クラーレ

クラーレ（/ k ʊ ˈ r ɑːr i /または/ k j ʊ ˈ r ɑːr i / ; kuu- RAH -reeまたはkyuu- RAH -ree ）は、植物抽出物から生成されるさまざまなアルカロイド 矢毒の一般名です。中南米の先住民が狩猟や治療目的で麻痺剤として使用しており、クラーレは傷口に付着するか直接血流に入った場合にのみ活性化します。経口摂取した場合は活性がありません。

クラーレは、数十種類の植物の樹皮を煮て作られ、矢やダーツの先端に塗ることができる濃い色のペーストになります。

これらの毒は骨格筋の衰弱を引き起こし、十分な量を摂取すると、横隔膜の麻痺による窒息で最終的に死に至ります。医学では、クラーレは破傷風やストリキニーネ中毒の治療薬として、また外科手術の麻痺剤として 使用されてきました。

「クラーレ」という言葉は、ガイアナのマクシ族のカリブ語である「ウラリ」に由来しています。 ^{[1]これは、学名}Strychnos toxiferaであるマワのつるを意味するカリブ語の「マワ キュア」に由来しています。^[要出典]クラーレは、先住民の間では、アンピ、ウーラリ、ウーララ、ウーラリ、ウーラリ、ウーラリア、オウラレ、オウラリ、ウラリ、ウラリ、ウイラリとも呼ばれています。名詞「クラーレ」をラテン語の動詞「curare」（「癒す、治す、世話する」）と混同しないでください。

1895年、薬理学者ルドルフ・ベームは、様々なアルカロイド毒を、その調合に使われる容器に基づいて分類しようとした。ベームは、クラーレは以下に示すように3つの主なタイプに分類できると考えていた。しかし、この分類は便利そうに見えたが、急速に時代遅れになっていった。植物収集家のリチャード・ギルは、先住民がクラーレの調合に様々な容器を使い始めたことを発見し、ベームの分類基準は無効になった。^[2]

• 竹筒クラレ: 主に毒素D-ツボクラリンから構成されるこの毒は、チュボクサ科のChondrodendron属やその他の属に由来する中空の竹筒に詰められています。LD ₅₀値によると、竹筒クラレが最も毒性が強いと考えられています。
• ポットクラーレ: 主に Menispermaceae とLoganiaceae /Strychnaceaeの両方から抽出したアルカロイド成分プロトクラリン (有効成分)、プロトクリン (弱い毒性)、およびプロトクリジン (無毒) で構成されています。このサブタイプは、もともと素焼きの鉢に詰められていました。
• ヒョウタンまたはヒョウタンクラーレ: 主にC トキシフェリン Iから構成され、この毒はもともと Loganiaceae/Strychnaceae の空洞のヒョウタンにのみ詰められていました。

マンスケは1955年の著書『アルカロイド』 でも次のように述べています。

初期（1900 年以前）の研究結果は、含まれるアルカロイドの混合物の組成が複雑で多様であったため、非常に不正確でした。[...] これらは不純で非結晶性のアルカロイドでした [...] クラーレ製剤のほとんどすべては複雑な混合物であり、初期のクラーレ化製剤に起因する生理学的作用の多くは、不純物、特に存在する他のアルカロイドによるものであることは間違いありません。クラーレ製剤は現在、主に 2 種類あると考えられています。1 つは Chondrodendron または Menispermaceae 科の他のメンバーからのもので、もう 1 つは Loganiaceae [ 現在は Strychnaceae ] 科の属であるStrychnosからのものです。一部の製剤には両方のアルカロイドが含まれている可能性があり [...] 大多数には他の副次的な成分が含まれています。^[2]

クラーレは多くの南米先住民によって麻痺毒として使われていた。戦争に使うには高価すぎるため、クラーレは主に狩猟に使われた。^{[3]クラーレに浸した矢や}吹き矢で獲物を射ると、呼吸筋が収縮できなくなるため窒息死する。特に、カリブ海の小アンティル諸島の先住民であるカリナゴ族は、矢の先にクラーレの毒を使っていた。^[4]さらに、コロンビアとペルー北東部の先住民であるヤグア族は、 30～40歩離れた獲物を狙うために、吹き矢でこれらの毒をよく使っていた。^[5]

クラーレは獲物を麻痺させる手段として先住民の間で人気があったため、特定の部族がクラーレ生産の独占を築きました。 ^[3]こうして、クラーレは先住民の間で富の象徴となりました。

