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神経筋遮断薬、または神経筋遮断剤（NMBA）は、神経筋接合部での伝達を遮断し、[ 1 ]影響を受けた骨格筋の麻痺を引き起こします。これは、シナプス後アセチルコリン（Nm）受容体への作用によって達成されます。
臨床では、神経筋遮断薬は麻酔の補助として麻痺を引き起こすために使用され、まず声帯を麻痺させて気管挿管を可能にするため、[ 2 ]次に自発呼吸を抑制し骨格筋を弛緩させることで手術野を最適化するために使用されます。適切な量の神経筋遮断薬は呼吸に必要な筋肉（すなわち横隔膜）を麻痺させる可能性があるため、適切な呼吸を維持するために人工呼吸器を用意する必要があります。
この種類の薬剤は、腹腔鏡手術中の患者の動き、呼吸、または人工呼吸器との同調不全を軽減し、より低い送気圧を可能にします。[ 3 ] [ 4 ]集中治療室での使用にはいくつかの適応があります。声のかすれや挿管中の声帯損傷を軽減するのに役立ちます。さらに、肺機能が低下した患者の人工呼吸を容易にする上で重要な役割を果たします。
完全な伝導ブロックが起こった後でも、患者は痛みを感じ続けることがあるため、麻酔覚醒を防ぐために全身麻酔薬や鎮痛薬を投与する必要がある。
神経筋遮断薬は、大きく分けて2つの種類に分類されることが多い。
化学構造に基づいて分類することも一般的である。
サクシニルコリンは、2つのアセチルコリン分子を連結して合成され、デカメトニウムと同様にメトニウム基の間に重原子が同数存在する。アセチルコリン、サクシニルコリン、デカメトニウム、その他のポリメチレン鎖と同様に、適切な長さで2つのメトニウム基を持ち、小さなトリメチルオニウム基と柔軟な連結部を有する。これらはすべて脱分極ブロックを示す。
パンクロニウム、ベクロニウム、ロクロニウム、ラパクロニウム、ダクロニウム、マルエチン、ジヒドロチャンドニウム、ジピランジウム、ピペクロニウム、チャンドニウム（HS-310）、HS-342 、およびその他のHS化合物はアミノステロイド系薬剤です。これらの薬剤は、ステロイド構造を共通して持ち、硬くかさばる構造を形成します。このカテゴリーの薬剤のほとんどは、非脱分極性薬剤に分類されます。
アトラクリウム、ミバクリウム、ドクサクリウムなど、テトラヒドロイソキノリン骨格に基づく化合物は、このカテゴリーに分類されます。これらの化合物は、ミバクリウムの二重結合を除き、オニウム基の間に長く柔軟な鎖を持っています。D-ツボクラリンとジメチルツボクラリンもこのカテゴリーに属します。このカテゴリーの薬剤のほとんどは、非脱分極性に分類されます。
ガラミンは、エーテル結合を介してフェニル環に3つのエトニウム基が結合したトリス四級エーテルです。アルクロニウム（アロフェリン）、アナトルキソニウム、ジアドニウム、ファザジニウム（AH8165）、トロペイニウムなど、他にも多くの異なる構造が筋弛緩作用のために使用されています。
近年、新しいタイプの第四級アンモニウム筋弛緩薬に関する研究が盛んに行われています。これらは、非対称ジエステルイソキノリニウム化合物と、さまざまなジカルボン酸のビストロピニウム塩であるビスベンジルトロピニウム化合物です。これらのクラスは、より速く、より短い作用を持つ筋弛緩薬を作るために開発されました。ジエステルイソキノリニウム化合物の非対称構造と、ビスベンジルトロピニウム上のアシルオキシ化ベンジル基の両方が、これらの化合物を不安定化させ、自然分解を引き起こし、その結果、作用時間が短くなる可能性があります。[ 6 ]
これらの薬は2つのグループに分類されます。
神経筋非脱分極性薬剤は、運動終板を脱分極させない神経筋遮断薬の一種である。[ 8 ]
第四級アンモニウム筋弛緩薬はこのクラスに属します。第四級アンモニウム筋弛緩薬は、麻酔で最も一般的に使用される筋弛緩薬として使用される第四級アンモニウム塩です。手術中に筋肉の自発的な動きを防ぐために必要です。筋弛緩薬は、ニコチン性アセチルコリン受容体を遮断することにより、筋肉への神経伝達を阻害します。これらの共通点であり、その効果に必要不可欠なのは、通常2つの第四級アンモニウム基の構造的存在です。これらのいくつかは自然界に存在し、その他は合成分子です。[ 9 ] [ 5 ]
以下に、シナプス後アセチルコリン受容体部位においてアセチルコリンに対する競合的拮抗薬として作用する、より一般的な薬剤をいくつか示す。
南米の植物パレイラ（Chondrodendron tomentosum）のクラーレに含まれるツボクラリンは、非脱分極性神経筋遮断薬の代表例です。作用発現は遅く（5分未満）、作用持続時間は長い（30分）です。副作用には低血圧があり、これは血管拡張作用のあるヒスタミン放出を増加させる作用[ 10 ]と、自律神経節を遮断する作用[ 11 ]によって部分的に説明されます。尿 中に排泄されます。
