終板電位

終板電位（EPP）は、神経筋接合部のシナプス後膜に結合する神経伝達物質によって引き起こされる、骨格筋線維の脱分極を引き起こす電圧です。筋線維のシナプス後末端は大きな受け皿のような外観をしているため、「終板」と呼ばれています。活動電位が運動ニューロンの軸索末端に達すると、神経伝達物質（主にアセチルコリン）を運ぶ小胞が放出され、その内容物が神経筋接合部に放出されます。これらの神経伝達物質はシナプス後膜の受容体に結合し、脱分極を引き起こします。活動電位がない場合、アセチルコリン小胞は自発的に神経筋接合部に漏れ出し、シナプス後膜に非常に小さな脱分極を引き起こします。この小さな応答（約0.4mV）^[1]は、ミニチュア終板電位（MEPP）と呼ばれ、1つのアセチルコリン含有小胞によって生成されます。これは、筋肉内で誘発される可能性のある最小の脱分極を表します。

神経筋接合部は、アルファ運動ニューロン(α-MN) と骨格筋繊維の間に形成されるシナプスです。筋肉が収縮するためには、まず活動電位が神経を通って運動ニューロンの軸索末端まで伝わります。次に、運動ニューロンは神経筋接合部のシナプス後膜に活動電位を発生させ、筋肉繊維を収縮させます。

終板電位は、骨格筋の神経伝達物質アセチルコリンによってほぼ完全に生成されます。アセチルコリンは、グルタミン酸に次いで体内で2番目に重要な興奮性神経伝達物質です。触覚、視覚、聴覚を含む体性感覚系を制御します。1914年にヘンリー・デールによって最初に特定された神経伝達物質でした。アセチルコリンは、ニューロンの細胞質でコリンとアセチルCoAから合成されます。 コリンアセチルトランスフェラーゼは、アセチルコリンを合成する酵素であり、アセチルコリン生成に関する研究のマーカーとしてよく使用されます。アセチルコリンを利用するニューロンはコリン作動性ニューロンと呼ばれ、筋肉の収縮、記憶、学習に非常に重要です。^[2]

膜の分極は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物イオンチャネルによって制御されます。神経筋接合部と終板電位に関与するイオンチャネルには、電位依存性イオンチャネルとリガンド依存性イオンチャネルの 2種類があります。電位依存性イオンチャネルは膜電圧の変化に反応し、電位依存性イオンチャネルが開き、特定のイオンが通過できるようになります。リガンド依存性イオンチャネルは、神経伝達物質などの特定の分子に反応します。イオンチャネルタンパク質上の受容体にリガンドが結合すると、構造変化が起こり、特定のイオンが通過できるようになります。

通常、運動ニューロンの静止膜電位は、外側のナトリウム濃度が高く、内側のカリウム濃度が高い状態で、-70mV～-50mVに保たれています。活動電位が神経を伝わって運動ニューロンの軸索末端に達すると、膜電位の変化によってカルシウム電位依存性イオンチャネルが開き、カルシウムイオンが流入します。これらのカルシウムイオンは、シナプス前膜に付着したアセチルコリン小胞に作用して、シナプス間隙へのエキソサイトーシスによってアセチルコリンを放出します。 ^[3]

EPP は主に、シナプス後膜の受容体へのアセチルコリンの結合によって引き起こされます。アセチルコリン受容体には、ニコチン性およびムスカリン性の 2 種類があります。 ニコチン性受容体は、高速伝達用のリガンド依存性イオンチャネルです。神経筋接合部のすべてのアセチルコリン受容体はニコチン性です。 ムスカリン性受容体は、セカンドメッセンジャーを使用するG タンパク質共役受容体です。これらの受容体は遅いため、ミニチュア終板電位 (MEPP) を測定できません。これらは、迷走神経や消化管などの副交感神経系にあります。胎児の発育中、アセチルコリン受容体はシナプス後膜に集中し、成長中の胚の神経末端の表面全体が、信号が発せられる前であっても覆われています。ニコチン性アセチルコリン受容体は、4 つの異なる遺伝子からの 4 つの異なるタンパク質からなる 5 つのサブユニットで構成されているため、そのパッケージングと組み立ては、多くの異なる要因を伴う非常に複雑なプロセスです。筋特異的キナーゼ（MuSK）という酵素は、発達中のシナプス後筋細胞でシグナル伝達プロセスを開始します。シナプス後アセチルコリン受容体クラスターを安定化し、筋線維核によるシナプス遺伝子の転写を促進し、軸索成長円錐の分化を誘発して分化した神経終末を形成します。^[4] 基質ラミニンは、筋管表面のアセチルコリン受容体クラスターの高度な成熟を誘導します。^[5]