1596年、サー・ウォルター・ローリーは著書『大きく豊かで美しいギアナ帝国の発見』 （トリニダード島とギアナへの旅行に関するもの）の中で矢毒について言及しているが、彼が述べた毒はクラーレではなかった可能性がある。^[6] 1780年、アベ・フェリックス・フォンタナは、それが神経や心臓ではなく随意筋に作用することを発見した。^[7] 1832年、アレクサンダー・フォン・フンボルトは、オリノコ川の原住民が植物から毒素を調製する方法について、西洋で初めて説明した。 ^[8]

1811年から1812年にかけて、ベンジャミン・コリンズ・ブロディ卿はクラーレ（ウーララ）の実験を行った。 ^{[9] [10]}彼は、クラーレが動物を殺さず、動物の呼吸を人工的に維持すれば完全に回復することを示した最初の人物である。1825年、チャールズ・ウォータートンは、気管切開を通してふいごを使った人工呼吸によって、クラーレ化した雌の ロバを生かしておくという古典的な実験について説明した。^[11]ウォータートンは、クラーレをヨーロッパに持ち込んだ人物としても知られている。^[12]植物学者であったロバート・ヘルマン・ションブルクは、この蔓をストリクノス属の1つであると特定し、現在認められているStrychnos toxiferaという名前を与えた。^[13]

ジョージ・ハーレー（1829–1896）は1850年にクラーレ（ウーラリ）が破傷風とストリキニーネ中毒の治療に有効であることを示した。^{[14] [15]} 1857年、クロード・ベルナール（1813–1878）は実験結果を発表し、クラーレの作用機序は運動神経から骨格筋への神経インパルスの伝導の妨害によるものであり、この妨害は神経筋接合部で起こることを実証した。^{[16] [17]} 1887年から、バローズ・ウェルカムのカタログには「タブロイド」のブランド名で、皮下注射用の溶液を調製するための1 ⁄ 12グレイン（5.4 mg）のクラーレ錠剤（価格：8シリング）が掲載された。 1914年、ヘンリー・ハレット・デール（1875–1968）はアセチルコリンの生理作用について説明しました。^[18] 25年後、彼はアセチルコリンが神経筋伝達に関与しており、それがクラーレによって阻害されることを示しました。^[19]   

最もよく知られ、歴史的に最も重要な毒素（医療用途のため）はd-ツボクラリンである。これは、ヘンリー・デール卿の研究室で働いていたロンドンのハロルド・キングによって、博物館のクラーレのサンプルから1935年に生薬から単離された。キングは化学構造も確立した。 ^{[20] [21]}ニューヨーク市で訓練を受け、専門医となったベネズエラの麻酔科医パスクアル・スカンノーネ^[22]は、外科手術中に患者を麻痺させる可能性のあるクラーレについて広範囲にわたる研究を行った。1942年、彼はラテンアメリカで初めて医療処置中にクラーレを使用した人物となり、ベネズエラのカラカスにあるエル・アルゴドナル病院で、筋肉麻痺のためにクラーレを投与した患者の気管挿管を成功させた。^[22]

1942 年に導入されて以来、クラーレおよびクラーレ誘導体は、医療および外科手術の際に広く使用される麻痺剤となりました。^{[出典が必要]}医学では、クラーレは、同様の薬理学的プロファイルを持ちながら副作用が少ない、 パンクロニウムなどのクラーレ類似薬剤に取って代わられました。

クラーレの様々な成分は、イソキノリンまたはインドールアルカロイドに分類される有機化合物です。ツボクラリンは、南米の毒矢毒の主要有効成分の1つです。^[23]アルカロイドとして、ツボクラリンは窒素塩基からなる天然化合物ですが、アルカロイドの化学構造は非常に多様です。

ツボクラリンと C トキシフェリンは、第四級アンモニウムイオンを含む環状システムで構成されています。一方、アセチルコリンは環状システムを含みませんが、第四級アンモニウムイオンを含みます。この共通部分により、クラーレアルカロイドは神経筋接合部のアセチルコリン (ACh) 受容体の活性部位に容易に結合し、神経インパルスが骨格筋に送られるのを阻止して、体の筋肉を効果的に麻痺させます。

クラーレは、神経筋接合部にある2種類のアセチルコリン (ACh) 受容体のうちの1つであるニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) [24] を阻害する非脱分極性筋弛緩剤の一例である。クラーレの主な^毒素であるd-ツボクラリンは、受容体上でAChと同じ位置を同等以上の親和性で占め、反応を引き起こさないため、競合的拮抗薬となる。クラーレ中毒の解毒剤は、フィゾスチグミンやネオスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ (AChE) 阻害剤(抗コリンエステラーゼ) である。AChE阻害剤はAChの分解を阻害することで、神経筋接合部のAChの量を増加させる。蓄積されたAChは、毒素によって阻害されていない受容体をより速い速度で活性化することで、クラーレの効果を補正する。