この薬剤は、神経筋伝導を阻害し、効果的な遮断を行うために、アセチルコリン受容体の約70～80%を遮断する必要があります。この段階では、終板電位（EPP）はまだ検出できますが、筋線維収縮の活性化に必要な閾値電位に達するには小さすぎます。
作用発現の速度は薬剤の効力に依存し、効力が高いほどブロックの発現は遅くなります。ED95が0.3 mg/kg IVのロクロニウムは、ED95が0.05 mg/kgのベクロニウムよりも作用発現が速いです。[ 12 ]ロクロニウムやベクロニウムなどのステロイド化合物は中時間作用型の薬剤であり、パンクロニウムやピペクロニウムは長時間作用型の薬剤です。[ 12 ]
臨床的に高用量の場合、遮断剤の一部はイオンチャネルの孔にアクセスして遮断を引き起こす可能性があります。これにより神経筋伝達が弱まり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例：ネオスチグミン）の効果が減弱します。[ 14 ]非脱分極性NBAは、神経終末でのアセチルコリンの動員を妨げるシナプス前ナトリウムチャネルも遮断する可能性があります。[ 14 ]
脱分極性神経筋遮断薬は、運動終板を脱分極させる神経筋遮断薬の一種である。[ 15 ]例としては、サクシニルコリンが挙げられる。脱分極性遮断薬は、アセチルコリンと同様に、筋線維の細胞膜を脱分極させることで作用する。しかし、これらの薬剤は、アセチルコリンを分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼによる分解に対してより耐性があり、そのため筋線維をより持続的に脱分極させることができる。これは、急速に分解され、筋肉を一時的にしか脱分極させないアセチルコリンとは異なる。
これらの薬剤は、著しく異なる特徴を持つ2つの遮断相を有します。第I相（脱分極相）では、サクシニルコリンがニコチン受容体と相互作用してチャネルを開き、終板の脱分極を引き起こし、その後、隣接する膜に広がり、脱分極を引き起こします。その結果、筋運動単位の不規則な収縮が起こります。[ 14 ]これにより、筋線維が脱分極している間、筋線維束攣縮（筋のぴくつき）が起こります。その後、筋線維は部分的に脱分極した状態に保持され、弛緩に至ります。
さらに薬剤を投与すると、非脱分極性遮断薬と同様の臨床的挙動を示す第II相遮断が起こります。第II相遮断は完全な膜再分極を特徴としますが、神経筋遮断は継続しており、第II相遮断のメカニズムは完全には解明されていません。第I相遮断効果はコリンエステラーゼ阻害剤によって増強されます。これは、アセチルコリン濃度の上昇により膜電位が再分極からさらに遠ざかるため、第I相遮断が深まるためですが、第II相遮断ではコリンエステラーゼ阻害剤は遮断を阻害します。[ 14 ]
代表的な脱分極性遮断薬はサクシニルコリン（スキサメトニウム）です。臨床で使用されているのは、この薬だけです。様々なコリンエステラーゼ（血液中のブチリルコリンエステラーゼなど）による加水分解のため、作用発現は速い（30秒）ものの、作用持続時間は非常に短い（5～10分）です。患者は筋神経線維の脱分極により線維束攣縮を起こし、数秒後に弛緩麻痺が起こります。[ 12 ]サクシニルコリンは、構造的にメチル基で結合した2つのアセチルコリン分子から構成されているため、元々はジアセチルコリンとして知られていました。デカメトニウムは、臨床現場ではまれに使用されます。
迅速導入気管挿管に適応される。
静脈内投与量1～1.5mg/kgまたはED95の3～5倍
麻痺は1～2分で起こる。
臨床的な作用持続時間（薬剤投与から単回筋収縮がベースラインの25%まで回復するまでの時間）は7～12分です。
静脈路が確保できない場合は、筋肉内投与で3～4mg/kgを投与する。4分後に麻痺が現れる。
サクシニルコリンの点滴投与または反復ボーラス投与は、第II相ブロックおよび麻痺の長期化のリスクを高めます。第II相ブロックは、高用量（>4mg/kg）投与後に発生します。これは、サクシニルコリンが存在するにもかかわらずシナプス後膜の活動電位がベースラインに戻り、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が継続する場合に発生します。[ 12 ]
主な違いは、これら2種類の神経筋遮断薬の作用を逆転させる方法にある。
強直性収縮の減衰とは、十分な周波数の電気刺激を与えても、筋肉が持続的な強直性収縮を維持できなくなる現象である。
この不一致は、未知の神経筋遮断薬による中毒の場合に診断上有用である。[ 16 ]
神経筋遮断薬は、骨格筋における信号伝達を調節することによって効果を発揮します。言い換えれば、活動電位とは、閾値電位を超える膜電位の変化によるニューロン膜の脱分極であり、電気インパルスの発生につながります。電気インパルスはシナプス前ニューロン軸索に沿って伝わり、神経筋接合部（NMJ）で筋肉とシナプスを形成し、筋肉の収縮を引き起こします。[ 17 ]
