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| エイリアス | ATP7A、DSMAX、MK、MNK、SMAX3、ATPase銅輸送α | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 300011; MGI : 99400;ホモロジーン：35;ジーンカード：ATP7A; OMA :ATP7A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ATP7Aはメンケスタンパク質（MNK ）としても知られ、ATP 加水分解から生じるエネルギーを使用して細胞膜を越えて Cu(I) を輸送する銅輸送P 型 ATPaseです。ATP7A タンパク質は膜貫通タンパク質であり、腸と肝臓以外のすべての組織で発現しています。腸では、ATP7A は Cu(I) を小腸から血液に輸送することにより、人体における Cu(I) の吸収を制御します。他の組織では、ATP7A はゴルジ体と細胞膜の間を行き来して細胞内の適切な Cu(I) 濃度を維持し（細胞内に遊離 Cu(I) がないため、Cu(I) イオンはすべてしっかりと結合しています）、特定の酵素に Cu(I) を提供します（例：ペプチジル-α-モノオキシゲナーゼ、チロシナーゼ、リシルオキシダーゼ）。 X連鎖性、遺伝性、致死性のATP7A遺伝子疾患はメンケス病を引き起こし、銅欠乏症により幼児期の死亡につながる。[5]
遺伝子
ATP7A遺伝子は、 X染色体の長腕（q）のXq21.1バンドに位置します。コード化されたATP7Aタンパク質は1,500アミノ酸です。[6]この遺伝子には少なくとも12の疾患を引き起こす変異が発見されています。[7]この遺伝子の変異/追加/欠失は銅欠乏症を引き起こすことが多く、小児の進行性神経変性や死亡につながります。[8]
構造
ATP7AはN末端とC末端がともに細胞質に向いている膜貫通タンパク質である（図参照）。タンパク質ATP7Bと高い相同性を示す。ATP7Aには3つの主要な機能ドメインが含まれる：[9] [10] [11] [12]
- チャネルを形成し、Cu(I) が膜を通過できるようにする8 つの膜貫通セグメント。
- ATP 結合ドメイン。
- それぞれ GMTCXXC モチーフを含む 6 つの繰り返し Cu(I) 結合部位を含む大きな N 末端細胞質ドメイン。
ATP7A構造の多くのモチーフは保存されている：[11]
- TGEA モチーフは、膜貫通セグメント 4 と 5 の間の細胞質側のループにあり、エネルギー伝達に関与しています。
- 膜貫通セグメント 6 に位置する CPC モチーフは、すべての重金属輸送 ATPase に共通です。
膜貫通セグメント 6 と 7 の間には大きな細胞質ループがあり、そこに DKTG、SEHPL、GDGXND の 3 つのモチーフが配置されています。
- DKTG モチーフは、ATPase が適切に機能するために不可欠です。アスパラギン酸(D) 残基は、輸送サイクル中にリン酸化されます。
- SEHPL モチーフは重金属を輸送する P 型 ATPase にのみ存在します。ヒスチジン(H) 残基がないと、ATP7A は適切に機能しない可能性があります。
- 膜貫通セグメント 7 付近の GDGXND モチーフは主に α ヘリックスを含み、構造的サポートとして機能すると考えられています。
N末端の6つのCu(I)結合部位はそれぞれ1つのCu(I)を結合する。この結合部位はCu(I)に特異的ではなく、さまざまな遷移金属イオンを結合することができる。Cd(II)、Au(III)、Hg(II)はZn(II)よりも結合部位に強く結合するが、Mn(II)とNi(II)はZn(II)に比べて親和性が低い。Cu(I)の場合、協同結合メカニズムが観察される。Cu(I)濃度が低い場合、Cu(I)はZn(II)と比較してATP7Aに対する親和性が低く、Cu(I)濃度が増加すると、タンパク質に対するCu(I)の親和性が劇的に増加することが観察される。[11]
構造変化
各Cu(I)結合部位の2つのシステイン（C）残基は、S-Cu(I)-S角度が120〜180°、Cu-S距離が2.16ÅでCu(I)に配位している。相同タンパク質ATP7Bの実験結果から、還元試薬が関与しており、Cu(I)が結合するとシステイン残基間のジスルフィド結合が切断され、システインがCu(I)に結合し始め、タンパク質のN末端で一連の構造変化が起こり、他の細胞質ループのCu(I)輸送活性が活性化される可能性があることが示唆されている。[11]
6つの銅(I)結合部位のうち、2つはCu(I)輸送機能に十分であると考えられています。結合部位が6つある理由は完全には解明されていません。しかし、一部の科学者は、他の4つの部位がCu(I)濃度検出器として機能する可能性があると提案しています。[9]
輸送メカニズム