作用発現までの時間は、1分以内（静脈内投与で太い静脈を通過する場合）から15～25分（筋肉組織に物質を投与する筋肉内投与の場合）まで様々である。 ^[24]

経口摂取しても無害である^{[25] [26]。}なぜならクラーレの化合物は大きすぎて電荷が強く、消化管の内壁を通過して血液に吸収されないからである。このため、クラーレに毒された獲物を人は安全に食べることができ、その風味にも影響はない。^[27]

麻酔中にクラーレを使用する試みは、1912年にライプツィヒのアーサー・ローウェンによって孤立して行われたが^{[28] 、クラーレは}精神医学（電気麻酔）を経て麻酔に導入された。1939年にエイブラム・エルティング・ベネットは、メトラゾール誘発性けいれん療法を改変するためにクラーレを使用した^[29] 。筋弛緩薬は、最適な手術条件の提供や気管挿管の容易化など、多くの理由で現代の麻酔に使用されている。筋弛緩薬が登場する前は、麻酔科医はこれらの目的を達成するために、エーテル、クロロホルム、シクロプロパンなどの麻酔薬を大量に使用する必要があった。このような深い麻酔は、高齢者や心臓病患者を死に至らしめる危険があった。

アマゾンのクラーレの産地は、 1941 年にリチャード エヴァンス シュルツによって初めて研究されました。1930 年代から、クラーレは筋弛緩剤として病院で使用されていました。彼は、クラーレの種類によって 15 種類もの成分が必要であることを発見し、やがてこの薬を生産する 70 種類以上の種を特定するのに貢献しました。

1940年代には、誤って鎮痛剤や麻酔剤と考えられていたため、手術中に数回使用されました。患者は、実質的に麻痺していたため何もできなかったにもかかわらず、痛みの強さを完全に感じたと報告しました。^[30]

1942年1月23日、ハロルド・グリフィスとエニッド・ジョンソンは虫垂切除術を受ける患者に合成クラーレ（インターコストリン/イントコストリン）を投与した（従来の麻酔を補うため）。ロクロニウムやパンクロニウムなどのより安全なクラーレ誘導体は、手術中の麻酔薬としてd-ツボクラリンに取って代わった。ハロタンと併用すると、 d-ツボクラリンは両方の薬剤が神経節遮断薬であるため、一部の患者で血圧の大幅な低下を引き起こす可能性がある。^{[31]しかし、d-ツボクラリンは}エーテルと併用する方が安全である。

1954年にビーチャーとトッドは、筋弛緩剤（クラーレに似た薬物）の使用により麻酔による死亡率が約6倍に増加すると示唆する論文を発表しました。^[32]これは1956年に反論されました。^[33]

現代の麻酔科医は、麻酔に使用するさまざまな筋弛緩剤を自由に使用できます。鎮静に関係なく筋弛緩を起こせるため、麻酔科医は 2 つの効果を独立して即座に調整し、患者が安全に意識を失い、手術が可能なほど十分にリラックスしていることを保証できます。神経筋遮断薬の使用には、麻酔覚醒のリスクが伴います。

クラーラ化作用を持つイソキノリンおよびインドールアルカロイドを分離できる植物は数十種あり、これらは中南米の先住民族によって矢毒の製造に利用されていました。その中には次のようなものがあります。

Menispermaceae科:

• Chondrodendron属、特にC. tomentosum
• Curarea属、種C. xycoferaおよびC. tecunarum
• シアドテニア属
• テリトキシカム属
• アブタ属
• カリオメネ属
• アノモスペルマム属
• オルトメネ属
• Cissampelos属、属のセクション L. (Cocculeae)

その他の家族:

• Loganiaceae科Strychnos属のいくつかの種、S. toxifera、S. guianensis、S. castelnaei、S. usambarensisを含む
• サトイモ科の亜科に属するタジャと呼ばれる植物
• コショウ科のアルタンセ属の少なくとも3種
• ムクロジ科のパウリニア・クルル^[34]

ウマノスズクサ科の植物も発生源として報告されています。

クラーレ様活性を持つアルカロイドはマメ科エリスリナ属の植物に存在する。^[2]

