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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | (42 S )-42-デオキシ-42-(1 H -テトラゾール-1-イル)-ラパマイシン |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ５２Ｈ７９Ｎ５Ｏ１２ |
| モル質量 | 966.227 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ゾタロリムス（INN、コードネームABT-578）は免疫抑制剤です。シロリムス（ラパマイシン）の半合成誘導体です。ホスホリルコリンをキャリアとしてステントで使用するために設計されました。ゾタロリムス、またはABT-578は、当初、アボットの冠動脈ステントプラットフォームで早期の炎症と再狭窄を軽減するために使用されていましたが、ゾタロリムスは、アボットがステント/薬物送達システムを市場に出すための主要評価項目を達成できませんでした。この薬剤はメドトロニックに販売/配布され、同社のステントプラットフォームで使用されました。これは現在同社が使用しているのと同じ薬剤です。冠動脈ステントは、インターベンション心臓病学を必要とする患者の早期合併症を軽減し、後期の臨床転帰を改善します。[ 1] [1] [2]しかし、ステントの使用には合併症があり、冠動脈ステントの効率を妨げる血栓症の発症、出血性合併症、再狭窄などの問題があります。[1]
これらの合併症により、薬剤溶出ステントの開発が促進されました。ステントはポリマーでできた膜で覆われており、ゾタロリムスとその誘導体を周囲の組織にゆっくりと放出するだけでなく、身体の炎症反応も引き起こしません。
メドトロニックは、エンデバーおよびレゾリュート製品のポリマーコーティングに抗増殖剤としてゾタロリムスを使用しています。 [3]
背景
多くの抗癌剤には、本来的に増殖阻害特性があるため、再狭窄の予防に理想的な薬剤となっています。しかし、これらの特性は、細胞増殖を阻害する用量では細胞毒性を伴うことがよくあります。そのため、免疫抑制剤ラパマイシンのユニークな細胞増殖抑制特性が、ジョンソン・エンド・ジョンソンによるゾタロリムスの開発の基盤となりました。ラパマイシンは、1999 年に腎移植拒絶反応の予防に最初に承認されました。最近では、アボット ラボラトリーズが、同じクラスの化合物であるゾタロリムス (旧称 ABT-578) を開発しました。これは、再狭窄を予防するために薬剤溶出ステントからのみ送達される初の細胞増殖抑制剤です。[4]
薬剤溶出ステント
薬剤溶出ステントはインターベンション心臓学の分野に革命をもたらし、冠動脈再狭窄の予防に大きな革新をもたらしました。血管壁に抗増殖薬を送達するポリマーコーティングは、これらの革新的な医療機器の主要コンポーネントです。生体適合性プロファイルで知られる合成ホスホリルコリンベースのポリマーから強力な抗増殖薬であるゾタロリムスを溶出するステントの開発。ゾタロリムスは、再狭窄の予防のためにステントから局所送達するために特別に開発された最初の薬剤であり、この適応症を裏付けるために広範囲にテストされています。PCポリマーの臨床経験も豊富で、これまでに12万人を超える患者にこの非血栓性コーティングを含むステントが埋め込まれています。[4]
構造と特性
ゾタロリムスは、発酵により天然物として単離精製されたラパマイシンの42位の天然ヒドロキシル基をテトラゾール環に置換することによって作製される類似体である。この修飾部位は、生物学的活性を損なうことなく新規な構造変化を導入するのに最も耐性のある位置であることが判明した。この化合物は極めて親油性であり、オクタノール-水分配係数が非常に高いため、水溶性が限られている。これらの特性は、ゾタロリムスを含む薬剤充填ステントを設計し、薬剤をステントから冠状血管の壁に直接ゆっくりと持続的に放出するのに非常に有利である。水溶性が低いため、ステントからの薬剤の溶出は部分的に溶解速度が制限されるため、循環系への急速な放出が妨げられる。分子の放出速度とその後の拡散が遅いため、ステントから溶出する治療薬剤レベルの維持が容易になる。さらに、その親油性は細胞膜を通過して標的組織の新生内膜増殖を阻害する。最近の比較研究で得られたいくつかの化合物のオクタノール-水分配係数は、ゾタロリムスがすべてのDES薬の中で最も親油性が高いことを示している[4]
再狭窄