活動電位が軸索終末に到達すると、カルシウムイオンゲートチャネルが開き、Ca2 +が流入します。Ca2 +は、エキソサイトーシス（小胞がシナプス前膜と融合する）によって、神経伝達物質を含む小胞からの神経伝達物質の放出を刺激します。 [ 17 ]
神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）は、筋線維のシナプス後膜の特殊な領域である運動終板上のニコチン受容体に結合します。この結合によりニコチン受容体チャネルが開き、Na +が筋線維に流入します。[ 17 ]
放出されたアセチルコリンの50%はアセチルコリンエステラーゼ（AChE）によって加水分解され、残りは運動終板のニコチン受容体に結合します。AChがAChEによって分解されると、受容体は刺激されなくなり、筋肉は脱分極しなくなります。[ 17 ]
十分なNa +が筋線維に入ると、膜電位が静止電位-95mVから-50mV（閾値電位-55mV以上）に上昇し、活動電位が線維全体に広がります。この電位は筋形質膜の表面に沿って伝わります。筋形質膜は、筋線維の深部に位置する筋原線維と呼ばれる収縮構造を囲む興奮性膜です。活動電位が筋原線維に到達するためには、筋形質膜と線維の中心部をつなぐ横行小管（T細管）に沿って活動電位が伝わります。 [ 17 ]
その後、活動電位は 筋収縮に必要なCa2 +を貯蔵している筋小胞体に到達し、筋小胞体からCa2 +を放出させる。[ 17 ]
第四級筋弛緩薬はニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、 AChの受容体への結合と作用を阻害または妨害します。各ACh受容体には2つの受容部位があり、受容体の活性化には両方への結合が必要です。各受容体部位は、受容体の2つのαサブユニットのいずれかに位置しています。各受容部位には2つのサブサイトがあり、陽イオン性アンモニウムヘッドに結合する陰イオン性部位と、水素結合を供与することによって遮断剤に結合する部位があります。[ 5 ]
非脱分極性薬剤 アセチルコリンの結合が減少すると、その効果が低下し、筋肉への神経伝達が起こりにくくなります。一般的に、非脱分極性薬剤は可逆的競合阻害剤として作用することで遮断すると考えられています。つまり、拮抗薬として受容体に結合し、アセチルコリンが結合できる受容体の数を減らします。[ 5 ] [ 18 ]
脱分極剤は 、ACh受容体に結合して活性化することで遮断作用を発揮し、最初は筋肉の収縮を引き起こし、次に麻痺を引き起こします。脱分極剤は受容体に結合し、アセチルコリンと同様にチャネルを開くことで脱分極を引き起こします。これにより、通常のアセチルコリンによる興奮よりも長く続く反復的な興奮が生じ、これはおそらく脱分極剤がアセチルコリンエステラーゼ酵素 に対して抵抗性を持つことで説明できます。受容体の絶え間ない脱分極と活性化により、終板はアセチルコリンによる活性化に対して抵抗性を維持します。したがって、終板が脱分極しているため、筋肉への通常の神経伝達では筋肉の収縮は起こらず、その結果、筋肉は麻痺します。[ 5 ] [ 18 ]
ニコチン受容体への結合 アセチルコリンのような短い分子は、受容体を活性化するために2つの分子を必要とし、それぞれの受容部位に1つずつ結合します。直線状の構造（最もエネルギーの低い状態）を好むデカメトニウム類縁体は、通常1つの分子で2つの受容部位にまたがります（部位間結合）。より長い類縁体は、受容部位に適合する際に曲がる必要があります。
分子が曲がって適合するために必要なエネルギーが大きいほど、通常は効力が低くなる。[ 19 ]
神経筋遮断薬の立体構造研究は比較的新しく発展途上である。従来のSAR研究では、分子に対する環境要因は特定されていない。コンピュータベースの立体構造探索では、分子が真空中にあると仮定しているが、これは生体内では当てはまらない。溶媒和モデルは、溶媒が分子の立体構造に及ぼす影響を考慮に入れている。しかし、どの溶媒和システムも、体内の複雑な体液組成の影響を模倣することはできない。[ 20 ]
筋弛緩薬を剛直型と非剛直型に分類することは、せいぜい定性的なものです。コンフォメーション変化に必要なエネルギーは、より正確で定量的な情報を提供する可能性があります。より長い筋弛緩薬鎖のオニウムヘッド距離を短縮するために必要なエネルギーは、屈曲して受容部位に適合する能力を定量化する可能性があります。 [ 19 ]コンピュータを使用すると、最もエネルギーの低い状態のコンフォーマー、つまり最も存在し、分子を最もよく表す状態を計算することができます。この状態は、グローバルミニマムと呼ばれます。いくつかの単純な分子のグローバルミニマムは、確実に簡単に見つけることができます。たとえば、デカメトニウムの場合、直線状のコンフォーマーは明らかに最もエネルギーの低い状態です。一方、回転可能な結合を多く持つ分子もあり、そのグローバルミニマムは近似値しか得られません。[ 20 ]
