コリン遮断薬

コリン遮断薬は、コリン作動性神経系のシナプスにおける神経伝達物質アセチルコリン（ACh）の作用を阻害する薬剤群です。^{[1]これらの薬剤は、アセチルコリンがコリン作動性受容体、すなわち}ニコチン受容体とムスカリン受容体に結合するのを阻害します。

これらの薬剤は、体中に広く分布する神経に作用するため、広範囲に影響を及ぼします。これらの神経には、骨格筋を支配する体性神経系の運動神経や、交感神経系および副交感神経系の神経が含まれます。^[1]これらの系から神経支配を受ける臓器には、外分泌腺、心臓、目、消化管などがあります。抗ムスカリン薬および抗ニコチン薬は、心拍数の増加、分泌の抑制、および消化管の運動を阻害する可能性があります。^{[1] [2]}

ベラドンナ（ナス科）のアルカロイドには天然の抗ムスカリン剤が含まれていることが発見された。これらは猛毒や瞳孔を広げる化粧品として使われていた。一方、コンドロデンドロンやストリクノスから抽出された天然の抗ニコチン剤であるクラーレは、南米インディアンが狩猟に使用していた毒物だった。^{[1] [3] [4]}

コリン遮断薬は、作用部位によって抗ムスカリン薬と抗ニコチン薬の2つの一般的なタイプに分類できます。^[1] アトロピンやヒオスシンなどの抗ムスカリン薬（ムスカリン拮抗薬とも呼ばれる）は、ムスカリン性アセチルコリン受容体でアセチルコリンを遮断します。ツボクラリンやヘキサメトニウムなどの抗ニコチン薬（神経節遮断薬、神経筋遮断薬とも呼ばれる）は、ニコチン性アセチルコリン受容体でアセチルコリンの作用を遮断します。それらの効果は、体のさまざまな部分での対応する受容体の発現に基づいています。

抗ニコチン薬および抗ムスカリン薬には、多くの副作用、相互作用、禁忌があります。副作用には、低血圧、口渇、ドライアイなどがあります。これらの薬は、グレープフルーツジュースや、ワルファリン、メトクロプラミドなどのさまざまな薬と相互作用します。したがって、薬を使用する前には注意を払い、医療専門家のアドバイスを求める必要があります。

1900年、薬理学者リード・ハント（1870-1948）は、ウサギの副腎抽出物からアドレナリン（エピネフリン）を取り除いたところ、血圧が下がることに気付きました。彼は当初、この効果はコリンによるものだと考えていましたが、後にアセチルコリンの方が血圧を下げる効果が10万倍高いことを発見しました。^[2]

英国の生理学者ヘンリー・ハレット・デール卿（1875-1968）は、アセチルコリンが血管を拡張させ、心拍数を遅くするのを観察しました。1914年、デールはアセチルコリンの生理学的効果が副交感神経系の刺激に似ていることに気づき、アセチルコリンが神経伝達物質であると仮定しました。後にデールは、アセチルコリンの作用を模倣する物質を「コリン作動薬」と名付けました。^[5]

1914年、デールはアセチルコリンの2種類の作用、すなわちムスカリン様作用とニコチン様作用を区別しました。これは、毒キノコのベニテングタケから抽出されたムスカリンとニコチンを注射したときの効果を模倣するからです。[ ^2]

ベラドンナ（ナス科）のアルカロイドには天然の抗ムスカリン剤が含まれていることが発見された。これらはローマ帝国や中世では猛毒として使われていた。美しい女性を意味するベラドンナという名前は、女性が化粧品としてこの植物の果実の汁を瞳孔を広げるために使っていたことに由来している。^[4]

散瞳効果はドイツの化学者フリードリープ・フェルディナント・ルンゲ（1795-1867）によって研究され、その有効成分であるアトロピンは1809年にヴァケリンによって初めて発見され、1813年にハインリッヒ・FG・マインによって初めて単離されました。^[4]

1850年代、アトロピンは喘息治療の鎮痙剤として、また散瞳作用を持つモルヒネの解毒剤として使用されました。 ^[4]ベゾルドとブロバウムは1867年にアトロピンが心臓に対する迷走神経刺激の影響を阻害することを示しました。その後1872年にハイデンハインは唾液分泌を防ぐ能力を発見しました。^[6]

クラーレは、コンドロデンドロンとストリクノスから抽出され、南米インディアンが動物を狩る際に矢じりや吹き矢に塗る毒として使われていた。16世紀にスペイン兵がこれらの先住民族に襲われた際に初めて確認された。^{[1] [3]}

1906 年、ラングレーはニワトリとカエルの筋肉に対するニコチンとクラーレの作用を研究しました。クラーレは神経支配された筋肉と慢性的に神経支配を失った筋肉の両方においてニコチンの刺激作用を阻害することが分かりました。1940 年、ジェンキンソンはツボクラリンがアセチルコリンの競合的拮抗薬であることを確認しました。  

クラーレとツボクラリンは、運動終板における特異的コリン受容体の概念を確立する上で重要な役割を果たした。^[3]適切な用量であれば、手術時に腹筋を弛緩させるための全身麻酔薬として使用される。 ^[1]

ムスカリン受容体は、主に副交感神経系と汗腺に存在するGタンパク質共役受容体です。そのため、抗ムスカリン剤は一般に、「休息と消化」を司る副交感神経系の刺激とは逆の効果を生み出します。^{[1] [2]}

ニコチン受容体は、副交感神経節と交感神経節の両方に存在するリガンド依存性イオンチャネルであり、抗ニコチン剤の拮抗作用は、特定の部位でどちらのシステムが優勢であるかによって異なります。ニコチン受容体は、神経筋接合部と脳にも存在します。^{[1] [2]}