ATP7A はP 型 ATPaseと呼ばれるトランスポーターファミリーに属し、酵素内の重要な保存アスパラギン酸(D) 残基の自己リン酸化を触媒します。最初のステップは、ATP が ATP 結合ドメインに結合し、Cu(I) が膜貫通領域に結合することです。次に、ATP7A は高度に保存された DKTG モチーフ内の重要なアスパラギン酸(D) 残基でリン酸化され、Cu(I) が放出されます。その後の中間体の脱リン酸化により、触媒サイクルが完了します。各サイクル内で、ATP7A は少なくとも 2 つの異なるコンフォメーション、E1 と E2 の間で相互変換します。E1 状態では、Cu(I) は細胞質側の結合部位にしっかりと結合します。E2 状態では、ATP7A の Cu(I) に対する親和性が低下し、Cu(I) が細胞外側に放出されます。[13]
関数
ATP7Aは哺乳類の銅Cu(I)の調節に重要である。[10]このタンパク質はほとんどの組織に見られるが、肝臓では発現していない。[11]小腸では、ATP7Aタンパク質は食物からのCu(I)の吸収を制御するのに役立つ。Cu(I)イオンが腸管上皮細胞に吸収された後、ATP7Aはそれらを基底膜を越えて循環系に移送する必要がある。 [9]
他の臓器や組織では、ATP7Aタンパク質は二重の役割を果たし、細胞内の2つの場所の間を行き来します。このタンパク質は通常、ゴルジ体と呼ばれる細胞構造に存在し、新しく生成された酵素やその他のタンパク質を改変して輸送します。ここで、ATP7Aは、脳、骨、皮膚、毛髪、結合組織、神経系の構造と機能に重要な特定の酵素（ペプチジル-α-モノオキシゲナーゼ、チロシナーゼ、リシルオキシダーゼなど[9]）にCu(I)を供給します。ただし、細胞環境のCu(I)レベルが上昇すると、ATP7Aは細胞膜に移動し、細胞から余分なCu(I)を排除します。[8] [10]
人体のいくつかの組織におけるATP7Aの機能は以下の通りである: [10]
インタラクション
ATP7AはATOX1およびGLRXと相互作用することが示されています。抗酸化物質1銅シャペロン（ATOX1）は、細胞内のCu（I）銅の恒常性を維持するために必要です。トランスゴルジネットワークで細胞質Cu（I）をATP7Aに結合して輸送することができます。グルタレドキシン-1（GRX1）もATP7Aの機能に不可欠です。ジスルフィド結合の還元を触媒することにより、その後の輸送のためにCu（I）結合を促進します。また、6つのCu（I）結合モチーフGMTCXXC内のC（システイン）残基の脱グルタチオン化反応を触媒する可能性もあります。[10]
臨床的意義
メンケス病はATP7A遺伝子の変異によって引き起こされます。 [14]研究者は、メンケス病と、メンケス病のより軽症な後角症候群（OHS）を引き起こすさまざまなATP7A変異を特定しました。これらの変異の多くは遺伝子の一部を欠失し、Cu(I)を輸送できない短縮したATP7Aタンパク質を生成すると予測されています。他の変異は、追加のDNA塩基対を挿入するか、間違った塩基対を使用し、ATP7Aタンパク質が正常に機能しなくなります。[6]
ATP7A変異によって生じた変化したタンパク質は、食物からの銅の吸収を阻害し、特定の酵素に銅を供給できず、または細胞膜に詰まってゴルジ体との往復ができなくなります。ATP7Aタンパク質の活動が阻害された結果、銅は体内の細胞に十分に分配されません。銅は小腸や腎臓などの一部の組織に蓄積し、脳やその他の組織では異常に低いレベルになります。[8] [ 9]銅の供給が減少すると、骨、皮膚、髪、血管、神経系の構造と機能に必要な多数の銅含有酵素の活性が低下する可能性があります。[8] [10]銅はプリオンタンパク質の増殖にも重要であり、Atp7aに変異があるマウスではプリオン病の発症が遅れます。[15] ATP7A遺伝子の臨床的に注釈が付けられた遺伝子変異の包括的なリソースが利用可能であり、[16]配列変異の解釈に関する アメリカ臨床遺伝学・ゲノム学会のガイドラインに準拠している。
阻害
プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールは、ATP4A を阻害するというより確立された役割に加えて、ATP7A を阻害することが示されています。
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における ATP7A+タンパク質、+ヒト
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の ATP7A 関連銅輸送障害に関するエントリには、メンケス病、後頭角症候群、ATP7A 関連遠位運動神経障害が含まれます。
- ATP7A関連銅輸送障害に関するOMIMエントリ
- ジーンカード
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ATP7A ゲノムの位置と ATP7A 遺伝子の詳細ページ。