ウィルソン病

ウィルソン病
その他の名前	ウィルソン病、肝レンズ核変性症
ウィルソン病の少年
専門	消化器内科
症状	足のむくみ、皮膚の黄色化、性格の変化[1]
通常の発症	5歳から35歳まで[1]
原因	遺伝的
鑑別診断	慢性肝疾患、パーキンソン病、多発性硬化症、その他[2] [3]
処理	食生活の変更、キレート剤、亜鉛サプリメント、肝臓移植[1]
頻度	3万人に1人程度[1]

ウィルソン病（肝レンズ核変性症とも呼ばれる）は、体内に銅が過剰に蓄積する遺伝性疾患です。症状は典型的には脳と肝臓に関連しています。肝臓に関連する症状には、嘔吐、脱力感、腹部の体液貯留、脚の腫れ、黄色がかった皮膚、かゆみなどがあります。脳に関連する症状には、震え、筋肉の硬直、発話障害、性格の変化、不安、精神病などがあります。^[1]

ウィルソン病は、ウィルソン病タンパク質( ATP7B )遺伝子の変異によって引き起こされます。このタンパク質は余分な銅を胆汁に運び、老廃物として排泄されます。この病気は常染色体劣性遺伝であり、両親から遺伝子の変異コピーを受け継いだ人が発症します。診断は困難な場合があり、血液検査、尿検査、肝生検の組み合わせが必要になることがよくあります。遺伝子検査は、罹患者の家族をスクリーニングするために使用できます。^[1]

ウィルソン病は、通常、食生活の変更と薬物療法で治療されます。食生活の変更には、銅の少ない食事を摂り、銅製の調理器具を使用しないことが含まれます。使用される薬物には、トリエンチンやD-ペニシラミンなどのキレート剤や、亜鉛サプリメントなどがあります。ウィルソン病の合併症には、肝不全や腎臓障害などがあります。他の治療が効果的でない人や肝不全が起こった人には、肝移植が役立つ場合があります。^[1]

ウィルソン病は3万人に1人の割合で発症します。^[1]症状は通常5歳から35歳の間に現れます。^{[1]この病気は1854年にドイツの病理学者}フリードリヒ・テオドール・フォン・フレリックスによって初めて報告され、イギリスの神経学者サミュエル・ウィルソンにちなんで名付けられました。^[4]

銅が蓄積する主な部位は肝臓と脳です。したがって、肝疾患と神経精神症状が診断につながる主な特徴です。^[5]肝臓の問題を抱える人は、神経症状や精神症状を抱える人（20代以降になることが多い）よりも早く（一般的には子供または10代の頃）医師の診察を受ける傾向があります。親族がウィルソン病と診断されたために特定される人もいますが、その多くは検査を受けると、症状を経験していたものの診断を受けていなかったことが判明します。^[6]

肝疾患は、疲労感、黄疸、出血傾向の増加または混乱（肝性脳症による）、門脈圧亢進症として現れることがあります。^[7]門脈圧が著しく上昇する最後の症状は、食道静脈瘤（生命を脅かすような出血を起こす可能性のある食道の静脈の拡張）や脾臓の腫大（脾腫）および腹腔内の体液貯留（腹水）につながります。検査では、クモ状血管腫（通常は胸部に生じる小さな拡張した血管）などの慢性肝疾患の徴候が観察されることがあります。慢性活動性肝炎は、症状が現れる頃にはほとんどの患者ですでに肝硬変を引き起こしています。肝硬変の人のほとんどでは肝細胞癌（肝臓癌）のリスクが高くなりますが、ウィルソン病ではこのリスクは比較的低いです。^[5]

全体の約5%の人は、溶血性貧血（赤血球の破壊による貧血）を伴い、劇症 急性肝不全を発症して初めて診断されます。これにより、タンパク質生成（凝固異常として特定）と肝臓での代謝に異常が生じます。タンパク質代謝の異常により、血流中にアンモニアなどの老廃物が蓄積します。これらが脳を刺激すると、患者は肝性脳症を発症します。これは、混乱、昏睡、発作、そして最終的には生命を脅かす脳の腫れを引き起こす重篤な状態です。^[5]