神経筋遮断薬は、デカメトニウムの分子長に似た 2 ナノメートルに近い空間に収まる必要がある。[ 19 ]デカメトニウム同族体の分子の中には、1 つの受容部位にのみ結合するものもある。柔軟な分子は受容部位に収まる可能性が高い。しかし、最も多く存在するコンフォメーションが必ずしも最適とは限らない。実際、非常に柔軟な分子は、用量反応曲線が平坦な弱い神経筋阻害剤である。一方、硬い分子や剛直な分子は、よく収まるか、全く収まらないかのどちらかである。最もエネルギーの低いコンフォメーションが収まる場合、最もエネルギーの低いコンフォメーションに近い分子が多数存在するため、化合物は高い効力を持つ。分子は細くても剛直であることがある。[ 20 ]例えば、デカメトニウムは、N - N距離を変化させるために比較的高いエネルギーを必要とする。[ 19 ]
一般的に、分子の剛性は効力に寄与し、サイズは筋弛緩薬が分極効果を示すか脱分極効果を示すかに影響します。[ 6 ]終板を脱分極させるには、陽イオンがイオンチャネルの膜貫通管を通過できなければなりません。[ 20 ]小さな分子は剛性が高く効力があるかもしれませんが、受容部位間の領域を占有または遮断することはできません。[ 6 ]一方、大きな分子は両方の受容部位に結合し、イオンチャネルが開いているか閉じているかに関係なく、脱分極陽イオンを阻害する可能性があります。シナプスに向かって脂溶性表面を持つことで、陽イオンを反発することによりこの効果が強化されます。この効果の重要性はさまざまな筋弛緩薬によって異なり、脱分極ブロックと非脱分極ブロックを分類することは複雑な問題です。オニウムヘッドは通常小さく保たれ、ヘッドを接続する鎖は通常、NN距離を10個のNまたはO原子に保ちます。距離を考慮すると、鎖の構造は変化する可能性がある（二重結合、シクロヘキシル、ベンジルなど）[ 20 ]
サクシニルコリンは、デカメトニウムと同様に、 N原子間の距離が10原子である。しかし、アセチルコリンと同様に、1つのニコチン性イオンチャネルを開くには2分子が必要であると報告されている。この立体配座の説明は、サクシニルコリンの各アセチルコリン部分がゴーシュ（曲がった、シス）状態を好むということである。N原子とO原子間の引力は、オニウムヘッドの反発力よりも大きい。この最も多く存在する状態では、NN距離は10個の炭素原子の最適距離よりも短く、両方の受容部位を占めるには短すぎる。サクシニルコリンとアセチルコリンのこの類似性は、アセチルコリンのような副作用も説明している。[ 20 ] 分子の長さを比較すると、パキクラレスであるジメチルツボクラリンとd-ツボクラリンはどちらも非常に剛直で、全長は1.8 nmに近い。パンクロニウムとベクロニウムは1.9 nmであるのに対し、ピペクロニウムは2.1 nmである。これらの化合物の効力は、その長さと同じ順序に従う。同様に、レプトクラール類も同様の長さを好む。2 nmのデカメトニウムは同カテゴリーで最も強力であるが、C11はやや長すぎる。ガラミンはかさばりや剛性が低いにもかかわらず、同クラスで最も強力であり、その長さは1.9 nmである。[ 6 ] [ 19 ]この情報に基づくと、脱分極性か非脱分極性かを問わず、神経筋遮断薬の最適な長さは2～2.1 nmであるべきだと結論付けられる。 [ 20 ]
アトラクリウム、シスアトラクリウム、ミバクリウム、ドクサクリウムなどの長鎖ビスクアタナリテトラヒドロイソキノリンのCARは、かさばるオニウムヘッドと多数の回転可能な結合および基のために決定が困難です。これらの薬剤は他の薬剤と同じ受容トポロジーに従う必要があり、つまり、曲がらずに受容部位の間には収まりません。[ 19 ] 例えば、ミバクリウムは 、伸ばした状態で分子長が3.6 nmで、 最適値の2～2.1 nmからは大きく離れています。ミバクリウム、アトラクリウム、ドクサクリウムは、曲がった状態でもd-ツボクラリンよりもNN距離と分子長が大きくなっています。これらが収まるように、オニウムヘッドが有利な位置に配置される機会を与える柔軟な結合があります。この曲がったNNシナリオは、直線コンフォメーションを好むラウデキシウムとデカメチレンビサトロピウムにはおそらく当てはまりません。 [ 20 ]
アセチルコリンおよび関連化合物は、ニコチン受容体に結合する際にゴーシュ（屈曲）配置をとる必要があると結論付けられている。 [ 21 ] 1970年のBeersとReichによるコリン作動性受容体に関する研究では、化合物がムスカリン性かニコチン性かに影響を与える関係が示された。彼らは、第四級窒素原子の中心からそれぞれの酸素原子（または同等の水素結合受容体）のファンデルワールス延長までの距離が決定要因であることを示した。距離が0.44 nmの場合、化合物はムスカリン性を示し、距離が0.59 nmの場合、ニコチン性の性質が優勢となる。[ 22 ]
