名前 HER2 は、ヒト上皮成長因子受容体 1、または HER1 との構造的類似性からそのように命名されました。HER2 のNeuという 別名は、げっ歯類に見られる神経 腫瘍の一種である親細胞株である膠芽腫 に由来しています。ErbB -2 は、鳥類赤芽球症癌遺伝子 B 、ErbB との類似性から命名されました。この癌遺伝子は後に上皮成長因子受容体 EGFR をコードすることが示されました。EGFR の分子クローニングにより、 HER2、Neu、および ErbB-2 はすべて同じオルソログ によってコードされていることが発見されました。[ 10 ]
関数 ErbBファミリーは、 4つの個別の細胞膜 結合型受容体チロシンキナーゼ から構成されています。そのうちの1つがerbB-2で、他のメンバーはerbB-1 、erbB-3 （ニューレグリン結合型、キナーゼドメインを欠く）、およびerbB-4 です。4つすべてが、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および多数のシグナル伝達分子と相互作用し、リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方の活性を示す細胞内ドメインを含んでいます。注目すべきことに、HER2のリガンドはまだ特定されていません。[ 13 ] [ 14 ] 脂質ラフト 内にクラスター化し、受容体の細胞質ドメイン内のチロシン残基が自己リン酸化され て、さまざまなシグナル伝達経路が活性化されます。[ 15 ]
シグナル伝達 HER2によって活性化されるシグナル伝達経路には以下が含まれます。[ 16 ]
要約すると、ErbBファミリー受容体を介したシグナル伝達は細胞増殖を促進し、アポトーシスを 抑制するため、制御不能な細胞増殖を防ぐために厳密に制御されなければならない。
臨床的意義
癌 ERBB2 遺伝子の増幅、すなわち過剰発現は、乳がん の約10～30%で発生します。[ 9 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] 肺 [ 20 ] [ 21 ] 子宮漿液性癌 などの悪性度の高い子宮癌でも発生することが知られています。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] GRB7 をコードする遺伝子の物理的近傍に位置する。GRB7は 、乳がん、精巣胚細胞腫瘍、胃がん、食道がんに関連する原がん遺伝子であり、HER2増幅を伴うがん細胞で頻繁に共増幅されている[ 27 ] 。
HER2の高発現は食道腺癌における生存率の向上と相関している。[ 28 ]
HER2コピー数の高増幅は、胃噴門腺癌患者の生存期間にプラスに寄与する。[ 29 ]
突然変異 さらに、受容体の過剰発現がないにもかかわらず、この受容体のリガンド非依存的な発火を引き起こす多様な構造変化が特定されている。HER2はさまざまな腫瘍で見られ、これらの腫瘍の中にはHER2の膜貫通ドメインを指定する配列に点変異を持つものがある。膜貫通ドメインのグルタミン酸またはグルタミンをバリンに置換すると、リガンドがない状態でこのタンパク質が恒常的に二量体化する可能性がある。[ 30 ]
HER2変異は非小細胞肺癌 （NSCLC）で発見されており、治療方針の決定に役立つ可能性がある。[ 31 ]
診断 HER2検査は、乳がん患者の乳房生検で実施され、予後を評価し、トラスツズマブ療法の適性を判断するために使用されます。トラスツズマブは高価であり、心毒性との関連が指摘されているため、HER2陽性患者に限定することが重要です。 [ 40 ]
検査は通常、細針吸引生検 、コアニードル生検、真空吸引式乳房生 検、または外科的切除によって採取された乳房生検サンプルに対して行われます。
免疫組織化学 （IHC）は一般的にサンプル中に存在するHER2タンパク質の量を測定するために使用され、 IHCで判定が曖昧なサンプルには蛍光in situハイブリダイゼーション （FISH）が使用されます。ただし、いくつかの場所では、最初にFISHが使用され、判定が曖昧な場合にIHCが続きます。[ 41 ]
免疫組織化学 免疫組織化学検査では、細胞膜の染色パターンに基づいてサンプルにスコアが付けられる。
各スコアを示す顕微鏡写真：[ 45 ]
蛍光in situハイ ブリダイゼーション FISHは、存在する遺伝子のコピー数を測定するために使用でき、免疫組織化学よりも信頼性が高いと考えられています。[ 46 ] 染色体数測定プローブ17 （CEP17）を使用して染色体の数をカウントします。したがって、HER2/CEP17比は、染色体数と比較したHER2の増幅を反映します。通常、20個の細胞のシグナルがカウントされます。
この細胞はHER2（赤色）のシグナルを2つ、CEP17（緑色）のシグナルを3つ示しています。
信号径よりも近い距離にある2つの信号は、1つの信号としてカウントされます。
これらの信号のうち1つは微弱すぎるため、おそらく宇宙ゴミだろう。
1種類のシグナルしか持たない細胞はカウントから除外される。
重複するセルもカウントから除外されます。
黄色信号は、赤信号1つと緑信号1つとしてカウントされます（これらは重複しています）。
原発性乳がんの針生検で最初のHER2検査結果が陰性だった場合、その後の乳房切除で新たなHER2検査が行われることがある。[ 47 ]
血清 HER2の細胞外ドメインは腫瘍細胞の表面から脱落して血流に入る可能性がある。酵素結合免疫吸着法（ELISA ）による血清HER2の測定は、生検よりもはるかに侵襲性の低いHER2状態判定法であり、そのため広く研究されてきた。これまでの結果では、血清HER2濃度の変化はトラスツズマブ療法への反応を予測するのに役立つ可能性があることが示唆されている。[ 48 ] [ 49 ]
相互作用 HER2/neuは以下と相互作用する ことが示されている：
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外部リンク AACRがん概念ファクトシート（HER2関連） Breast Friends for Life Network - 南アフリカのHER2陽性乳がん女性のためのサポートフォーラム HerceptinR ：乳がん患者における耐性メカニズムを理解するためのハーセプチン耐性データベース。Sci . Rep. 4:4483 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における 「受容体、+erbB-2」PDBe-KBは、ヒト受容体チロシンプロテインキナーゼerbB-2のPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。
