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神経筋遮断薬は、筋肉への神経インパルスの伝達を変化させるために使用される化学物質であり、標的骨格筋の一時的な麻痺などの効果を引き起こします。ほとんどの神経筋遮断薬は、アセチルコリン（ACh）から誘導される第四級アンモニウム化合物として入手可能です。[ 1 ]これにより、神経筋遮断薬は、主に接合後ニコチン受容体の拮抗薬または作動薬として、神経筋接合部の複数の部位に作用することができます。[ 2 ]神経筋遮断薬は、脱分極性神経筋遮断薬、非脱分極性神経筋遮断薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、およびブチリルコリンエステラーゼ阻害薬の4つの主要なグループに分類されます。[ 2 ]
臨床的には、神経筋薬は麻酔において標的骨格筋の麻痺を引き起こすために使用されます。声帯の嗄声や食道損傷の発生率を低下させることにより、気管挿管に最も一般的に使用されます。 [ 2 ]また、肺コンプライアンスが低下した患者の人工呼吸を補助することにより、手術条件を改善するためにも使用されます。[ 1 ]手術適応症以外にも、神経筋薬はアルツハイマー病、パーキンソン病などにも使用されることがあります。[ 3 ]神経筋薬の一般的な副作用には、心拍数、血圧、心拍出量の異常が含まれます。[ 4 ]
クラーレは、南米原産のコンドロンデンドロン属の植物から抽出されるアルカロイド毒です。[ 5 ]当初は先住民が狩猟用の麻痺剤として使用していました。後にヨーロッパの科学者たちは、ツボクラリンが神経筋接合部に作用することで麻痺効果を引き起こす主要成分であることを発見しました。[ 6 ]
麻酔科医のハロルド・グリフィスとエニッド・ジョンソンは、 1942年に虫垂切除術を受ける健康な患者の筋弛緩を促進する臨床試験で、クラーレの有効性を初めて記録しました。 [ 6 ]クラーレが使用される以前は、麻酔科医は同様の麻痺効果を得るためにクロロホルムなどの麻酔薬を大量に必要としていたため、心臓合併症のある高齢患者では生命を脅かす副作用のリスクが高まっていました。[ 6 ]それ以来、神経筋遮断薬は麻酔処置中に一般的に使用されています。[ 5 ]グリフィスとジョンソンが行った臨床試験は、外科手術に使用するさらに多くの神経筋遮断薬の発見への道も開きました。[ 5 ]
神経筋遮断薬は、以下の2つのグループに分類されます。
脱分極性神経筋遮断薬：脱分極性神経筋遮断薬は、神経筋接合部のシナプス後コリン作動性受容体に直接結合して持続的な活動電位を発生させます。これにより、神経受容体の刺激と脱感作が長時間続き、麻痺などの骨格筋弛緩効果が生じます。[ 1 ]脱分極性神経筋遮断薬、特にサクシニルコリンは、作用時間が長く、作用発現が速いため、非脱分極性神経筋遮断薬よりも好まれる傾向があります。[ 1 ]
非脱分極性神経筋遮断薬：非脱分極性神経筋遮断薬は、シナプス後ニューロン上のアセチルコリン受容体に直接結合し、神経筋接合部の脱分極を引き起こしません。これらはアセチルコリンの競合阻害剤として作用し、シナプス後膜上のアセチルコリン受容体への結合を阻害して膜脱分極を抑制します。[ 1 ]神経筋接合部における神経伝達物質結合の阻害は麻痺効果を引き起こします。脱分極性神経筋遮断薬と比較して、非脱分極性神経筋遮断薬は作用発現時間が遅く、作用持続時間が短い傾向があります。[ 1 ]
神経筋遮断薬の他に、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬とブチリルコリンエステラーゼ阻害薬は神経筋接合部に作用し、随意筋と不随意筋における神経伝達物質の伝達を促進する。[ 7 ]さらに、アミノグリコシドなどの一部の抗生物質も、神経筋接合部に望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。[ 7 ]
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はアセチルコリンの分解を防ぎ、その結果、神経筋接合部におけるアセチルコリンの濃度と作用持続時間を増加させます。[ 8 ]アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は主に認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症の症状の治療に使用されます。[ 3 ]