ウィルソン病患者の約半数に神経学的または精神医学的症状がみられる。ほとんどの患者は、最初は軽度の認知機能低下と不器用さ、および行動の変化を呈する。その後、特定の神経学的症状が続くのが通常で、多くの場合パーキンソン症候群（歯車様硬直、運動緩慢、または動作の遅延とバランスの欠如が最も一般的なパーキンソン症候群の特徴である^[8]）の形で現れるが、典型的な手の震え、表情の不鮮明、不明瞭な発話、運動失調（協調運動の欠如）、またはジストニア（体の一部をねじったり繰り返し動かしたりする動作）を伴う場合と伴わない場合がある。発作と片頭痛はウィルソン病でより一般的であると思われる。^[5]多くのウィルソン病患者に「翼状振戦」と呼ばれる特徴的な振戦がみられる。これは安静時にはみられないが、腕を外転させて肘を正中線に向かって曲げると誘発されることがある。^[9]

ウィルソン病では認知機能も影響を受ける可能性があり、前頭葉障害（衝動性、判断力の低下、乱交、無関心、計画性や意思決定能力の低下を伴う実行機能障害として現れる）と皮質下認知症（失語症、失行症、失認症の兆候を伴わずに思考の鈍化、記憶喪失、実行機能障害として現れる）という相互に排他的ではない2つのカテゴリーに分類されます。これらの認知障害は、ウィルソン病の精神症状と関連があり、密接に関連していると考えられています。^[8]

ウィルソン病による精神疾患には、行動の変化、うつ病、不安障害、精神病などが含まれる。^[5]精神症状は神経症状と併せて見られることが多く、単独で現れることはまれである。これらの症状は定義が曖昧なことが多く、他の原因に起因すると考えられることもある。このため、精神症状のみがある場合にウィルソン病と診断されることはまれである。^[8]

ウィルソン病における銅の蓄積には、次のような医学的病状が関連していると言われています。

• 目： カイザー・フライシャーリング（KFリング）は、直接または細隙灯検査で、角膜の周囲に銅の沈着がリングを形成することで見えることがあります。これは、デスメ膜に銅が沈着するためです。これらのリングは、暗褐色、金色、または赤みがかった緑色で、幅は1～3mmで、角膜輪部に現れます。ウィルソン病のすべての人に発生するわけではなく、慢性胆汁うっ滞の人に見られることがあります。^{[10] [11]}ウィルソン病は、前嚢と後嚢の褐色または緑色の色素沈着を呈するひまわり白内障とも関連しています。 ^[12]どちらも重大な視力低下を引き起こしません。^[5] KFリングは、診断された症例の約66％に発生します（肝臓の問題よりも神経症状のある患者に多く見られます）。^[6]
• 腎臓： 腎尿細管性アシドーシス（2型）は、近位尿細管による重炭酸塩処理の障害で、腎石灰化（腎臓へのカルシウム蓄積）、骨の脆弱化（カルシウムとリン酸の喪失による）、およびまれにアミノ酸尿（タンパク質合成に必要な必須アミノ酸の喪失）を引き起こします。^[5]
• 心臓： 心筋症（心筋の衰弱）はウィルソン病ではまれではあるが認められる問題であり、心不全（ポンプ機能の低下による体液の蓄積）や不整脈（不規則な心拍や異常に速いまたは遅い心拍のエピソード）を引き起こす可能性がある。^[5]
• ホルモン： 副甲状腺機能低下症（副甲状腺の機能が低下し、カルシウム濃度が低下する）、汎下垂体機能低下症（下垂体からのホルモン産生が減少する）、不妊症、反復性流産。^{[5] [13]}
• 筋骨格系：関節炎および骨の菲薄化（骨減少症または骨粗鬆症）。^[14]

• 
  ウィルソン病および代償不全性慢性肝疾患を患う 40 歳男性のひまわり型白内障および厚い KF リング
• 
  角膜の拡散照明
• 
  角膜デスメ膜への銅沈着

