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| エイリアス | ATP7B、PWD、WC1、WD、WND、ATPase銅輸送ベータ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606882; MGI : 103297;ホモロジーン: 20063;ジーンカード：ATP7B; OMA :ATP7B - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ウィルソン病タンパク質（WND ）は、 ATP7Bタンパク質としても知られ、 ATP7B遺伝子によってコード化された銅輸送P型ATPaseです。ATP7Bタンパク質は肝臓と脳のトランスゴルジ体ネットワークに位置し、過剰な銅を胆汁と血漿に排出することで体内の銅濃度のバランスを保ちます。ATP7B遺伝子の遺伝性疾患は、銅が組織に蓄積し、神経系や精神疾患、肝疾患を引き起こすウィルソン病を引き起こす可能性があります。
遺伝子
ウィルソン病タンパク質は、ヒト染色体13番に位置する約80KbのATP7B 遺伝子と関連しており、 21のエクソンで構成されています。ATP7B遺伝子によって転写されるmRNAは7.5Kbのサイズを持ち、1465アミノ酸のタンパク質をコードします。[5]
この遺伝子はP型陽イオン輸送ATPase ファミリーのメンバーであり、いくつかの膜貫通ドメイン、ATPaseコンセンサス配列、ヒンジドメイン、リン酸化部位、および少なくとも2つの推定銅結合部位を持つタンパク質をコードしています。このタンパク質はモノマーとして機能し、肝臓の銅が胆汁に流出するなど、銅を細胞外に排出します。異なる細胞局在を持つ異なるアイソフォームをコードする代替転写スプライスバリアントが特徴付けられています。[6]ウィルソン病はさまざまな変異によって引き起こされます。一般的な変異の1つは、1塩基対変異H1069Qです。[5]
構造
ATP7Bタンパク質は銅輸送P型ATPaseであり、ヒト肝細胞癌細胞株で165 KDaの膜タンパク質として合成され、 [5]メンケス病関連タンパク質ATP7Aと57%相同性があります。[7]
ATP7Bはいくつかのドメインで構成されています:
- ホスファターゼドメイン（TGEAモチーフThr-Gly-Glu-Ala）[5]
- リン酸化ドメイン（DKTGTモチーフAsp-Lys-Thr-Gly-Thr）[5]
- ATP結合ドメイン（TGDNモチーフ）[5]
- 金属結合ドメイン（細胞質のN末端にある6つの銅結合モチーフ）[5]
- 8つの膜貫通セグメント[5]
膜貫通セグメント6のCPCモチーフ（Cys-Pro-Cys）は、このタンパク質を重金属輸送ATPaseとして特徴づける。[8]
銅結合モチーフは、亜鉛Zn(II)、カドミウムCd(II)、金Au(III)、水銀Hg(II)などの他の遷移金属イオンに対しても高い親和性を示します。しかし、銅は低濃度では亜鉛結合親和性を低下させ、濃度が上昇するにつれて銅結合親和性を劇的に増加させ、モチーフと銅の間の強力な結合を確実にします。[8]
P型ATPaseであるATP7Bは、 DKTGTモチーフ内の重要な保存アスパラギン酸（D）残基の自己リン酸化を受ける。タンパク質へのATP結合が反応を開始し、銅が膜貫通領域に結合します。次に、DKTGTモチーフのアスパラギン酸残基でリン酸化が起こり、Cuが放出されます。その後、アスパラギン酸残基の脱リン酸化により、タンパク質が回復し、次の輸送に備えます。[9]
関数
ATP7Bタンパク質の大部分は肝細胞のトランスゴルジ体ネットワーク（TGN）に存在し、相同タンパク質ATP7Aとは異なります。 [10]少量のATP7Bは脳に存在します。[11]銅輸送タンパク質として、主な機能の1つはゴルジ体（例えばホロセルロプラスミン（CPN）） 内の銅依存性酵素に銅を運ぶことです。[10]
人体において、肝臓は余分な銅の除去を含む銅の調節において重要な役割を果たしている。[10] ATP7Bは銅除去プロセスの生理学的経路に関与しており、銅を血漿に分泌し、胆汁中に排泄するという2つの方法がある。[7]
インタラクション
アトックス1
ATP7Bは細胞質タンパク質抗酸化物質1銅シャペロン（ATOX1）から銅を受け取ります。 [5]このタンパク質は肝臓でATP7Bを直接標的とし、銅を輸送します。ATOX1は細胞質からATP7Bの金属結合ドメインに銅を移動させ、ATP7Bの触媒活性を制御します。[12]
ATOX1のいくつかの変異は銅の経路を阻害し、ウィルソン病を引き起こす可能性がある。[12]
GLRX
ATP7Bはグルタレドキシン-1 （GLRX）と相互作用する。その後の輸送はGLRX触媒による分子内ジスルフィド結合の還元を通じて促進される。 [13]
ウィルソン病との関連
ウィルソン病は、肝臓内に銅が蓄積することでミトコンドリアが損傷し、細胞が破壊され、肝疾患の症状が現れる病気です。その後、胆汁中への銅の排泄が失われると、尿中の銅濃度が上昇し、腎臓に問題が生じます。そのため、ウィルソン病の症状は、腎臓病や神経疾患など多岐にわたります。[12]主な原因は、ATP7B遺伝子の一塩基対変異、欠失、フレームシフト、スプライスエラーによるATP7B の機能不全です[12 ] 。[5]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000123191 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000006567 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcdefghij Terada K, Schilsky ML, Miura N, Sugiyama T (1998年10月). 「ATP7B (WND) タンパク質」.国際生化学・細胞生物学誌. 30 (10): 1063–7. doi :10.1016/S1357-2725(98)00073-9. PMID 9785470.