パンクロニウムは、構造と作用/効果の関係データに基づいて論理的かつ合理的に設計された数少ない筋弛緩薬の1つです。ステロイド骨格は、その適切なサイズと剛性のために選択されました。受容体親和性を高めるためにアセチルコリン部分が導入されました。多くの望ましくない副作用、作用発現の遅さ、回復速度の遅さにもかかわらず、大きな成功を収め、当時入手可能な最も強力な神経筋遮断薬でした。パンクロニウムと他のいくつかの神経筋遮断薬はM2受容体を遮断するため、迷走神経に影響を与え、低血圧と頻脈を引き起こします。このムスカリン遮断効果は、パンクロニウムのA環上のアセチルコリン部分に関連しています。A環上のN原子を三級にすると、環はアセチルコリン部分を失い、結果として得られる化合物ベクロニウムは、ニコチン親和性と作用持続時間を維持しながら、ムスカリン受容体への親和性が約100分の1になります。したがって、ベクロニウムは心血管系への影響がありません。[ 5 ] D環は、ベールの法則とライヒの法則を非常に高い精度で検証する優れた特性を示します。その結果、ベクロニウムはすべてのモノ四級化合物の中で最も高い効力と特異性を持っています。[ 20 ]
アミノステロイド神経筋遮断作用の効力には2つの官能基が大きく寄与しており、これらが受容体の2箇所に結合することを可能にすると考えられている。A環とD環上のビス四級2点配置（部位間結合）またはD環アセチルコリン部分（部位内2箇所結合）が最も成功しやすい。3番目の官能基は様々な効果をもたらす可能性がある。[ 20 ]ピペクロニウムのA環とD環上の四級基とアセチル基は、部位内結合（同じ部位の2箇所への結合）を妨げる。代わりに、ビス四級（部位間）として結合する必要がある。[ 6 ]これらの構造はアセチルコリンとは非常に異なり、ピペクロニウムをアセチルコリン部分に関連するニコチン性またはムスカリン性の副作用から解放する。また、これらの構造は分子をコリンエステラーゼによる加水分解から保護し、腎臓排泄の性質を説明する。四級窒素原子上の4つのメチル基により、ほとんどのアミノステロイドよりも親油性が低くなっています。これはまた、肝臓への取り込み、代謝、胆汁排泄を阻害することで、ピペクロニウムの代謝にも影響を与えます。分子の長さ（2.1 nm、理想に近い）と剛性により、ピペクロニウムは最も強力でクリーンな単一バルクビス四級化合物となっています。NN距離（1.6 nm）は理想とはかけ離れていますが、オニウムヘッドは十分に露出しており、四級基はキラル性の問題なくオニウムヘッドを受容体の陰イオン中心に近づけるのに役立ちます。[ 20 ]
一般的に、オニウムヘッドを2つ以上追加しても効力は向上しません。ガラミンの3つ目のオニウムヘッドは、2つの外側のヘッドを最適な分子長付近に配置するのに役立つように見えますが、好ましくない干渉を起こす可能性があり、ガラミンはすべての多重四級化合物と同様に弱い筋弛緩剤であることが判明しています。アセチルコリンをメチル基よりも大きな四級化基、アセチル基よりも大きなアシル基と考えると、分子の効力は低下します。荷電したN原子とカルボニルO原子は、受容体部位で結合する構造から離れているため、効力が低下します。たとえば、ベクロニウムのカルボニルOは、受容体部位の水素結合供与体と対向するように外側に突き出ています。これは、ガラミン、ロクロニウム、ラパクロニウムの効力が比較的低い理由を説明するのにも役立ちます。[ 20 ] 一般的に、メチル四級化は効力にとって最適ですが、この規則に反して、ガラミンのトリメチル誘導体はガラミンよりも効力が低くなります。その理由は、ガラミンのNN距離が最適ではないためです。エチル基をメチル基に置換すると、分子長も最適よりも短くなります。テトラヒドロイソキノリニウム剤のメトキシ化は効力を向上させるようです。メトキシ化がどのように効力を向上させるかはまだ不明です。 ヒスタミン放出は、ベンジルイソキノリニウム筋弛緩剤の一般的な特性です。この問題は一般的に、効力の増加と投与量の減少に伴って減少します。より多くの投与量が必要になると、この副作用の程度が増加します。ヒスタミン放出の立体配座または構造的説明は明らかではありません。[ 20 ]
代謝とホフマン排泄
ベクロニウムの3位を脱アセチル化すると、非常に活性の高い代謝物が得られます。 [ 23 ]ラパクロニウム の場合、3-脱アセチル化代謝物はラパクロニウムよりもさらに強力です。D環のアセチルコリン部分が変化しない限り、筋弛緩作用は維持されます。一方、17位を脱アセチル化して生成されるモノ-四級アミノステロイドは、一般的に弱い筋弛緩剤です。 [ 20 ]アトラクリウムの開発では、筋弛緩剤の生体内でのホフマン脱離を利用することが主なアイデアでした。ビスベンジル-イソキノリニウム型の分子を扱う場合、適切な電子吸引基などの適切な特徴を分子に挿入すると、生体内の条件下でホフマン脱離が起こるはずです。結果として得られる分子であるアトラクリウムは、体内で自然に不活性化合物に分解され、腎不全または肝不全の患者に特に有用です。シス-アトラクリウムはアトラクリウムと非常によく似ているが、より強力で、ヒスタミン放出を引き起こす傾向が弱い。[ 5 ]