胃腸管吸収が無効であるため、投与は非経口で行う必要がある。クラーレアルカロイドのヒトに対する毒性は体系的に確立されていないが、毒性が高く、作用が遅いと考えられており、報告されている最低致死量は375μg/kg（投与経路不明）である。^[35]

動物の場合、ツボクラリンの半数致死量は以下の通りである。 ^[35]

• 1200 μg/kg（犬、静脈内）
• 140 μg/kg（マウス、静脈内）
• 1300 μg/kg（ウサギ、静脈内）
• 3200 μg/kg（マウス、腹腔内）
• 500 μg/kg（マウス、皮下）
• 2700 μg/kg（ウサギ、皮下）
• 270 mg/kg（ウサギ、経口）

クラーレが治まり筋肉機能が回復するまで人工呼吸器で死を防ぐことができ、その場合中毒の永続的な影響は発生しません。^[2]

1807年、アレクサンダー・フォン・フンボルトがクラーレの調合に関する最初の目撃証言を行った。^[3]ストリクノス植物の若い樹皮の削りくず、その他の洗浄した植物部分、そして時にはヘビ毒を混ぜたものを水に入れて2日間煮る。この液体を濾して蒸発させ、黒くて重く粘性のあるペーストを作り、後で効力を検査する。^[3]このクラーレペーストは非常に苦い味がすると言われた。

1938年、リチャード・ギルと彼の探検隊は加工されたクラーレのサンプルを収集し、その伝統的な調理法を記述した。当時使用されていた植物種の一つは、コンドロデンドロン・トメントサムであった。^[36]

さまざまな刺激性のハーブ、刺す昆虫、有毒な虫、両生類や爬虫類のさまざまな部分が調合物に添加されます。これらの中には、作用の発現を早めたり毒性を高めたりするものもあれば、傷の治癒を妨げたり血液の凝固を妨げたりするものもあります。

クラーレ中毒は、心臓に直接影響を及ぼさない呼吸麻痺などの 神経筋遮断薬の典型的な症状によって示されます。

クラーレ中毒は、口対口の人工呼吸などの人工呼吸によって管理できる。クラーレで麻痺した29人の陸軍志願兵を対象とした研究では、人工呼吸によって酸素飽和度を常に85%以上に保つことができた。^{[37]このレベルでは}意識の変性は認められない。^[38]しかし、クラーレ中毒は、全身の随意筋（目を含む）が麻痺するという点で完全閉じ込め症候群に似ており、麻痺した状態では被害者が意識を確認することは事実上不可能である。^[39]

自発呼吸はクラーレの作用持続時間終了後に再開しますが、その時間は毒素の種類や投与量にもよりますが、一般的には30分^[40]から8時間^{[41]です。}心筋はクラーレによって直接影響を受けませんが、呼吸停止から4分から6分^[42]以上経過すると、酸素欠乏により心筋の機能が停止する可能性があり、胸骨圧迫を含む心肺蘇生が必要になります。

ツボクラリンとクラーレの他の成分は可逆的にアセチルコリン受容体に結合するため、クラーレ中毒の治療にはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤の追加が必要であり、これによりアセチルコリンの破壊が阻止され、クラーレと競合できるようになる。^[43]これは、ピリドスチグミン、^[44]ネオスチグミン、フィゾスチグミン、エドロホニウムなどのアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤の投与によって行うことができる。アセチルコリンエステラーゼは、運動ニューロンのシナプスに残ったアセチルコリン（ACh）神経伝達物質を分解するために使用される酵素である。前述の阻害剤は「抗クラーレ」薬と呼ばれ、酵素の活性部位に可逆的に結合し、酵素が本来の標的であるAChに結合する能力を阻害する。AChの分解を阻害することにより、AChE阻害剤は神経筋接合部に存在するAChの量を効果的に増加させることができる。蓄積された ACh は、毒素によってブロックされていない受容体をより高い割合で活性化することでクラーレの影響を修正し、運動ニューロンと体の動きの活動を回復します。

• 
  アブタ セロアナ。防已植物科アブタ属の特定の種、特にコロンビアの種A. imeneは、クラーレの調製に使用されることがある。
• 
  アノモスペルマム・ショームバーグキイ。アノモスペルマム属の特定の種は、いくつかの形態のクラーレの調製に使用されてきました。
• 
  Cissampelos pareira。Cissampelos 属の特定の種は、クラーレの製造に使用されています。

• クラーレはもともと矢毒として使われていた
• ヤドクガエル、矢毒のもう一つの供給源
• ストリキニーネは、クラーレと同じ植物に含まれるアルカロイド毒である。

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