ブチリルコリンエステラーゼ阻害薬：ブチリルコリンエステラーゼ阻害薬はブチリルコリンの分解を防ぎ、神経筋接合部におけるブチリルコリンの濃度と作用持続時間を増加させます。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と同様に、ブチリルコリンエステラーゼ阻害薬はアルツハイマー病の治療選択肢として考えられています。[ 9 ]
アミノグリコシド系抗生物質：アミノグリコシド系抗生物質は、院内呼吸器感染症、複雑な腹腔内感染症、敗血症、好気性グラム陰性桿菌による骨髄炎、複雑な尿路感染症に対する併用抗菌療法で頻繁に使用されています。 [ 2 ] 7種類の神経筋遮断薬が米国食品医薬品局によって承認されており、これらの薬剤には、ストレプトマイシン、プラゾマイシン、ネオマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、パロモマイシンが含まれます。[ 2 ]アミノグリコシド系抗生物質が神経筋遮断の副作用を発揮することは臨床的に証明されています。[ 10 ]アミノグリコシド系抗生物質は神経筋遮断の副作用しか持たないため、神経筋遮断薬の主要なクラスではありません。
脱分極性神経筋遮断薬： 脱分極性薬剤はアセチルコリン受容体の作動薬として作用します。サクシニルコリンは現在、臨床で継続的に使用されている唯一の脱分極性神経筋遮断薬です。その薬理学的構造は、酢酸メチル基を介して結合した2つのアセチルコリン分子に似ています。[ 11 ]サクシニルコリンには2つの第四級アンモニウム基が含まれており、これがニコチン受容体の2つのαサブユニットと結合して脱分極を引き起こします。[ 12 ]これらのニコチン受容体はアセチルコリンに反応し、中枢神経系、末梢神経系、筋肉、その他の組織に存在します。これらは筋肉における主要な受容体として、筋肉収縮を知らせる運動神経と筋肉間のコミュニケーションに作用します。[ 13 ]
通常の状態では、脱分極性神経筋遮断薬の干渉がない場合、脱分極が引き起こされると、アセチルコリン受容体の活性化による脱分極を感知して電位依存性ナトリウムチャネルが活性化されます。 [ 12 ]これによりナトリウムチャネルが急速に開き、その後短時間で閉じて不活性化されます。[ 14 ]その後、ナトリウムチャネルが再活性化される前に膜電位をリセットする必要があります。[ 12 ]このプロセスは、アセチルコリンがアセチルコリンエステラーゼによって急速に加水分解されるため、アセチルコリンではほぼ瞬時に、1ミリ秒以内に起こります。
しかし、脱分極性神経筋遮断薬を投与すると、サクシニルコリンの修飾構造はアセチルコリンエステラーゼによって加水分解されない。これにより、ニコチン受容体が広範囲に活性化され、ナトリウムチャネルが不活性化される[ 12 ]。その結果、筋肉間の接合部伝達が遮断され、筋肉が弛緩したままになる[ 14 ] 。対照的に、サクシニルコリンを長期間使用すると、神経筋接合部が脱感作ブロックされ、アセチルコリン受容体がアゴニスト（例えば、アセチルコリンまたはアセチルコリン作動薬）のチャネル開口効果に対して感受性を示さなくなる（下記の脱分極性神経筋遮断薬の副作用を参照）。
非脱分極性神経筋遮断薬： 非脱分極性薬剤はアセチルコリンの競合阻害剤として作用します。非脱分極性神経筋遮断薬が結合すると、神経伝達が減少します。[ 1 ]その結果、脱分極作用と筋収縮作用が減少します。非脱分極性神経筋遮断薬は一般的に可逆的であり、アセチルコリン受容体に永続的な影響を与えません。[ 1 ] [ 4 ]
脱分極性神経筋遮断薬とは異なり、非脱分極性薬は受容体の立体構造変化を引き起こしません。[ 1 ]遮断薬は動的なメカニズムでアセチルコリン受容体に結合し、結合と解離を繰り返します。したがって、拮抗薬の濃度が増加すると、結合濃度も増加します。[ 11 ]非脱分極性神経筋遮断薬による効果的な神経筋遮断は、アセチルコリン受容体の70～80%が薬剤によって占有された場合にのみ起こります。[ 11 ]これは、この占有率では、筋収縮に必要な閾値に接合電位が達しないためです。
神経筋遮断薬の2つの主要なクラスの主な違いは、それぞれの麻痺作用の解除プロセスです。非脱分極性遮断薬は、アセチルコリン濃度を上昇させるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬によって解除されます。[ 1 ]アセチルコリンはアセチルコリン受容体に対して競合的拮抗薬として作用し、非脱分極性遮断薬の結合を減少させます。一方、アセチルコリンを模倣する脱分極性遮断薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と併用すると薬理作用が増強されます。[ 1 ]したがって、脱分極性神経筋遮断薬の阻害解除は、半減期に達した後、特定の期間内に自然に起こります。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とブチリルコリンエステラーゼ阻害剤：両方のコリンエステラーゼ阻害剤は、同様の作用機序を共有しています。コリンエステラーゼの活性部位は、陰イオン部位とエステル部位から構成されています。[ 3 ]
