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| 臨床データ | |
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| 商号 | ニムベックス |
| その他の名前 | 51W89、シスアトラクリウムベシル酸塩（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% (IV) |
| 代謝 | 80% ホフマン分解/肝臓 |
| 消失半減期 | 20～29分 |
| 排泄 | 10～15% 不変 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.149.509 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ６５Ｈ８２Ｎ２Ｏ１８Ｓ２ |
| モル質量 | 1 243 .49 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
シサトラクリウムベシル酸塩（INN ;シサトラクリウムベシル酸塩（USAN）; 以前は51W89として認識; [1]商品名Nimbex）は、神経筋遮断薬、 非脱分極性神経筋遮断薬としての効果を持つビスベンジルテトラヒドロイソキノリニウムであり、麻酔の補助として使用され、気管内挿管を容易にし、手術中または機械的人工呼吸中に骨格筋を弛緩させます。作用持続時間は中程度です。シサトラクリウムは、親分子であるアトラクリウムの10の異性体のうちの1つです。[2]さらに、シサトラクリウムはアトラクリウム混合物の約15%を占めます。[3]
歴史
シサトラクリウムという一般名は、バローズ・ウェルカム社（現在はグラクソ・スミスクライン社の傘下）の科学者が「アトラクリウム」と「シス」を組み合わせて考案したもので（したがってシス・アトラクリウム）、この分子は親化合物であるアトラクリウムの10の異性体を構成する3つのシス-シス異性体のうちの1つであるためである。[2] アトラクリウム自体はストラスクライド大学で発明され、ノースカロライナ州リサーチトライアングルパークのバローズ・ウェルカム社にライセンス供与され、さらなる開発とその後のトラクリウムとしての販売が行われた。アトラクリウムの二次薬理学が開発されるにつれ、アトラクリウムの主な臨床的欠点はヒスタミン放出を誘発する傾向があることである可能性が高いことが明らかになった。この問題に対処するため、アトラクリウムの個々の異性体成分を調査し、望ましくないヒスタミン効果に関連する異性体を特定して単離するとともに、ヒスタミンを放出せずに望ましい特性を保持している可能性のある異性体を特定するプログラムが開始されました。こうして、1989年にDA HillとGL Turner博士（ともに英国ダートフォードのBurroughs Wellcome社の化学者）が、シサトラクリウムを個々の異性体分子として初めて合成しました。その後、シサトラクリウムと他の個々の異性体[4]の薬理学的研究は、主にR. Brandt MaehrとWilliam B. Wastila博士（ともにBurroughs Wellcome社の薬理学部門の薬理学者）がJohn J. Savarese医学博士（当時はマサチューセッツ州ボストンのマサチューセッツ総合病院、ハーバード大学医学部麻酔科の麻酔科医）と共同でさらに進められました。その後、シサトラクリウムの臨床開発は、1992年から1994年までの記録的な短期間で完了しました。科学者チームは、ノースカロライナ州リサーチ トライアングル パークのBurroughs Wellcome 社臨床神経科学部門の J. Neal Weakly 博士、Martha M. Abou-Donia 博士、および Steve Quessy 博士によって率いられました。1995 年に米国食品医薬品局によってヒトへの使用が承認された時点で、Burroughs Wellcome 社はGlaxo 社と合併しており、シサトラクリウムはGlaxoWellcome 社によって Nimbex として販売されることが承認されました。「Nimbex」という商標名は、元の提案「Nmb ex」に「i」を挿入したもので、これは優れたN euro筋ブロッカーの略です。[出典が必要]
前臨床薬理学
ヒト血漿を用いた試験管内研究では、シスアトラクリウムは生理的 pH でホフマン脱離反応により自発的に分解し、ラウダノシンと第 4 級モノアクリレートを生成することが示されています。モノアクリレートのその後のエステル加水分解によりモノ第 4 級アルコールが生成されますが、律速段階はホフマン脱離です。[3]ラット血漿では、シスアトラクリウムは非特異的カルボキシルエステラーゼ（律速段階）によってもモノ第 4 級アルコールとモノ第 4 級酸に代謝されます。[3]
臨床薬理学
親分子のアトラクリウムの場合と同様に、[5] [6]シサトラクリウムも、生体内代謝過程の成分としてホフマン排泄およびエステル 加水分解による分解を受けやすい。 [要出典]生体内ホフマン排泄とホフマン分解化学反応の詳細については、 アトラクリウムのページを参照。
ホフマン排泄は温度と血漿pH に依存するプロセスであるため、シスアトラクリウムの体内での分解速度は、親分子のアトラクリウムと同様に体内の pH と温度に大きく影響されます。つまり、体内の pH が上昇すると排泄プロセスが促進され、[引用が必要]、温度が低下するとプロセスが遅くなります。