- ^ 「Entrez Gene: ATP7B ATPase、Cu++ 輸送、ベータポリペプチド」。
- ^ ab Harris ED (2000). 「細胞内銅輸送と代謝」. Annual Review of Nutrition . 20 : 291–310. doi :10.1146/annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
- ^ ab Bertini I, Gray H, Stiefel E, Valentine J (2006).生物無機化学:構造と反応性. カリフォルニア州サウサリート: University Science Books. ISBN 1-891389-43-2。
- ^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (2010 年 8 月). 「細胞内銅分布: 機械論的システム生物学アプローチ」.細胞および分子生命科学. 67 (15): 2563–89. doi :10.1007/s00018-010-0330-x. PMC 11115773. PMID 20333435. S2CID 41967295 .
- ^ abc Lutsenko S、LeShane ES、Shinde U (2007 年7 月)。「ヒト銅輸送 ATPase の調節の生化学的基礎」。生化学および生物物理学のアーカイブ 。463 ( 2 ): 134–48。doi : 10.1016 /j.abb.2007.04.013。PMC 2025638。PMID 17562324。
- ^ Crisponi G、Nurchi VM、Fanni D、Gerosa C、Nemolato S、Faa G (2010 年 4 月)。「銅関連疾患: 化学から分子病理学へ」。Coordination Chemistry Reviews。254 ( 7–8): 876–889。doi : 10.1016 /j.ccr.2009.12.018。
- ^ abcd Cox DW、Moore SD (2002年10 月)。「銅輸送P型ATPaseとヒト疾患」。Journal of Bioenergetics and Biomembranes。34 ( 5): 333–8。doi : 10.1023 /A : 1021293818125。PMID 12539960。S2CID 21471699。
- ^ Lim CM, Cater MA, Mercer JF, La Fontaine S (2006年9月). 「メンケス病およびウィルソン病で欠陥のある銅ATPase（ATP7AおよびATP7B）のN末端とグルタレドキシンとの銅依存性相互作用」(PDF) . Biochem. Biophys. Res. Commun . 348 (2): 428–36. doi :10.1016/j.bbrc.2006.07.067. hdl : 10536/DRO/DU:30003772 . PMID 16884690. 2021-04-22に オリジナル（PDF）からアーカイブ。2018-10-31に取得。
さらに読む
- Harris ED (2000). 「細胞内銅輸送と代謝」. Annu. Rev. Nutr . 20 : 291–310. doi :10.1146/annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
- Cox DW、Moore SD (2003)。「銅輸送P型ATPaseとヒト疾患」。J . Bioenerg. Biomembr . 34 (5): 333–8. doi :10.1023/A:1021293818125. PMID 12539960. S2CID 21471699.
- Lutsenko S、Efremov RG、Tsivkovskii R、Walker JM (2003)。「ヒト銅輸送ATPase ATP7B（ウィルソン病タンパク質）：生化学的特性と調節」。J . Bioenerg. Biomembr . 34 (5): 351–62. doi :10.1023/A:1021297919034. PMID 12539962. S2CID 11966711.
- Chappuis P、Bost M、Misrahi M、Duclos-Vallée JC、Woimant F (2006)。「ウィルソン病：臨床的および生物学的側面」。Ann . Biol. Clin. (パリ) . 63 (5): 457–66. PMID 16230279。
- La Fontaine S、Mercer JF (2007)。「銅ATPase、ATP7AおよびATP7Bの輸送：銅の恒常性における役割」。Arch . Biochem. Biophys . 463 (2): 149–67. doi :10.1016/j.abb.2007.04.021. PMID 17531189。
- Lutsenko S、LeShane ES、Shinde U (2007)。「ヒト銅輸送ATPaseの調節の生化学的基礎」。Arch . Biochem. Biophys . 463 (2): 134–48. doi :10.1016/j.abb.2007.04.013. PMC 2025638. PMID 17562324 。
- Banci L、Bertini I、Cantini F、Ciofi-Baffoni S (2010 年 8 月)。「細胞内銅分布: 機械論的システム生物学アプローチ」。細胞および 分子生命科学。67 (15 ) : 2563–89。doi :10.1007/s00018-010-0330- x。PMC 11115773。PMID 20333435。S2CID 41967295。
外部リンク
- ウィルソン病または肝レンズ核変性症に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW のエントリ
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における Wilson+disease+protein