発症時間に対する構造的関係
作用発現に対する構造の影響は、発現時間が効力と反比例するように見えることを除いて、あまりよくわかっていません。[ 24 ]一般的に、モノ-四級アミノステロイドはビス-四級化合物よりも速く作用しますが、これは効力も低いことを意味します。この効果の考えられる説明は、薬物送達と受容体結合の時間スケールが異なることです。弱い筋弛緩薬はより多くの用量で投与されるため、中心コンパートメントのより多くの分子が、体内の受容体の口内の空間である効果コンパートメントに拡散する必要があります。効果コンパートメントに送達された後、すべての分子はすぐに作用します。[ 25 ]治療上、この関係は非常に不便です。効力が低いということは、多くの場合、特異性が低いことを意味し、安全域を低下させ、副作用の可能性を高める可能性があるからです。さらに、効力が低いと通常は作用発現が速くなりますが、速やかな発現を保証するものではありません。たとえば、ガラミンは弱く、作用発現も遅いです。速効性が必要な場合は、サクシニルコリンまたはロクロニウムが通常好ましい。[ 20 ]
排除
筋弛緩薬は代謝経路が非常に多様であるため、例えば腎不全など、特定の排泄経路が機能していない場合には、薬剤が体内に蓄積しないことが重要である。
麻酔中に神経筋遮断薬（NMBA）を投与すると、気管挿管が容易になる。[ 12 ]これにより、挿管後の嗄声や気道損傷の発生率を低下させることができる。[ 12 ]
短時間の処置（30分未満）の気管挿管には、短時間作用型の神経筋遮断薬が選択され、挿管後すぐに神経モニタリングが必要となる。[ 12 ]スガマデクスが使用可能で、迅速な拮抗作用が得られる場合は、サクシニルコリン、ロクロニウム、ベクロニウムなどが選択肢となる。 [ 12 ]
長時間の処置（30分以上）における気管挿管には、短時間作用型または中時間作用型の神経筋遮断薬を使用できます。[ 12 ]選択肢としては、サクシニルコリン、ロクロニウム、ベクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、シサトラクリウムなどがあります。[ 12 ]これらの神経筋遮断薬の選択は、入手可能性、コスト、および薬物代謝に影響を与える患者のパラメータによって異なります。
術中の筋弛緩は、必要に応じて非脱分極性神経筋遮断薬を追加投与することで維持できる。[ 12 ]
すべてのNMBAの中で、サクシニルコリンは最も安定した迅速な挿管条件を確立するため、迅速導入および挿管（RSII）に好ましいNMBAと考えられています。[ 12 ] RSIIにおけるサクシニルコリンの代替としては、高用量ロクロニウム（1.2mg/kg、ED95の4倍量）または高用量レミフェンタニル挿管によるNMBAの回避が挙げられます。[ 12 ]
非脱分極性神経筋遮断薬は、腹腔鏡手術、ロボット手術、腹部手術、胸部手術など、手術条件を改善する筋弛緩を誘発するために使用できます。[12] 患者の動き、筋緊張、呼吸、または人工呼吸器に対する咳を軽減し、腹腔鏡手術中の送気圧を低くすることができます。 [ 12 ]神経筋遮断薬の投与は、患者のパラメータに応じて個別化する必要があります。ただし、手術中に適切な麻酔を行うことで神経筋遮断の理論上の利点の多くを達成できるため、多くの手術は神経筋遮断薬を一切使用せずに実行できます。[ 12 ]
これらの薬剤は横隔膜麻痺を引き起こす可能性があるため、呼吸を確保するために人工呼吸器をすぐに使用できる状態にしておく必要がある。
さらに、これらの薬剤はニコチン受容体に対する選択性が完全には高くないため、ムスカリン受容体にも影響を及ぼす可能性があり、心血管系への影響を示す可能性があります。[ 11 ]自律神経節または副腎髄質 のニコチン受容体が遮断されると、これらの薬剤は自律神経症状を引き起こす可能性があります。また、神経筋遮断薬はヒスタミン放出を促進し、低血圧、顔面紅潮、頻脈を引き起こす可能性があります。
サクシニルコリンは、感受性の高い患者において、まれに悪性高熱症を引き起こす可能性もある。
サクシニルコリンは筋を脱分極させることで、筋線維から大量のカリウムを一時的に放出させる可能性があります。これにより、高カリウム血症や不整脈などの生命を脅かす合併症のリスクが高まります。その他の影響としては、筋肉痛、胃内圧の上昇、眼内圧の上昇、頭蓋内圧の上昇、不整脈（徐脈が最も一般的）、アレルギー反応などがあります。[ 12 ]そのため、悪性高熱症、神経脱失状態、48時間以上経過した重度の熱傷、重度の高カリウム血症の患者には禁忌です。