ウィルソン病遺伝子（ATP7B ）は13番染色体（13q14.3）にあり、主に肝臓、腎臓、胎盤で発現しています。この遺伝子は、銅を胆汁に輸送し、セルロプラスミンに取り込むP型（陽イオン輸送酵素）ATPaseをコードしています。^[5]ウィルソン病患者のほとんど（60%）は、ATP7B変異のホモ接合体（異常なコピーが2つ）であり、そのうちの30%は異常なコピーが1つだけです。症例の約10%では、ウィルソン病患者に検出可能な変異はありません。^[6]

ATP7Bの変異は 300 種類が報告されているが、ウィルソン病のほとんどの症例はそのうちのごく少数が原因である。個人がどの変異を持つかは、その人が属する集団に特有の傾向がある。例えば、西洋集団では、H1069Q 変異 (タンパク質の 1069 番目の位置でヒスチジンがグルタミンに置き換わる) が症例の 37%～63% に見られるが、中国ではこの変異は非常にまれで、R778L (778 番目の位置でアルギニンがロイシンに置き換わる) の方がより多く見られる。さまざまな変異の相対的な影響についてはほとんどわかっていないが、いくつかの研究によると、H1069Q 変異は発症が遅く、主に神経学的問題を予測するようだ。^{[5] [15]}包括的な臨床注釈付きリソースである WilsonGen は、最近の ACMG および AMP ガイドラインに従って変異の臨床分類を提供している。^[16]

PRNP遺伝子の正常な変異は、発症年齢を遅らせ、発症する症状の種類に影響を与えることで、病気の経過を変えることができます。この遺伝子はプリオンタンパク質を生成し、脳やその他の組織で活性化し、銅の輸送にも関与しているようです。^{[17]当初、} ApoE遺伝子の役割が疑われましたが、確認できませんでした。^[15]

この病気は常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。遺伝するには、両親が両方とも影響を受けた遺伝子を持っている必要があります。ウィルソン病のほとんどの人には、この病気の家族歴はありません。^[15]異常遺伝子を1つだけ持つ人は保因者（ヘテロ接合体）と呼ばれ、銅代謝の軽度だが医学的には重要ではない異常を示すことがあります。^[14]

肝臓に銅が過剰に蓄積する遺伝性疾患はいくつかあるが、ウィルソン病はその中で最も一般的である。いずれも若年で肝硬変を引き起こす可能性がある。銅過剰蓄積疾患には他に、インド小児肝硬変（ICC）、風土病性チロル小児肝硬変、特発性銅中毒症がある。これら3つはウィルソン病とは異なり、ATP7B変異とは関連がなく、例えばICCはKRT8およびKRT18遺伝子の変異と関連している。^[15]

銅は体内で様々な機能に必要とされていますが、主にセルロプラスミン、シトクロムcオキシダーゼ、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、チロシナーゼなどの酵素の補因子として必要とされています。^[15]

銅は消化管から体内に入ります。小腸の細胞にある輸送タンパク質、銅膜輸送体 1 (Ctr1; SLC31A1) は銅を細胞内に運び、一部はメタロチオネインに結合し、残りはATOX1によってトランスゴルジ体ネットワークと呼ばれる細胞小器官に運ばれます。ここで銅濃度の上昇に反応して、 ATP7A (メンケスタンパク質)と呼ばれる酵素が銅を門脈から肝臓に放出します。肝細胞は CMT1 タンパク質も運び、メタロチオネインと ATOX1 がそれ​​を細胞内で結合しますが、ここでは ATP7B が銅をセルロプラスミンに結合させて血流に放出するとともに、余分な銅を胆汁に分泌して除去します。ウィルソン病では ATP7B の両方の機能が損なわれています。銅は肝組織に蓄積します。セルロプラスミンは依然として分泌されますが、銅が欠如した形（アポセルロプラスミンと呼ばれる）であり、血流中で急速に分解されます。^[15]

肝臓内の銅の量が、通常銅と結合するタンパク質を圧倒すると、フェントン化学と呼ばれるプロセスによって肝臓に酸化損傷を引き起こします。この損傷は最終的に慢性活動性肝炎、線維症（結合組織の沈着）、および肝硬変につながります。肝臓はまた、セルロプラスミンに結合していない銅を血流に放出します。この遊離銅は体中に沈着しますが、特に腎臓、目、脳に多く見られます。脳では、銅の大部分は基底核、特に被殻と淡蒼球（レンズ核と呼ばれる）に沈着します。これらの領域は通常、運動の調整に関与し、刺激の処理や気分の調節などの神経認知プロセスで重要な役割を果たします。これらの領域がフェントン化学によって損傷されると、ウィルソン病に見られる神経精神症状が発生します。^[15]