コリンエステラーゼ阻害剤による陰イオン部位のリン酸化は、それぞれアセチルコリンとアセチルコリンエステラーゼの結合、およびブチリルコリンとブチリルコリンエステラーゼの結合を阻害する。[ 3 ]その結果、アセチルコリンとブチリルコリンが神経筋接合部に蓄積する。[ 3 ]
脱分極薬
サクシニルコリン：
サクシニルコリンの投与量は患者ごとに異なり、総体重と身体状態に基づいて決定されるため、正確な計算には広範な患者の評価と検討が必要です。FDAが成人の気管挿管に推奨しているサクシニルコリンの現在の投与量は1.0～1.5 mg/kgです。[ 15 ]一方、研究では、ASA 3および4の緊急非準備患者（生命を常に脅かす重篤な全身疾患を有する患者）の最適な挿管条件には、低用量サクシニルコリン（0.45 mg/kg）が適していることが示されています。[ 16 ]この投与量では、現在入手可能な他の神経筋遮断薬よりも早く、60秒以内に強力な遮断（短時間発現）を引き起こすことができます。神経筋遮断は3分以内に回復し始め、15分以内に完全に回復します。[ 17 ]適度に高い投与量では、用量に関連するリスクがほとんどまたは全く知られていない同様の麻痺が得られるため、過少投与よりも挿管のための投与量を高く見積もる方が望ましいです。一方、投与量が不足すると麻痺が不十分になり、気管挿管やその他の手術処置を行う際に困難が生じることが示されている。[ 18 ]
非脱分極性薬物
非脱分極性神経筋遮断薬は、全身麻酔において気管挿管を容易にし、筋弛緩を介して手術を補助するために適応される。[ 1 ]これらはさらにベンジルイソキノリニウム化合物とアミノステロイド化合物の2つのクラスに分類できる。
ベンジルイソキノリニウム化合物（ベンジルイソキノリンとも呼ばれる）は、メチル基の鎖で連結された2つの第四級アンモニウム基の構造を持つ。[ 11 ]メチル鎖には1つ以上のキラル基が含まれているため、ベンジルイソキノリニウム薬の立体異性体が存在する。[ 11 ]ベンジルイソキノリニウム薬であるアトラクリラムは、臨床現場でよく使用されている。
アトラクリウム：成人に対するアトラクリウムの推奨臨床用量は、筋弛緩を確実にするために「効果に応じた用量」アプローチです。[ 2 ]この薬は、他の非脱分極性筋弛緩薬と比較して、比較的中程度の作用持続時間を有します。[ 2 ]成人では、この薬の作用発現は2～3分で、3～5分で最大効果が期待されます。[ 2 ]回復は初回投与後20～35分以内に始まると予想されますが、95%の回復を達成するには最大70分かかる場合があります。[ 2 ]
一方、アミノステロイド化合物は、アンドロスタンを基本構造とし、ACh様基が付加された構造を持つ。[ 11 ]ベクロニウムとパンクロニウムは、臨床現場で最も一般的に使用されている2つのアミノステロイド化合物である。
ベクロニウムとパンクロニウム：ベクロニウムとパンクロニウムの推奨用量は、患者間のばらつきによって異なる。[ 2 ]これらの薬剤は、手術による外傷を防ぐために、手術処置に必要な筋弛緩を達成することを目的としている。[ 2 ]ベクロニウムとパンクロニウムは、成人では2～5分で効果が現れ始める。[ 2 ]ベクロニウムとパンクロニウムの投与後、神経筋制御が25%回復するまでの時間は、それぞれ25～40分と60～80分である。[ 2 ]
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
ドネペジル：ドネペジルは、アルツハイマー病の治療薬として広く用いられているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬です。この薬は経口投与または経皮パッチで投与できます。ただし、投与経路によって血中濃度がピークに達するまでの時間は異なります。経口ドネペジルの血中濃度ピーク到達時間は投与量によって3～8時間ですが、経皮ドネペジルの血中濃度ピーク到達時間は7日と予想されています。[ 2 ]
脱分極薬
サクシニルコリン：サクシニルコリンは、アセチルコリンを模倣する性質を持つため、ムスカリン受容体とニコチン受容体の両方に作用し、その使用に影響を与えるいくつかの望ましくない副作用があります。