すべての神経伝達物質は、シナプス小胞からのエキソサイトーシスによってシナプス間隙に放出されます。神経伝達物質小胞には、大型高密度コア小胞と小型透明コア小胞の 2 種類があります。大型高密度コア小胞には、ニューロンの細胞体で生成され、高速軸索輸送によって軸索末端まで輸送される神経ペプチドと大型神経伝達物質が含まれています。小型透明コア小胞は、シナプス前末端で局所的に合成される小分子神経伝達物質を輸送します。完成した神経伝達物質小胞は、シナプス前膜に結合します。活動電位が運動ニューロンの軸索を伝わって軸索末端に到達すると、軸索末端の脱分極が引き起こされ、カルシウム チャネルが開きます。これにより、小胞エキソサイトーシスによる神経伝達物質の放出が起こります。

エキソサイトーシス後、小胞はシナプス小胞サイクルと呼ばれるプロセスでリサイクルされます。回収された小胞膜はいくつかの細胞内区画を通過し、そこで新しいシナプス小胞を作るために変更されます。その後、神経伝達物質の輸送と放出に再び必要になるまで、予備プールに保管されます。

予備プールとは異なり、シナプス小胞のすぐに放出可能なプールは活性化される準備ができています。すぐに放出可能なプールからの小胞の枯渇は、長時間の高頻度刺激中に発生し、誘発されるEPPのサイズが減少します。この神経筋抑制は、刺激中の神経伝達物質の放出が少ないために発生します。枯渇が発生しないようにするには、補充と枯渇のバランスが取れている必要がありますが、これは30Hz未満の低刺激周波数で発生する可能性があります。^[6]

小胞がエキソサイトーシスによって神経伝達物質を放出するとき、その内容物はすべてシナプス間隙に放出されます。小胞からの神経伝達物質の放出は、小胞の整数個しか放出できないため、量子的であると言われています。1970 年、ロンドン大学のバーナード カッツは、神経筋接合部のノイズ分析に基づいてアセチルコリン小胞の量子サイズを統計的に決定したことで、ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。彼は、機械統計に関する書籍^[要説明]を使用して、同時に進行している個々のイベントのサイズを推測することができました。

アセチルコリンのシナプス小胞は、直径30nmの透明なコアシナプス小胞です。各アセチルコリン小胞には約5000個のアセチルコリン分子が含まれています。小胞は全量のアセチルコリンを放出し、これにより振幅が1mV未満で閾値に達するには不十分な微小終板電位（MEPP）が発生します。^[7]

ミニチュア終板電位は、シナプス間隙への単一小胞の放出によって引き起こされるシナプス後終末の小さな（約 0.4 mV）脱分極です。アセチルコリンを含む神経伝達物質小胞は、軸索からの信号がなくても、自発的に神経終末に衝突し、神経筋接合部にアセチルコリンを放出します。これらの小さな脱分極は閾値に達するのに十分ではないため、シナプス後膜の活動電位は発生しません。^[8] MEPP の実験中に、通常の横紋筋では刺激がなくても終板スパイクと呼ばれる自発的な活動電位が頻繁に発生することが確認されました。これらの終板スパイクは、電極による筋線維の損傷または刺激の結果として発生したと考えられていました。最近の実験では、これらの終板スパイクは実際には筋紡錘によって引き起こされ、小さいパターンと大きいパターンの 2 つの異なるパターンがあることが示されています。小さな終板スパイクは信号伝播のない負の開始を示し、大きな終板スパイクは運動単位電位（MUP）に似ています。筋紡錘は、筋肉の伸長または伸張を測定し、適切な反応のために脊髄または脳に情報を中継する感覚受容器です。^[9]

活動電位によって多数のアセチルコリン小胞が放出されると、アセチルコリンは神経筋接合部を横切って拡散し、筋繊維上のリガンド依存性ニコチン性受容体（非選択的陽イオンチャネル）に結合します。これにより、ナトリウムイオンとカリウムイオンの流量が増加し、筋細胞膜（筋細胞膜）の脱分極が起こります。個々のシナプス小胞からのアセチルコリンの放出に伴う小さな脱分極は、小型終板電位（MEPP）と呼ばれ、大きさは約 +0.4mV です。MEPP は付加的であり、最終的には終板電位（EPP）を約 -100mV から閾値電位の -60mV まで増加させます。このレベルでは、シナプス後膜の電位依存性イオンチャネルが開き、シナプスからのナトリウムイオンの急激な流出と脱分極の急激なスパイクが可能になります。この脱分極電圧スパイクは活動電位を引き起こし、シナプス後膜を伝わって筋収縮を引き起こします。EPP は活動電位ではありませんが、活動電位を引き起こすものであることに注意することが重要です。通常の筋収縮では、約 100～200 個のアセチルコリン小胞が放出され、MEPP の 100 倍の脱分極を引き起こします。これにより、膜電位は +40mV (100 x 0.4mV = 40mV) 脱分極し、-100mV から閾値に達する -60mV になります。^[7]