ウィルソン病がなぜ溶血を引き起こすのかは不明ですが、さまざまな証拠から、遊離銅（セルロプラスミンに結合していない銅）の高レベルがヘモグロビンの酸化に直接影響を及ぼしたり、赤血球のエネルギー供給酵素を阻害したり、細胞膜に直接損傷を与えたりする可能性があることが示唆されています。^[18]

ウィルソン病は、上記の症状のいずれか、または近親者にウィルソン病患者がいることが判明した場合に疑われることがあります。ほとんどの患者は、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、ビリルビン値の上昇など、肝機能検査でわずかに異常を示します。肝障害が著しい場合は、損傷した肝細胞がこのタンパク質を生成できないため、アルブミンが減少することがあります。同様に、肝臓が凝固因子と呼ばれるタンパク質を生成できないため、プロトロンビン時間（凝固の検査）が延長することがあります。 ^[5]ウィルソン病関連の急性肝不全患者では、アルカリホスファターゼ値が比較的低いです。 ^[19]神経症状が見られる場合、 通常は脳の磁気共鳴画像検査が行われます。この検査では、 T2設定で脳の基底核と呼ばれる部分に高信号が示されます。^{[14] MRI では、特徴的な}「ジャイアントパンダの顔」パターンが示されることもあります。^[20]

ウィルソン病の完全に信頼できる検査法は知られていないが、血中のセルロプラスミンと銅のレベル、および24時間以内に尿中に排泄された銅の量を合わせて、体内の銅の量を把握する。最も正確な検査は肝生検である。^[5]

セルロプラスミン値は、症例の80～95%で異常に低い（<0.2 g/L）^{[5] 。ただし、}急性期タンパク質であるため、炎症が 進行している人では正常値で存在する可能性がある。セルロプラスミン値が低いことは、ウィルソン病と関連しているがはるかにまれなメンケス病や無セルロプラスミン血症でも見られる。 ^{[5] [14]}神経症状、眼の徴候、およびセルロプラスミン値が低いことが組み合わさっていれば、ウィルソン病の診断には十分であると考えられている。しかし、多くの場合、さらなる検査が必要である。^[14]

血清銅値が低いことは、ウィルソン病が銅過剰症であることを考えると矛盾しているように思えるかもしれない。しかし、血漿銅の 95% はセルロプラスミンによって運ばれ、ウィルソン病ではこのセルロプラスミンが低いことが多い。ウィルソン病では尿中銅値が上昇し、銅を含まないライナー付きのボトルに 24 時間採取される。100 μg/24h (1.6 μmol/24h) を超えるとウィルソン病が確定し、40 μg/24h (0.6 μmol/24h) を超えるとウィルソン病が強く疑われる。^[5]尿中銅値の上昇はウィルソン病に限ったことではなく、自己免疫性肝炎や胆汁うっ滞(肝臓から小腸への胆汁の流れを妨げるあらゆる疾患) でも観察されることがある。^[14]

小児では、ペニシラミン検査が用いられることがある。経口投与でペニシラミン500mgを投与し、24時間尿をすべて採取する。1日の尿中に1600μg（25μmol）以上の銅が含まれていれば、ウィルソン病の信頼できる指標となる。この検査は成人では検証されていない。^[14]

患者の眼は細隙灯顕微鏡を使用して検査され、ウィルソン病と強く関連し、デスメ膜の角膜内側に銅が沈着することで引き起こされるカイザー・フライシャー輪の有無が調べられる。^[10]

他の検査でウィルソン病が疑われる場合、理想的な検査は肝生検で少量の肝臓組織を採取することです。顕微鏡で脂肪変性と肝硬変の程度を評価し、組織化学と銅の定量化により銅蓄積の重症度を測定します。 乾燥肝組織1グラムあたり250μgの銅レベルはウィルソン病の確定診断となります。まれに銅レベルが低いことが発見されることもありますが、その場合でも生検所見と他のすべての検査を組み合わせることでウィルソン病の正式な診断につながる可能性があります。^[5]