以下に、英国国立処方集に基づく抗ムスカリン薬および抗ニコチン薬の例をいくつか挙げます。作用部位をよりわかりやすくするために、非臨床的な例も含まれています。^[7]

抗ムスカリン薬はムスカリン拮抗薬であり、ムスカリン性コリン受容体を活性化することなくシナプス後に結合します。抗ムスカリン薬は受容体の活性部位を占有し、アセチルコリンが結合するのを防ぎ、その効果を発揮します。^{[1] [2]}

抗ニコチン剤は神経節遮断薬と神経筋遮断薬に分類されます。

神経節遮断薬は全ての自律神経節に作用するため、臨床的にはあまり役に立ちません。^{[1] [2]}神経節遮断薬は以下のように作用します。

• アセチルコリンの放出を阻害する
• 長期の脱分極（脱分極ブロック）、すなわち刺激の後にブロック刺激
• ニコチン受容体の競合阻害

神経筋遮断薬は神経筋接合部に作用する：^{[1] [2]}

• アセチルコリン合成阻害
• アセチルコリンの放出を阻害する
• シナプス後アセチルコリン受容体をブロックする
• モーター終板の長期脱分極

以下は、抗ニコチン薬または抗コリン薬を服用した後に起こる副作用の一部です。副作用は軽度から重度までさまざまで、これらの影響の一部は薬の使用期間によって異なります。

認知機能の低下（混乱、記憶喪失、集中力の低下）^[18]、麻痺、頻脈、^[19]、 低血圧（抗コリン薬はヒスタミンを誘発し、アナフィラキシー反応中に血管拡張を引き起こし、血圧を低下させる）、^[20]、便秘、口渇、眼乾燥、発汗減少/無汗症、かすみ目、または眼圧上昇、緑内障のリスク増加。

抗ニコチン薬と抗ムスカリン薬の両方を含む抗コリン薬の過剰摂取は、中枢系と末梢系の両方に毒性作用を及ぼす可能性がある。以下の症状が現れる可能性がある：^{[21] [22]}

軽度の症状には、頻脈、顔面紅潮、散瞳および視力低下、発熱、口内乾燥および皮膚乾燥、尿閉などがあります。過剰摂取の初期段階では、多動などの中枢神経系刺激を引き起こし、続いて、興奮（不安または神経過敏）、せん妄、見当識障害、幻覚、発作、高血圧、または高体温などの抑うつ状態を引き起こす可能性があります。過剰摂取の後期または重度の段階では、昏睡、延髄麻痺、死亡につながる可能性があります。

抗コリン薬中毒患者には通常、支持療法が行われる。興奮に対する第一選択治療として、静脈内ベンゾジアゼピンが使用される。著しい高体温がある場合は冷却措置が講じられる。活性炭は抗コリン薬摂取後1時間以内にのみ投与される。フィゾスチグミンは、抗コリン薬中毒の末梢および中枢の徴候と症状の両方がみられる場合にのみ投与される。^[23]フィゾスチグミンは中枢および末梢に作用するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、一般的には純粋な抗コリン薬中毒の患者に投与される。^[24]

抗コリン薬と薬剤の併用は、相乗的（超相加的）、相加的、または拮抗的な相互作用を引き起こし、治療効果がなくなったり、過剰摂取につながる可能性があります。^{[25] [26]}以下に、抗コリン薬と相互作用する可能性のある薬剤や食品をいくつか示します。

適応症：

• 不整脈（例：ジソピラミド、キニジン）。抗コリン剤の副作用である頻脈により薬剤性不整脈が悪化する。
• パーキンソン病、例えばレボドパ。アトロピンはレボドパの吸収を減少させます。
• 乗り物酔いの予防、胃のけいれんや痙攣の緩和、例：ヒオスシン。相乗効果。
• 吐き気、嘔吐、例えばシクリジン。相加効果。
• 副交感神経刺激、例：ベタネコール、ピロカルピン、カルバコール
• 抗ヒスタミン薬の例：クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン。これらは抗コリン薬と類似の構造を持ち、相加効果をもたらします。
• 三環系抗うつ薬、例：アミトリプチリン、クロミプラミン。相加効果。
• アドレナリン充血除去薬（例：フェニレフリン）。アトロピンとの併用は重度の高血圧のリスクを高めます。
• アルツハイマー病、例えばリバスチグミンやドネペジル。発作閾値を低下させる可能性がある。^[27]
• 手術用の筋弛緩剤。
• グレープフルーツジュースおよびグレープフルーツベースの製品。ダリフェナシンなどの薬効を低下または増強する可能性のあるCYP3A4阻害剤。

以下は英国国家処方集から採用された一般的な禁忌である。^[7]

すべての抗ムスカリン薬について、

• 閉塞隅角緑内障
• 膀胱出口閉塞（BOO）
• 重症筋無力症
• 胃腸閉塞
• 中毒性巨大結腸症
• 尿閉
• 麻痺性イレウス
• 腸管無力症（筋肉の麻痺）
• 重度の潰瘍性大腸炎
• 高血圧、特にM2受容体拮抗薬

抗コリン薬の場合、例えば

• トリメトプリム:
  • 血液疾患^[28]
• スキサメトニウム:
  • 高カリウム血症
  • 血漿コリンエステラーゼ活性の低下（重度の肝疾患など）
  • 重度の外傷
  • 先天性ミオトニック疾患の個人または家族歴
  • 悪性高熱症の既往歴または家族歴
  • 長期の固定
  • 重度の火傷
  • 骨格筋ミオパチー、例：デュシェンヌ型筋ジストロフィー