まず、サクシニルコリンの最も一般的な副作用は、骨格筋に対する刺激作用による高カリウム血症です。これにより、血清カリウム値が最大0.5 mEq/L上昇します。 [ 19 ]この上昇は、正常な患者では臨床的に重要ではありませんが、シナプス後アセチルコリン受容体のアップレギュレーションによって高カリウム血症になりやすい患者では有害となる可能性があります。したがって、このカテゴリーの患者にはサクシニルコリンの使用は禁忌です。[ 20 ]また、慢性的にカリウム値が高い患者や外傷性損傷のある患者では、急性高カリウム血症の可能性が高いため、不整脈や死亡につながる可能性があるため、さらに考慮する必要があります。[ 21 ]
第二に、サクシニルコリンは洞房結節のムスカリン受容体を活性化し、徐脈を引き起こします。この効果は、迷走神経緊張が高い患者（外傷患者や若年患者）での使用時に特に顕著です。迷走神経緊張が正常な成人では、徐脈はサクシニルコリンの反復増量投与でのみ報告されています。[ 22 ]アトロピンやグリコピロレートなどの抗コリン薬は、徐脈の治療または予防の二次療法として使用できます。[ 22 ]
第三に、サクシニルコリンの使用は術後筋痛と関連付けられており、患者は手術の翌日、主に肩、首、上腹部の筋肉に運動後の筋肉痛に似た筋肉痛を経験することが多く、特に筋肉量の多い若く健康な患者に多く見られますが、子供、高齢者、妊婦からの報告は少ないです。これは、肋間筋や横隔膜などの部位に現れる線維束性収縮（筋肉のぴくつき）によって引き起こされます。これらの線維束性収縮は鎮痛剤では緩和されず、一般的な診療では、目に見える線維束性収縮と術後筋痛を軽減するために、サクシニルコリン投与の数分前に非脱分極性神経筋遮断薬の亜麻痺量を投与します。[ 23 ]したがって、サクシニルコリンの使用は、投与後24〜72時間以内に筋ミオパチーのある患者にも禁忌です。
非脱分極性薬物
アトラクリウム：アトラクリウムは、ヒスタミン関連の症状、特に潮紅や紅斑と関連付けられることが多い。[ 24 ]あまり一般的ではない副作用には、蕁麻疹、低血圧、喘鳴、頻脈、気管支痙攣、呼吸困難、徐脈、喉頭痙攣などがある。[ 4 ]さらに、一部の患者では、投与後2分以内に平均動脈圧が最大30mmHg低下することも観察されている。[ 24 ] H1およびH2受容体遮断薬は、平均動脈圧の低下を軽減するために使用できる。[ 24 ] 30～60秒のゆっくりとした注射速度は、副作用を軽減する。[ 4 ]さらに、アトラシウムは投与時にラウダノシンと呼ばれる毒性代謝物を生成し、腎機能障害のある患者では蓄積する可能性がある。これにより、発作やてんかんを引き起こす可能性がある。したがって、腎機能が低下している患者には、アトラシウムの投与量を調整する必要がある。
ベクロニウム：ベクロニウムの副作用のほとんどは、薬理作用が望ましい使用時間を超えて延長されることに関連しています。[ 25 ]重篤な副作用には、気管支痙攣、アナフィラキシー、無呼吸、および麻痺の遷延が含まれます。[ 25 ]場合によっては、過敏症に関連したヒスタミン放出が起こり、まれにアレルギー様症状または重篤なアナフィラキシーを引き起こす可能性があります。[ 4 ]ベクロニウムは、パンクロニウムや他のアミノステロイド非脱分極性薬と比較して、比較的良好な安全性プロファイルを有しています。[ 25 ]
パンクロニウム：パンクロニウムは、心房のムスカリンM2受容体を遮断するため、より重大な副作用を引き起こします。[ 26 ]そのため、パンクロニウムは心拍出量、平均動脈圧、心拍数を増加させる可能性があります。[ 4 ]さらに、腎不全患者では血漿クリアランスが30～50%低下し、神経筋遮断の持続時間が長くなる可能性があります。[ 26 ]不十分な麻酔薬とパンクロニウムを併用すると、罹患率と精神的外傷につながります。[ 26 ]
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
ドネペジル：ドネペジルは迷走神経刺激作用により、高血圧、不整脈、房室ブロック、徐脈などの心臓の問題を引き起こす可能性があります。 [ 2 ]吐き気、下痢、嘔吐などの一般的な胃腸の副作用も、ドネペジルや他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に関連しています。[ 2 ]また、睡眠中の視覚野の活性化の増加により、ドネペジルの使用と悪夢との関連性も研究で示されています。患者は、悪夢の発生を防ぐために、薬の服用を朝に完了するようにアドバイスされることがあります。[ 27 ]