ホフマン排泄によるシサトラクリウムの代謝物の 1 つにラウダノシンがあります。この代謝物に関する問題についての詳しい説明は、アトラクリウムのページを参照してください。シサトラクリウムの 80% は最終的にラウダノシンに代謝され、20% は肝臓で代謝されるか腎臓から排泄されます。[引用が必要]投与量の 10～15% は尿中に変化せずに排泄されます。[引用が必要]
ホフマン消失は臓器非依存性の化学分解機構であるため、他の神経筋遮断薬と比較して、肝疾患または腎疾患の患者におけるシサトラクリウムの使用にはリスクがほとんどないか全くない。[7]
2 つのイソキノリニウム基間のブリッジにある 2 つの逆エステル結合により、アトラクリウムとシサトラクリウムは、 2 つの従来のエステル結合を持つミバクリウムとは異なり、血漿コリンエステラーゼの標的になりにくくなります。
副作用
ヒスタミン放出 - 低血圧、反射性頻脈、皮膚紅潮
気管支けいれん – 肺コンプライアンス
現在までに、シサトラクリウムが臨床的に処方される用量で気管支けいれんを引き起こすことは報告されていない。
ラウダノシン – てんかん焦点
シサトラクリウムは、化学分解の主な経路としてホフマン排泄を受ける。その結果、この過程からの代謝物の1つがラウダノシンである。ラウダノシンは、てんかん誘発作用[8]と低血圧や心拍数低下などの心血管系への影響を伴う中等度の中枢神経刺激薬であると報告されている第三級アミノアルカロイドである。[9]第三級アミンであるラウダノシンは非イオン化されており、血液脳関門を容易に通過する。現在のところ[いつ？ ]、臨床診療で投与されるシサトラクリウムの用量でラウダノシンの蓄積および関連する毒性が見られる可能性はほとんどなく、特にシサトラクリウムで生成されるラウダノシンの血漿濃度はアトラクリウムで見られる濃度よりも低いことを考えるとなおさらである。[9]
研究
最近の[いつ? ]研究では、シサトラクリウムの前処理により、プロポフォールによる全身麻酔によって引き起こされる痛みの発生率と重症度が効果的に減少することが示されました。 [10] 別の研究では、嘔吐、不眠、息切れを伴うしゃっくりも、全静脈麻酔中に非脱分極性筋弛緩薬シサトラクリウムによって緩和できることが示されました。[11]
合成
1,5-ペンタンジオールを3-ブロモプロピオニルクロリドで処理すると対応するエステルが得られ、エステルをトリエチルアミンで脱ハロゲン化してビスアクリレート（2）が得られる。その不飽和エステルをテトラヒドロパパベリン[13] [14]（3 ）と反応させると、第二級アミンの共役付加が起こり、中間体（4 ）が形成される。メチルベンゼンスルホン酸でアルキル化するとビス第四級塩が形成され、シスアトラクロニウム（ 5 ）が得られる。
参考文献
- ^ Meretoja OA、Taivainen T 、Wirtavuori K (1995 年 1 月)。「ハロタン麻酔中の小児におけるアトラクリウム異性体 51W89 の薬力学的効果」。British Journal of Anaesthesia。74 ( 1 ): 6–11。doi : 10.1093/bja/74.1.6。PMID 7880708 。
- ^ ab Stenlake JB, Waigh RD, Dewar GH, Dhar NC, Hughes R, Chapple DJ, Lindon JC, Ferrige AG (1984). 「生分解性神経筋遮断剤。第6部。アトラクリウムおよび関連ポリアルキレンジエステルの立体化学的研究」。Eur J Med Chem . 19 (5): 441–450.
- ^ abc Dear GJ、Harrelson JC、Jones AE、Johnson TE、Pleasance S (1995)。「液体クロマトグラフィー/質量分析法による神経筋遮断薬51W89の尿中および胆汁中共役代謝物の同定」。Rapid Communications in Mass Spectrometry。9 ( 14): 1457–1464。Bibcode : 1995RCMS ....9.1457D。doi :10.1002/rcm.1290091425。PMID 8534894。
- ^ Wastila WB、Maehr RB、Turner GL、Hill DA、Savarese JJ (1996 年 7 月)。「猫におけるシスアトラクリウム (51W89)、アトラクリウム、および 5 つの異性体の薬理比較」。麻酔 学。85 ( 1): 169–177。doi : 10.1097 / 00000542-199607000-00023。PMID 8694363。S2CID 23963554 。
- ^ Stiller RL、Cook DR、 Chakravorti S (1985 年 11 月)。「ヒト血漿中のアトラクリウムのインビトロ分解」。British Journal of Anaesthesia。57 ( 11): 1085–1088。doi : 10.1093/bja/57.11.1085。PMID 3840382。
- ^ Nigrovic V, Fox JL (1991年3月). 「アトラクリウムの崩壊とヒトにおけるラウダノシンの形成」.麻酔学. 74 (3): 446–454. doi : 10.1097/00000542-199103000-00010 . PMID 2001023.