ベクロニウム、ピペクロニウム、ドクサクリウム、シサトラクリウム、ロクロニウム、ラパクロニウムを除く非脱分極性神経筋遮断薬は、ある程度の心血管作用を及ぼします。[ 14 ]さらに、ツボクラリンは低血圧作用を及ぼす可能性があり、パンクロニウムは心拍数を中程度に増加させ、心拍出量をわずかに増加させる可能性があり、全身血管抵抗の増加はほとんどまたは全くなく、これは非脱分極性神経筋遮断薬に特有のものです。[ 14 ]
アミノグリコシド系抗生物質やポリミキシン、一部のフルオロキノロンなどの特定の薬剤も、副作用として神経筋遮断作用を示す。[ 26 ]
一部の薬剤は神経筋遮断薬（NMBA）への反応を増強または阻害するため、モニタリングに基づいた投与量調整が必要となる。
臨床状況によっては、サクシニルコリンを非脱分極性NMBAの前後に投与したり、2種類の異なる非脱分極性NMBAを連続して投与したりすることがあります。[ 12 ]異なるNMBAを組み合わせると、異なる程度の神経筋遮断が生じる可能性があり、神経筋機能モニターを使用して管理する必要があります。
非脱分極性神経筋遮断薬の投与は、サクシニルコリンによって誘発されるその後の脱分極性遮断に対して拮抗作用を示す。 [ 12 ]サクシニルコリンの前に非脱分極性NMBAを投与する場合は、サクシニルコリンの投与量を増やす必要がある。
非脱分極性神経筋遮断薬投与後のサクシニルコリン投与は、使用する薬剤によって異なる。研究によると、非脱分極性NMBAの前にサクシニルコリンを投与しても、ミバクリウムやロクロニウムの効力には影響しない。[ 12 ]しかし、ベクロニウムやシサトラクリウムでは、作用発現が速くなり、効力が増し、作用持続時間が長くなる。[ 12 ]
同じ化学クラスの2つの非脱分極性NMBA（例えば、ロクロニウムとベクロニウム）を組み合わせると相加効果が得られるが、異なる化学クラスの2つの非脱分極性NMBA（例えば、ロクロニウムとシスアトラクリウム）を組み合わせると相乗効果が得られる。[ 12 ]
吸入麻酔薬はニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）を阻害し、非脱分極性神経筋遮断薬（NMBA）による神経筋遮断を増強します。[ 12 ]これは、揮発性麻酔薬の種類（デスフルラン>セボフルラン>イソフルラン>亜酸化窒素）、濃度、および曝露時間によって異なります。[ 12 ]
テトラサイクリン、アミノグリコシド、ポリミキシン、クリンダマイシンは、ACh放出の阻害またはシナプス後nAChRのAChに対する脱感作により、神経筋遮断を増強します。 [ 12 ]この相互作用は主に麻酔の維持中に起こります。抗生物質は通常NMBA投与後に投与されるため、NMBAを再投与する際にはこの相互作用を考慮する必要があります。[ 12 ]
慢性治療を受けている患者は、クリアランスが速いため、非脱分極性神経筋遮断薬に対して比較的抵抗性がある。[ 12 ]
リチウムはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの他の陽イオンと構造的に類似しており、これによりリチウムは神経筋伝達を阻害するカリウムチャネルを活性化します。[ 12 ]リチウムを服用している患者は、脱分極性および非脱分極性のNMBAの両方に対して反応が長くなる可能性があります。
セルトラリンとアミトリプチリンはブチリルコリンエステラーゼを阻害し、麻痺が長引く。[ 12 ]ミバクリウムは、セルトラリンを慢性的に服用している患者に麻痺を長引かせる。[ 12 ]
局所麻酔薬は、神経筋接合部におけるシナプス前およびシナプス後の相互作用を介して、脱分極および非脱分極性神経筋遮断薬の効果を増強する可能性がある。[ 12 ]その結果、神経筋遮断薬誘発性神経筋遮断を増強するのに十分な血中濃度になる可能性がある。[ 12 ]硬膜外投与されたレボブピバカインおよびメピバカインは、アミノステロイド系神経筋遮断薬の効果を増強し、神経筋遮断からの回復を遅らせる。[ 12 ]
神経筋遮断の程度を推定する方法には、トレイン・オブ・フォー・テストのように、表面電極からの刺激に対する筋反応を評価する方法がある。このテストでは、4つの刺激が急速に連続して与えられる。神経筋遮断がない場合、結果として生じる筋収縮の強さは等しいが、神経筋遮断がある場合は徐々に減少する。[ 27 ]集中治療室で持続注入神経筋遮断薬を使用する際には推奨される。[ 28 ]
非脱分極性神経筋遮断薬の効果は、一般的に使用される例として、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ネオスチグミン、およびエドロホニウムによって逆転させることができます。これらのうち、エドロホニウムはネオスチグミンよりも作用発現が速いですが、深い神経筋遮断を拮抗するために使用すると信頼性が低くなります。 [ 29 ]アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は神経筋接合部のアセチルコリンの量を増加させるため、その効果の前提条件は神経筋遮断が完全ではないことです。すべてのアセチルコリン受容体が遮断されている場合は、アセチルコリンがどれだけ存在しても関係ありません。