膜電位が閾値に達すると、活動電位が発生し、膜極性に急激なスパイクを引き起こします。活動電位には、閾値、脱分極、ピーク、再分極、過分極の 5 つの段階があります。

閾値は、MEPP の合計が特定の電位に達し、電位依存性イオン チャネルの開口を誘発するときです。ナトリウム イオンの急速な流入により、膜電位は正電荷に達します。カリウム イオン チャネルはナトリウム イオン チャネルよりも作用が遅いため、膜電位がピークに達し始めると、カリウム イオン チャネルが開き、カリウムの流出を引き起こしてナトリウムの流入を相殺します。ピーク時には、カリウムの流出はナトリウムの流入と等しくなり、膜の極性は変化しません。

再分極中、ナトリウム チャネルは不活性化され始め、カリウム イオンの正味流出を引き起こします。これにより、膜電位は静止膜電位 -100mV まで低下します。過分極は、作用の遅いカリウム チャネルが不活性化するのに時間がかかるため発生し、膜は静止電位をオーバーシュートします。徐々に静止電位に戻り、次の活動電位が発生する準備が整います。

過分極段階の前の活動電位の間、膜はいかなる刺激にも反応しません。別の活動電位を誘発できないこの状態は絶対不応期と呼ばれます。過分極期間中、膜は再び刺激に反応しますが、活動電位を誘発するにははるかに高い入力が必要です。この段階は相対不応期と呼ばれます。

神経筋接合部での活動電位が終了すると、使用されたアセチルコリンは酵素アセチルコリンエステラーゼによってシナプス間隙から除去されます。酵素がシナプス間隙から神経伝達物質を除去できず、活動電位の伝播が継続することで、いくつかの疾患や問題が引き起こされる可能性があります。^[10]

現在の研究では、終板電位とそれが筋肉の活動に与える影響についてさらに学ぼうとしています。現在の多くの病気は、終板電位活動の乱れに関係しています。アルツハイマー病患者では、ベータアミロイドがアセチルコリン受容体に付着し、アセチルコリンの結合を阻害します。これにより、信号伝播が少なくなり、閾値に達しない小さなEPPが発生します。アセチルコリンによる脳のプロセスを分析することで、医師はベータアミロイドの量を測定し、アルツハイマー病への影響を判断することができます。^[11] 重症筋無力症は自己免疫疾患であり、体が神経筋接合部のシナプス後膜にあるアセチルコリン受容体を標的とした抗体を生成します。筋肉の疲労と衰弱は、使用すると悪化し、休息すると改善しますが、これがこの病気の特徴です。結合可能なアセチルコリン受容体の数が限られているため、対症療法では、神経筋接合部におけるアセチルコリンの分解を減らすためにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を使用し、ブロックされていない少数の受容体に十分なアセチルコリンが供給されるようにします。終板アセチルコリンエステラーゼ (AChE) の欠乏によって引き起こされる先天異常は、重症筋無力症の病態生理学的メカニズムである可能性があります。AChE 欠乏症の患者を対象とした研究では、医師は、患者が重度の近位筋および体幹筋の衰弱を発症し、他の筋肉が震えていることに気付きました。アセチルコリン受容体の震えとブロック率の組み合わせが、重症筋無力症の場合に見られるのと同様に、終板電位の低下を引き起こしていることが判明しました。^[12] 運動単位電位（MUP）の研究は、関連する不規則定数を測定することにより、病理学的疾患の筋原性または神経原性起源への進行の評価における臨床応用の可能性につながっています。運動単位電位は、振幅、持続時間、位相、およびピークによって特徴付けられる運動単位によって生成される電気信号であり、不規則係数（IR）はピーク数と振幅に基づいて計算されます。^[13] ランバート・イートン筋無力症候群は、シナプス前カルシウムチャネルが自己免疫破壊にさらされ、放出される神経伝達物質小胞が少なくなる疾患です。これにより、放出される小胞が少なくなるため、EPPが小さくなります。多くの場合、小さいEPPは閾値に達しないため、患者に筋力低下と疲労を引き起こします。多くの動物は神経毒を使用して自分自身を守り、獲物を殺します。 テトロドトキシンは、フグやモンガラカワハギなどの特定の有毒魚に含まれる毒で、ナトリウムイオンチャネルをブロックし、シナプス後膜の活動電位を防ぎます。 テトラエチルアンモニウム昆虫に含まれるα神経毒はカリウムチャネルをブロックします。ヘビに含まれるα神経毒はアセチルコリン受容体に結合し、アセチルコリンの結合を阻害します。 クロゴケグモに含まれるαラトロトキシンは、軸索末端に大量のカルシウム流入を引き起こし、神経伝達物質の放出を過剰にします。 ボツリヌス菌によって生成されるボツリヌス毒素は、最も強力な毒性タンパク質です。神経伝達物質小胞のドッキングを阻害することで、神経筋接合部でのアセチルコリンの放出を阻害します。

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