病気の初期段階では、生検では通常、脂肪変性（脂肪物質の沈着）、核内のグリコーゲンの増加、壊死（細胞死）の領域が見られます。病気が進行すると、炎症細胞の浸潤、断片的な壊死、線維化（瘢痕組織）など、自己免疫性肝炎で見られる変化と非常によく似た変化が観察されます。病気が進行すると、最終的に肝硬変が主な所見となります。急性肝不全では、肝細胞の変性と肝組織構造の崩壊が見られ、通常は肝硬変の変化を背景に見られます。銅を検出するための組織化学的方法は一貫性がなく信頼性が低く、単独では診断を確定するには不十分であると考えられています。^[14]

ATP7B遺伝子の変異解析や、肝臓の銅蓄積に関連する他の遺伝子の変異解析が行われる場合があります。変異が確認されると、家族は臨床遺伝学家族カウンセリングの一環としてこの病気の検査を受けることができます。^[5]ウィルソン病に関連する遺伝子の地域分布を追跡することは重要です。これは、臨床医が適切なスクリーニング戦略を設計するのに役立ちます。ATP7B遺伝子の変異は集団によって異なるため、米国や英国などの国で行われる研究や遺伝子検査は、より混合した集団である傾向があるため、問題を引き起こす可能性があります。[ ^21]

一般的に、銅を含む食品の摂取量が少ない食事が推奨されています。ウィルソン病で避けるべき銅を多く含む食品には、キノコ、ナッツ、チョコレート、ドライフルーツ、レバー、ゴマ、ゴマ油、貝類などがあります。^[5]

ウィルソン病には医学的治療法があります。体内からの銅の排出を増やすものもあれば、食事からの銅の吸収を防ぐものもあります。

一般的に、ペニシラミンが最初に使用される治療薬です。これは銅と結合し（キレート化により）、尿中に銅を排泄します。したがって、尿中の銅の量をモニタリングすることで、十分な量を投与したかどうかを確認できます。ペニシラミンに問題がないわけではありません。約20%の患者が、薬剤誘発性狼瘡（関節痛や皮膚の発疹を引き起こす）や筋無力症（筋力低下につながる神経疾患）などのペニシラミン治療の副作用や合併症を経験しています。神経症状を呈した人では、ほぼ半数が症状の逆説的な悪化を経験しています。この現象はウィルソン病の他の治療でも観察されていますが、通常はペニシラミンを中止し、第2選択薬を開始する指標とされます。^{[5] [14]ペニシラミンに耐性のない患者は、代わりにキレート化作用を持つ}塩酸トリエンチンを開始することができます。第一選択薬としてトリエンチンを推奨する人もいますが、ペニシラミンの経験の方が豊富です。^[14]ウィルソン病に効果があることが知られているもう1つの薬剤は、ウィルソン・セラピューティクス社が臨床試験を行っているテトラチオモリブデン酸です。これは実験段階とみなされていますが^[14] 、いくつかの研究では有益な効果を示しています。^[5]

すべての結果が正常に戻ったら、体内の銅濃度を安定させるために、キレート剤の代わりに亜鉛（通常はガルジンと呼ばれる酢酸亜鉛処方）を使用することができます。亜鉛は、腸細胞内のタンパク質であるメタロチオネインを刺激し、銅と結合して銅の吸収と肝臓への輸送を妨げます。症状が再発するか銅の尿中排泄量が増加しない限り、亜鉛療法は継続されます。^[14]

経口治療がどれも効果がない稀なケース、特に重度の神経疾患の場合、ジメルカプロール（英国の抗ルイス酸薬）が必要になることがあります。この治療は数週間ごとに筋肉内に注射され、痛みなどの不快な副作用があります。^[22]

無症状の人（例えば、家族のスクリーニングで診断された人や、異常な検査結果の結果としてのみ診断された人）は、銅の蓄積が将来的に長期的な損傷を引き起こす可能性があるため、一般的に治療を受けます。これらの人々にとってペニシラミンと酢酸亜鉛のどちらが最適な治療であるかは不明です。^[14]

