク質から381アミノ酸の機能型に切断されます。上記のSrbA処理タンパク質のいずれかが失われると、SrbAのコピーが機能不全になり、低酸素状態でのin vitro増殖が失われ、毒性が弱まります。SrbAタンパク質のクロマチン免疫沈降研究により、2番目の低酸素調節因子であるSrbBが特定されました。^[21] SrbBの処理についてはほとんどわかっていませんが、この転写因子は毒性と真菌の低酸素応答において重要な役割を果たしていることも示されています。^[21] SrbAと同様に、SrbBノックアウト変異体は毒性を失わせたが、抗真菌薬に対する感受性の上昇や低酸素条件下での増殖の完全な喪失は見られなかった（SrbAの100％減少ではなくSrbBの50％減少）。^{[21] [20]}まとめると、SrbAとSrbBの両方が哺乳類宿主における A. fumigatusの適応に重要であることが示されている。

アスペルギルス・フミガタスは、宿主内で生存し繁殖するために、外部環境から栄養分を獲得する必要がある。このようなプロセスに関与する遺伝子の多くは、遺伝子変異を伴う実験を通じて毒性に影響を与えることがわかっている。栄養分の摂取の例としては、金属、窒素、ペプチドなどの高分子などが挙げられる。^{[12] [25]}

鉄は多くの酵素にとって必要な補因子であり、電子伝達系の触媒として働くことができる。A . fumigatus は還元鉄獲得とシデロフォア媒介の 2 つの鉄取り込み機構を有する。^{[27] [28]}還元鉄獲得には、鉄を第二鉄(Fe ⁺³ )状態から第二鉄(Fe ^{+2 ) 状態に変換し、鉄}透過酵素である FtrA を介した取り込みが行われる。ftrA 遺伝子の標的変異は、 A. fumigatus侵入のマウスモデルにおいて毒性の低下を引き起こさなかった。対照的に、シデロフォア生合成経路の最初の遺伝子である sidA の標的変異は、シデロフォア媒介鉄取り込みが毒性に必須であることを証明した。^{[28] [29]}下流のシデロフォア生合成遺伝子sidC、sidD、sidF、sidGの変異により、同様に毒性が低下したA. fumigatus株が生じた。^[26]これらの鉄摂取メカニズムは並行して機能しているようで、両方とも鉄欠乏に反応してアップレギュレーションされる。^[28]

Aspergillus fumigatus は様々な窒素源で生存することができ、窒素の同化は毒性に影響することが示されているため、臨床的に重要である。^{[25] [30]}窒素同化に関与するタンパク質は、A. fumigatusの AfareA 遺伝子によって転写的に制御されている。afareA 遺伝子の標的変異は、侵入のマウスモデルで死亡率の発現の低下を示した。^[30] Ras制御タンパク質 RhbA も窒素同化に関与していることが示されている。RhbA は、 A. fumigatusがヒトの内皮細胞と接触した後に転写的に上方制御されることが判明し、rhbA遺伝子の標的変異を持つ株は、貧弱な窒素源での増殖が減少し、生体内での毒性が低下した。^[31]

ヒトの肺には、組織の柔軟性を可能にするタンパク質であるコラーゲンとエラスチンが大量に含まれています。 ^[32] Aspergillus fumigatus はエラスターゼを産生・分泌します。エラスターゼはエラスチンを切断してこれらの高分子ポリマーを分解し、体内に取り込むプロテアーゼです。エラスターゼ産生量と組織侵入の間に有意な相関関係があることは、1984 年に初めて発見されました。^{[33]臨床分離株は、} A. fumigatusの環境株よりもエラスターゼ活性が高いこともわかっています。 ^[34]セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼファミリーを含む多くのエラスターゼが特徴付けられています。^{[35] [36] [37] [38]}しかし、これらのエラスターゼの大きな重複により、毒性に対する特定の効果の特定が妨げられています。^{[12] [25]}

多くの研究により、折り畳まれていないタンパク質の反応がA. fumigatusの毒性に寄与していることが明らかになっています。^[39]

アスペルギルス属菌を含む糸状菌のライフサイクルは、菌糸成長期と生殖（胞子形成）期の2つの段階から構成されます。これらの菌の成長期と生殖期の切り替えは、二次代謝産物の生産レベルによって部分的に制御されます。^{[41] [42]}二次代謝産物は、胞子形成と胞子形成構造に必要な色素を活性​​化するために生成されると考えられています。^[43] Gタンパク質シグナル伝達は二次代謝産物の生産を制御します。^[44]ゲノム配列決定により、胞子形成時に生成されるマイコトキシンを含む二次代謝産物の生産に関与する可能性のある遺伝子が40個明らかになりました。^{[9] [45]}

グリオトキシンは免疫抑制を通じて宿主防御を変化させる能力を持つマイコトキシンである。好中球がグリオトキシンの主な標的である。^{[46] [47]}グリオトキシンは遊走とスーパーオキシド産生を阻害することで白血球の機能を阻害し、マクロファージのアポトーシスを引き起こす。^{[48]グリオトキシンは}NF-κBの阻害を通じて炎症誘発反応を阻害する。^[49]

LaeAとGliZはグリオトキシンの生成を制御することが知られている転写因子です。LaeAはAspergillus spp.における二次代謝産物生成の普遍的な制御因子です。^{[40] LaeAは、}非リボソームペプチド合成酵素などの多くの二次代謝産物生合成遺伝子を含むA. fumigatusゲノムの9.5%の発現に影響を与えます。^[50]グリオトキシンを含む多数の二次代謝産物の生成は、LaeA変異体（ΔlaeA）株で損なわれました。^{[50] ΔlaeA変異体は、}マクロファージ貪食に対する感受性の増加と、体外での好中球殺傷能力の低下を示しました。^[47]グリオトキシン以外のLaeA制御毒素は、グリオトキシン産生の喪失だけでは低毒性の∆laeA病原型を再現しなかったことから、毒性において役割を果たしている可能性が高い。^[50]

真菌感染症と戦うために現在使用されている非侵襲的治療は、アゾールと呼ばれるクラスの薬剤で構成されています。ボリコナゾール、イトラコナゾール、イミダゾールなどのアゾール系薬剤は、真菌細胞膜の重要な要素であるエルゴステロールの生成を阻害することで真菌を殺します。機構的には、これらの薬剤は14α-デメチラーゼとして知られる真菌のシトクロムp450酵素を阻害することで作用します。^[51]しかし、おそらく農業で低レベルのアゾールが使用されているため、A. fumigatusのアゾール耐性が増加しています。 ^{[52] [53]耐性の主なモードは、} cyp51a遺伝子の変異によるものです。^{[54] [55]}しかし、臨床分離株の耐性のほぼ40％を占める他の耐性モードが観察されています。^{[56] [57] [58]アゾールとともに、}ポリエンやエキノキャンディンなどの他の抗真菌薬のクラスも存在します。^[要出典]

• 
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  A. fumigatusの分生子フィアロコニディア
• 
  ペトリ皿内のコロニー
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  森林土壌から分離されたA. fumigatus
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  感染した七面鳥の脳のスライド

• アスペルギルス・フミガータスにおけるアゾール耐性の出現と単一耐性機構の拡大。SciVeeで
• アスペルギルス・トラストは、世界中のアスペルギルス疾患患者の支援と治療法の研究に取り組んでいる英国の登録慈善団体です。
• 真菌研究財団
• DoctorFungus.org からのアスペルギルス情報