- ^ Katzung BG (2011).基礎および臨床薬理学（第12版）. ニューヨーク：McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-176401-8。
- ^ Standaert FG (1985年12月). 「魔法の弾丸、科学、医学」.麻酔学. 63 (6): 577–578. doi :10.1097/00000542-198512000-00002. PMID 2932980.
- ^ ab Fodale V、Santamaria LB（2002年7月）。「ラウダノシン、アトラクリウムおよびシスアトラクリウムの代謝物」。ヨーロッパ麻酔学ジャーナル。19 （7）：466–473。doi ： 10.1017 /s0265021502000777。PMID 12113608 。
- ^ Kim YH、Namgung J、Lim CH (2014 年 4 月)。「シサトラクリウム前処置と止血帯の使用はプロポフォール注射時の痛みを軽減する: 二重盲検ランダム化比較試験」。国際医療研究ジャーナル。42 (2 ) : 360–367。doi : 10.1177 /0300060514522602。PMID 24573971。
- ^ Wu JP、An JX、Qian XY、Wang Y（2018年4月）。「静脈内全身麻酔下でのシサトラクリウムによる特発性難治性しゃっくりの成功例報告」。A & A Practice。10（7 ） ： 171–172。doi ： 10.1213 /XAA.0000000000000651。PMID 29210718。S2CID 4576656。
- ^ US 5453510、Hill DA、Turner GL、「神経筋遮断剤」、1995 年 9 月 26 日発行、Burroughs Wellcome Co USA および SmithKline Beecham Corp、Abbott Laboratories に譲渡。
- ^ Schmidt A (2003). 「天然物化学におけるヘテロ環式メソメリックベタインおよび類似体。ベタインアルカロイドおよび核酸塩基」。ヘテロ環式化学の進歩第85巻。第85巻。pp. 67–171。doi :10.1016 / S0065-2725(03)85002- X。ISBN 978-0-12-020785-5。
- ^ Chandra R, Kaur J, Talwar A, Ghosh NN (2001). 「アリール置換N-カルバモイル/チオカルバモイルイソキノリンの合成と鎮痙効果」Arkivoc . 2001 (8): 129–135. doi : 10.3998/ark.5550190.0002.814 . hdl : 2027/spo.5550190.0002.814 .
さらに読む
- Caldwell JE (1995). 「新しい骨格筋弛緩薬」.国際麻酔クリニック. 33 (1): 39–60. doi :10.1097/00004311-199500000-00003. PMID 7635557.
- Hull CJ (1995)。「ベンジルイソキノリニウム筋弛緩薬の薬物動態と薬力学」。Acta Anaesthesiologica Scandinavica。補足資料。106 : 13–17。doi : 10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04302.x。PMID 8533537。S2CID 43784865 。
- Savarese JJ、 Wastila WB (1995)。 「ベンジルイソ キノリニウム弛緩剤の将来」。Acta Anaesthesiologica Scandinavica。補足資料。106 :91–93。doi :10.1111/j.1399-6576.1995.tb04317.x。PMID 8533554。S2CID 39461057 。
- Esmaoglu A、Akin A、 Mizrak A、Turk Y 、 Boyaci A (2006 年 5 月)。「静脈内局所麻酔におけるリドカインへのシサトラクリウムの追加」。臨床麻酔ジャーナル。18 (3): 194–197。doi :10.1016/j.jclinane.2005.08.003。PMID 16731321 。
- Melloni C、Devivo P、Launo C、Mastronardi P、Novelli GP、Romano E (2006 年 5 月)。「シサトラクリウムとベクロニウムの比較: プロポフォール/フェンタニル/N2O 麻酔下の成人患者を対象とした二重盲検ランダム化多施設共同研究」。Minerva Anestesiologica。72 ( 5 ) : 299–308。PMID 16675938。
- Serra CS、Oliveira AC (2006年6 月)。「シサトラクリウム: ラットの単離筋肉における筋電図および電気生理学的研究」。基礎および臨床薬理学。20 (3): 291–298。doi :10.1111/ j.1472-8206.2006.00395.x。PMID 16671964。S2CID 11980810 。
- Katzung BG (2011).基礎および臨床薬理学（第12版）. ニューヨーク：McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-176401-8。
外部リンク
- 「シスアトラクリウムベシル酸塩」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
- 「シサトラクリウム」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