ゾタロリムスは再狭窄に対抗するために使用されます。再狭窄は、臨床試験では通常、バイナリーアプローチ、別名「バイナリー再狭窄」または単に「バイナリー狭窄」として説明されます。バイナリー再狭窄は、血管径の 50% を超える狭窄 (直径狭窄)、または急性内腔利得の 50% を超える損失 (ステント留置後の内腔径の「急性増加」後の「後期損失」としても知られています) として定義されます。[1]「バイナリー」という用語は、患者が 50% を超える狭窄の患者と 50% 未満の狭窄の患者の 2 つのグループに分けられることを意味します。閉塞、つまり血管を通る血流がすべてブロックされると、100% 狭窄と見なされます。
これまで、再狭窄は平滑筋刺激の結果として新生内膜肥厚が生じることで発生すると考えられてきました。[1]しかし現在では、血管の拡張部分の収縮がそのメカニズムであると考えられています。[1]これは、内腔面積を増やすステント留置が再狭窄の発生を減らすのに非常に効果的である理由を説明しています。[1]血管の再狭窄は通常、血管造影法で検出されますが、デュプレックス超音波やその他の画像技術でも検出できます。
再狭窄予防
再狭窄予防における大きな進歩はステントの使用です。ステント再狭窄研究 (STRESS) では、ステントを使用すると再狭窄の発生率が 32% に低下するのに対し、他の医療技術を合わせた場合には 42% にしか低下しないことが示されました。[1]
生理学的効果
再狭窄プロセスに関連する主要な生物学的イベントは、血管壁に対する異物の膨張に反応して起こる平滑筋細胞の増殖であることは明らかです。この増殖反応は、細胞受容体に結合する PDGF アイソフォーム、bFGF、トロンビンなどの成長因子の早期発現によって開始されます。
しかし、ゾタロリムスのような化合物が細胞増殖を阻害するメカニズムを理解する鍵は、この成長因子結合の下流で起こるイベントに基づいています。G1 期での細胞周期停止に至るシグナル伝達イベントは、FK 結合タンパク質 12として知られる免疫フィリンへのリガンド結合の結果として開始されます。FK の名称は、この細胞質タンパク質に高い親和性で結合する、以前は FK-506 として知られていた タクロリムスを用いて行われた初期の研究に基づいています。
その後の調査で、ラパマイシンもこの細胞内標的に結合して FKBP12-ラパマイシン複合体を形成することが示されました。この複合体自体は阻害性ではありませんが、ラパマイシン標的 (TOR) として知られる必須タンパク質キナーゼを阻害する能力があります。TOR は最初に酵母で発見され[5]、後に真核細胞で特定され、哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) と命名されました。mTOR の重要性は、タンパク質合成 (p70s6kinase) や翻訳開始 (4E-BP1) に関連するタンパク質など、いくつかの重要なタンパク質をリン酸化できる能力に基づいています。
特に重要なのは、cdk2 などのサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である p27kip1 の調節において mTOR が果たす役割です。ラパマイシンやゾタロリムスなどの薬剤が mTOR に結合すると、これらの細胞イベントにおける mTOR の重要な役割が阻害され、細胞周期が停止し、最終的には細胞増殖が停止すると考えられています。
参考文献
- ^ abcdefgh Braunwald E、Zipes D、Libby P、編 (2001)。心臓疾患：心血管疾患の教科書（第6版）。フィラデルフィア：Saunders Elsevier。
- ^ Sigwart U、Puel J、Mirkovitch V、Joffre F、Kappenberger L (1987 年 3 月)。「経管的血管形成術後の閉塞と再狭窄を防ぐ血管内ステント」。The New England Journal of Medicine。316 ( 12): 701–6。doi : 10.1056 /NEJM198703193161201。PMID 2950322 。
- ^ 「メドトロニック、エンデバー ゾタロリムス溶出冠動脈ステント システムが FDA の承認を取得」
- ^ abc Burke SE、Kuntz RE、Schwartz LB (2006 年 6 月)。「 ゾタロリムス(ABT-578) 溶出ステント」。Advanced Drug Delivery Reviews。58 (3): 437–46。doi : 10.1016 /j.addr.2006.01.021。PMID 16581153 。
- ^ Heitman J、 Movva NR、 Hall MN (1991 年 8 月)。「酵母における免疫抑制剤ラパマイシンによる細胞周期停止の標的」。Science 253 ( 5022): 905–9。Bibcode : 1991Sci ... 253..905H。doi :10.1126/science.1715094。PMID 1715094。S2CID 9937225 。
外部リンク
- データと参考文献を含む LC ラボ製品ページ