理学療法と作業療法は、神経型の患者に有効です。銅キレート療法は効果が出るまでに6か月ほどかかる場合がありますが、これらの療法は運動失調、ジストニア、振戦に対処するだけでなく、ジストニアに起因する拘縮の発症を防ぐのに役立ちます。 ^[23]

肝移植はウィルソン病の有効な治療法であるが、その処置に伴うリスクと合併症のため、特定の状況でのみ使用される。主に、薬物治療に反応しない劇症肝不全患者や進行した慢性肝疾患患者に使用される。肝移植は、その利点が実証されていない重度の神経精神疾患では避けられる。^{[5] [14]}

治療せずに放置すると、ウィルソン病は次第に悪化し、最終的には死に至る傾向があります。重篤な合併症には、肝硬変、急性腎不全、精神病などがあります。肝臓がんや胆管がんが発生することもありますが、他の慢性肝疾患よりも発生率が低く、治療によりリスクは大幅に軽減されます。^[13]早期発見と治療により、ほとんどの患者は比較的普通の生活を送ることができ、平均寿命は一般人口に近いものになります。^[13]治療前に生じた肝臓や神経の損傷は改善する可能性がありますが、多くの場合永続的です。^[24]治療を受けたウィルソン病患者の生殖能力は通常正常で、妊娠合併症は増加しません。^[13]

この病気は、1912年に脳と肝臓の病理学的変化を含むこの症状を記述した神経学者である英国の医師サミュエル・アレクサンダー・キニア・ウィルソン（1878年 - 1937年）にちなんで名付けられました。 ^[25]ウィルソンの研究は、ドイツの神経学者カール・ウェストファル（1883年）がこの病気を「偽性硬化症」と名付けた報告、英国の神経学者ウィリアム・ガワーズ（1888年）^[26]、この病気の遺伝性を指摘したフィンランドの神経病理学者エルンスト・アレクサンダー・ホメン（1889年 - 1892年）^{[27] 、肝硬変を指摘した}アドルフ・シュトリュンペル（1898年）の報告に先行しており、それらの報告を参考にしていました。^[26]神経病理学者ジョン・ナサニエル・カミングスは1948年に肝臓と脳の両方に銅が蓄積することとの関連を明らかにした。 [28 ^]溶血の発生は1967年に記録された^。[29]

1951年、イギリスのカミングスとアメリカで活動していたニュージーランドの神経科医デレク・デニー・ブラウンが、金属キレート剤ブリティッシュ・アンチルイス酸塩を使った初の効果的な治療法を同時に報告した。^{[30] [31]}この治療法は注射する必要があったが、神経学の分野で利用できる最初の治療法の一つであった。神経学の分野は、従来、観察と診断はできても、提供できる治療法がほとんどなかった。^{[26] [32]}ウィルソン病に有効な初の経口キレート剤ペニシラミンは、1956年にイギリスの神経科医ジョン・ウォルシュによって発見された。^[33] 1982年、ウォルシュはトリエンチンも発表し^[34]、臨床使用のためにテトラチオモリブデン酸塩を初めて開発した。^[35]酢酸亜鉛療法はオランダで最初に登場し、医師のショウウィンクとフーゲンラートがそれぞれ1961年と1970年代に使用し、後にミシガン大学のブリューワーと同僚によってさらに開発されました。^{[22] [36]}

ウィルソン病の遺伝学的根拠とATP7B変異との関連性は、1980年代から1990年代にかけていくつかの研究グループによって解明されました。^{[37] [38]}

遺伝性の銅蓄積はベドリントン・テリアで報告されており^{[39] 、通常は肝臓にのみ影響を及ぼします。ベドリントン・テリアでは、} COMMD1（またはMURR1）遺伝子の変異が原因です。 ^[40]犬におけるこれらの変異の発見により、研究者は対応するヒトの遺伝子を調べましたが、COMMD1変異は非ウィルソン銅蓄積状態（インド小児肝硬変など）のヒトでは検出されませんでした。^[41]

• 健康における銅

ウィキメディア・コモンズには、ウィルソン病に関連するメディアがあります。

• NLM Genetics Home Referenceのウィルソン病