Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ミバクロン |
| その他の名前 | ビス[3-[6,7-ジメトキシ-2-メチル-1-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]プロピル]オクト-4-エンジオエート |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | IV |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% (IV) |
| 代謝 | 血漿コリンエステラーゼによるエステル加水分解 |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェムBL |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ５８Ｈ８０Ｎ２Ｏ１４+２ |
| モル質量 | 1 029 .278 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
ミバクリウム塩化物（以前はBW1090U81、BW B1090U、またはBW1090Uとして認識されていました）は、非脱分極性神経筋遮断薬のカテゴリーに属する、短時間作用型の非脱分極性神経筋遮断薬[1]または骨格筋弛緩薬[2]であり、麻酔の補助として使用され、気管内挿管を容易にし[3]、手術中または機械的人工呼吸中に骨格筋を弛緩させます。
構造
ミバクリウムは対称分子で、20 種類の異性体のうち 3 種類の混合物として存在します。異性は、両方のテトラヒドロイソキノリニウム環の C-1 炭素位置と両方の正に帯電した窒素 (オニウム) 頭部のキラリティー、およびオクト-4-エンジエステル橋の C=C 二重結合の E/Z ジアステレオマーに由来します。したがって、対称性とキラリティーにより、ミバクリウムの 3 つの異性体は、(E)-1R,1'R,2R,2'R、(BW1217U84 として識別)、(E)-1R,1'R,2R,2'S、(BW1333U83)、および (E)-1R,1'R,1'S,2'S、(BW1309U83) となります。これらは、cis - cis、cis - trans、およびtrans - transミバクリウムとしても知られています。割合は、(E)-シス-シスが混合物の6%、(E)-シス-トランスが混合物の36%、(E)-トランス-トランスが混合物の56%です。アトラクリウムのシス-シス異性体（51W89としても知られ、最終的にはシサトラクリウムという薬物として生産される）の効力とは異なり、ミバクリウムのシス-シス異性体は、他の2つの立体異性体と比較した場合、筋弛緩剤としての効力がはるかに低いです。他の2つの構造のそれぞれ約10%の活性があります。
ミバクリウムは、一般的に誤って[編集] [要出典]「ベンジルイソキノリン」と呼ばれる化合物のクラスに属しますが、ミバクリウムは実際にはビスベンジルテトラヒドロイソキノリニウム剤であり、しばしばbbTHIQと略されます。
ブリッジ内の 2 つの O 原子の向きはカルボニル C=O 基の THIQ 側ですが、アトラクリウムでは O 原子はブリッジ側にあります。アトラクリウムの基は「逆エステル」結合です。これにより、血漿コリンエステラーゼによるエステル加水分解がより有利になります。
薬理学
ミバクリウムはメトキシ -OCH 3基を 10 個持っており、アトラクリウム (8 個) よりも強力な神経筋遮断薬ですが、ドキサクリウム(12 個) ほど強力ではありません。
他の非脱分極性神経筋遮断薬と同様に、ミバクリウムの薬理作用はニコチン性アセチルコリン受容体に対する拮抗作用である。しかし、他の非脱分極性神経筋遮断薬とは異なり、ミバクリウムは血漿コリンエステラーゼによって代謝される（脱分極性神経筋遮断薬スクシニルコリンと同様）。[4]
可用性
ミバクリウムは世界中で入手可能です。製造上の問題により2006年に米国では入手できなくなりましたが、2016年に再導入されました。[5]
歴史
ミバクリウムは、メアリー・M・ジャクソン博士とジェームズ・C・ウィソワティ博士（ともにノースカロライナ州リサーチトライアングルパークのバローズ・ウェルカム社化学開発研究所の化学者）がジョン・J・サヴァレーゼ医学博士（当時はマサチューセッツ州ボストンのマサチューセッツ総合病院、ハーバード大学医学大学院麻酔科の麻酔科医）と共同で合成した、ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬の長い系譜における第2世代のテトラヒドロイソキノリニウム神経筋遮断薬です。
具体的には、ミバクリウムは 1981 年に初めて合成されました。初期の構造活性研究により、「ベンジルイソキノリニウム」という物質のかさ高い性質が、非脱分極作用メカニズムを提供することが確認されました。ベンジルイソキノリン環をテトラヒドロイソキノリン環に部分的に飽和させることで、他の薬理学的特性に悪影響を与えることなく、分子の効力がさらに高まりました。この重要な発見により、テトラヒドロイソキノリニウム構造が (1-ベンジル結合とともに) 標準的な構成要素として急速に採用されるようになりました。これが、このクラスの臨床的に導入され現在使用されているすべての神経筋遮断薬について、「ベンジルイソキノリニウム」という不当な呼称が続いている主な理由です。なぜなら、それらはすべて、実際にはテトラヒドロイソキノリン誘導体だからです。したがって、定義上、臨床麻酔診療の歴史において、ベンジルイソキノリン神経筋遮断薬が使用されたことはありません。