スガマデクスは、全身麻酔におけるロクロニウムおよびベクロニウムによる神経筋遮断を解除するための新しい薬剤です。これは、最初の選択的筋弛緩薬結合剤（SRBA）です。[ 30 ]
クラーレは、ストリキノス属やコンドロデンドロン属の南米の特定の植物から抽出した粗抽出物で、元々はウォルター・ローリー[ 31 ]などの探検家によってヨーロッパにもたらされました。16世紀の化学者で医師のエドワード・バンクロフトは、南米から粗クラーレのサンプルを旧世界に持ち帰りました。クラーレの効果は、ベンジャミン・ブロディ卿が小動物にクラーレを注射して実験し、動物が呼吸を停止したが、ふいごで肺を膨らませることで生かしておくことができることを発見しました。この観察から、クラーレは呼吸筋を麻痺させることができるという結論に至りました。また、 1814年にチャールズ・ウォータートンが3頭のロバにクラーレを注射して実験しました。最初のロバは肩に注射され、その後死亡しました。2番目のロバは前脚に止血帯を巻かれ、止血帯より遠位に注射されました。ロバは止血帯を巻いている間は生きていたが、外した後に死んだ。クラーレを注射された3頭目のロバは死んだように見えたが、ふいごを使って蘇生した。チャールズ・ウォータートンの実験は、クラーレの麻痺作用を裏付けた。
19世紀には、クロード・ベルナールなどの科学者の研究により、麻痺作用があることが知られていた。[ 32 ]モノ四級アルカロイドであるd-ツボクラリンは、1942年にコンドロデンドロン・トメントスムから単離され、麻痺作用を引き起こすクラーレの主要成分であることが示された。当時、クラーレ、したがってd-ツボクラリンは神経筋接合部で作用することが知られていた。ツボクラリンの単離と、イントコストリンという薬としての販売により、神経筋遮断薬の分野での研究がさらに進んだ。科学者たちは、ツボクラリンの効力は、2つの四級アンモニウムヘッド間の距離に関係していることを突き止めた。[ 9 ] [ 33 ]
神経科医のウォルター・フリーマンはクラーレについて知り、多発性硬化症を患っていた患者のリチャード・ギルに試してみるよう勧めた。ギルはエクアドルから25ポンドの生のクラーレを持ち帰った。その生のクラーレは、クラーレの有効な解毒剤を開発するためにスクイブ・アンド・サンズ社に渡された。 1942年、オスカー・ウィンターシュタイナーとJD・ダッチャー（スクイブ・アンド・サンズ社に勤務する2人の科学者）は、アルカロイドd-ツボクラリンを単離した。その後まもなく、彼らはイントコストリンと呼ばれるクラーレ製剤を開発した。
同じ頃、モントリオールのホメオパシー病院では、ハロルド・ランドール・グリフィスとその研修医エニッド・ジョンソンが、虫垂切除手術を受ける若い患者にクラーレを投与した。これは、麻酔における筋弛緩剤としての神経筋遮断薬（NMBA）の最初の使用例であった。
1940年代、1950年代、1960年代には、いくつかの合成NMBAが急速に開発されました。ガラミンは、臨床で使用された最初の合成NMBAでした。その後の研究により、第四級アンモニウム基間の距離に応じて、クラーレ様作用の異なる合成分子が開発されました。合成されたビス第四級化合物の1つが、10個の炭素原子からなるビス第四級化合物であるデカメトニウムでした。デカメトニウムの研究に続いて、科学者たちは、アセチル末端で結合した2つのアセチルコリン分子であるスキサメトニウムを開発しました。スキサメトニウムの発見と開発は、 1957年のノーベル生理学・医学賞につながりました。スキサメトニウムは、その効果がより速く発現し、遮断前に筋肉の反応を増強するという点で、異なる遮断効果を示しました。また、ツボクラリンの効果はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって可逆的であることが知られているが、デカメトニウムとスキサメトニウムのブロックは可逆的ではない。[ 9 ] [ 5 ]
ビス四級ステロイドである別の化合物マロウエチンは、植物Malouetia bequaertianaから単離され、クラーレ様活性を示した。これにより、ビス四級ステロイドである合成薬パンクロニウム、そしてその後、より優れた薬理特性を持つ他の薬剤が開発された。[ 9 ] [ 34 ]これらの分子の研究は、ニューロンと受容体の生理機能の理解を深めるのに役立った。
ガロミン三ヨウ化物は、もともと外科手術中の筋肉収縮を予防するために開発された薬剤です。しかし、 FDA（米国食品医薬品局）のオレンジブックによると、米国では現在販売されていません。