ミバクリウム、そしてその近縁種である塩化ドキサクリウムの歴史は、構造活性相関に基づく数多くの化合物の合成に遡り、研究者らはスクシニルコリン（スキサメトニウム）の理想的な代替品を見つけるべく奮闘しました。ミバクリウムとドキサクリウムはともに、非脱分極性剤ラウデキシウムとよく知られた脱分極性剤スクシニルコリン（塩化スキサメトニウム）の交差結合から得られるファーマコフォアを用いて強力な非脱分極性剤を合成しようとした初期の精力的な試みの末裔です。皮肉なことに、ラウデキシウム自体は、原型的な非脱分極性剤d-ツボクラリンと脱分極性剤デカメトニウムの交差結合によって発明されました。 1950 年代から 1970 年代にかけては、作用が急速に発現し、作用持続時間が極めて短い神経筋遮断剤という今日の概念は定着していませんでした。研究者や臨床医は、ツボクラリンに見られるヒスタミン放出や恐ろしい「再クララ化」効果がなく、さらに重要なことに、スクシニルコリンやデカメトニウムに見られるような脱分極作用メカニズムがない、強力でありながら脱分極を起こさない代替薬を依然として探し求めていました。
臨床薬理学と薬物動態学
ミバクリウム（BW1090U）の最初の臨床試験は、1984年に、マサチューセッツ州ボストンのマサチューセッツ総合病院のハーバード大学医学部で、外科麻酔を受ける63人の米国人患者を対象に実施されました。 [6]この研究の予備データにより、この薬剤は、臨床的に試験された直前の薬剤であるBW785U77 [7] [8]およびBWA444U [9]で観察されたヒスタミン放出の重症度よりもかなり軽度であることが確認されました。BW785UとBWA444Uは、その後の臨床開発が中止されました。ミバクリウムは、BW785Uで見られるような極めて短い作用持続時間を示さなかったのに対し、BW A444Uは中程度の作用持続時間を示しました。
ミバクリウムは、血漿コリンエステラーゼによって分解されるため、生分解性の神経筋遮断剤です。エステラーゼは、まず 1 つのエステル部分を急速に加水分解し、2 つのモノ四級代謝物を生成しますが、そのうちの 1 つにはまだエステル部分が残っています。2 番目のエステルは、はるかにゆっくりと代謝されますが、ビス四級構造がないため、神経筋遮断作用は効果的に終了します。
参考文献
- ^ Ihmsen H、Schmidt J、Schwilden H、Schmitt HJ、Muenster T (2009 年 5 月)。「デュシェンヌ型筋ジストロフィーの小児および青年におけるミバクリウムの神経筋遮断効果に対する疾患進行の影響」麻酔学。110 (5): 1016–1019。doi : 10.1097 /ALN.0b013e31819daf31。PMID 19352159 。
- ^ Stout RG、Shine TS、Silverman DG 、 Brull SJ (2004 年 9 月) 。「ミバクリウムとロクロニウムの併用後の神経筋機能の回復」。イェール 大学生物学医学誌。77 (5–6): 149–154。PMC 2259125。PMID 15989744。
- ^ Dempsey EM、Al Hazzani F、Faucher D、Barrington KJ (2006 年 7 月)。「新生児集中治療室におけるミバクリウムとフェンタニルによる新生児気管内挿管の促進」。小児疾患アーカイブ。胎児および新生児版。91 (4): F279 – F282。doi : 10.1136/adc.2005.087213。PMC 2672731。PMID 16464937。
- ^ Naguib M、Aniskevich S、Brull SJ (2015)。「神経筋遮断の 反転」。Johnson KB (編)。麻酔科臨床薬理学。McGraw Hill。ISBN 978-0-07-173616-9。
- ^ Soto RG、Dunipac D（2017 年5月）。「ミバクリウム：適応症を求めて薬剤が復活？」ASAモニター。81 （5）：30-31。
- ^ Basta SJ、Savarese JJ、Ali HH、Scott RP、Gargarian M、Embree PB、Murphy B、Weakly JN、Batson AG (1985)。「麻酔患者におけるBW B1090uの神経筋薬理学」。麻酔学。63 (3): A318。doi : 10.1097 /00000542-198509001-00318。
- ^ Savarese JJ、Ali HH、Basta SJ、Ramsey FM、Rosow CE、Lebowitz PW、Lineberry CG、Cloutier G (1980)。「超短時間作用型非脱分極性エステル神経筋遮断剤 Bw785u の臨床神経筋薬理学」麻酔学53 (3): S274. doi :10.1097/00000542-19809001-00274。
- ^ アリ HH、サバレーゼ JJ、バスタ SJ、ラムジー F、ロソウ CE、レボウィッツ PW (1980)。 「覚醒しているボランティアにおける低用量研究からのBw785uの臨床神経筋Ed95の予測」。麻酔科。53 (3): S275。土井：10.1097/00000542-198009001-00275。
- ^ サバレーゼ JJ、アリ HH、バスタ SJ、サンダー N、モス J、ジョンフリッド MA、他。 （1983年4月）。 「BW A444U の臨床薬理学。中程度の持続期間の非脱分極性エステル弛緩剤」。麻酔科。58 (4): 333–341。土井: 10.1097/00000542-198304000-00006。PMID 6220623。S2CID 22212818 。