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| エイリアス | PRNP、ASCR、AltPrP、CD230、CJD、GSS、KURU、PRIP、PrP、PrP27-30、PrP33-35C、PrPc、p27-30、プリオンタンパク質 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：176640; MGI : 97769;ホモロジーン：7904;ジーンカード：PRNP; OMA :PRNP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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主要なプリオンタンパク質（PrP ）は、 CD230（分化クラスター230）としても知られる PRNP 遺伝子によって人体内でコードされています。 [5] [6] [7] [8]このタンパク質の発現は神経系で最も優勢ですが、体全体の他の多くの組織でも発生します。[9] [10] [11]
このタンパク質は、複数のアイソフォームで存在することができます。正常なPrP Cフォームと、病気を引き起こすPrP Sc (スクレイピー) やミトコンドリアに存在するアイソフォームなどのPrP Resと呼ばれるプロテアーゼ耐性フォームです。誤って折り畳まれたバージョンのPrP Sc は、動物におけるさまざまな認知障害や神経変性疾患に関連しています。羊のスクレイピー、牛海綿状脳症(BSE、狂牛病)、ネコ海綿状脳症、伝達性ミンク脳症(TME)、エキゾチックな有蹄類脳症、シカに影響を与える慢性消耗病(CWD) などです。ヒトでは、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、致死性家族性不眠症(FFI)、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、クールー、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD) などがあります。クールーは、感染者を摂取したことが原因と考えられており、vCJD は、BSE に汚染された牛肉製品を摂取したことが原因と考えられています。[要出典]
遺伝子
ヒトPRNP遺伝子は、 20番染色体の短腕（p腕）の末端と位置13の間の塩基対4,615,068から塩基対4,630,233に位置している。[要出典]
構造
PrP は哺乳類全体で高度に保存されており、マウスなどの試験動物から得られた結論の適用に信憑性を与えている。[12]霊長類間の比較は特に類似しており、アミノ酸配列の類似性は 92.9 ～ 99.6% に及ぶ。ヒトのタンパク質構造は、3 つのα ヘリックスと 2 本鎖の反平行 β シートを持つ球状ドメイン、NH 2末端テール、および短いCOOH 末端テールから構成される。[13] COOH 末端のグリコホスファチジルイノシトール (GPI) 膜アンカーは PrP を細胞膜につなぎとめており、これが構造変化の伝達に不可欠であることが証明されている。アンカー成分を欠く分泌型 PrP は感染性アイソフォームの影響を受けない。[14]
PrP の一次配列は、翻訳後修飾前は 253アミノ酸長である。アミノ末端とカルボキシ末端のシグナル配列は翻訳後に除去され、成熟すると 208 アミノ酸長になる。ヒトおよびゴールデンハムスターのPrP の場合、ヘリックス 2 と 3 にAsn 181 と Asn197の 2 つのグリコシル化部位が存在する。マウスのPrP には Asn180 と Asn196 のグリコシル化部位がある。2番目のヘリックスのCys 179 と 3 番目のヘリックスの Cys214 の間にはジスルフィド結合が存在する(ヒト PrP のC番号)。[引用が必要]
PrPメッセンジャーRNAには擬似結び目構造（プリオン擬似結び目）が含まれており、これがPrPタンパク質の翻訳の制御に関与していると考えられている。[15]
リガンド結合
スクレイピーアイソフォームへの構造変換のメカニズムは、とらえどころのないリガンドタンパク質であると推測されていますが、これまでのところ、そのような化合物は特定されていません。しかし、候補物質とPrP Cとの相互作用に関する研究が大量に行われています。[16]
銅、亜鉛、マンガン、ニッケルはPrPリガンドとして確認されており、オクタリピート領域に結合する。[17]リガンド結合は構造変化を引き起こし、その影響は不明である。PrPへの重金属の結合は、重金属毒性に起因する酸化ストレスに対する抵抗性と関連している。[17] [18]
PrPＣ（通常の細胞）アイソフォーム
PrPの正確な機能はまだわかっていません。イオン性銅を周囲の環境から細胞内に輸送する役割を果たしている可能性があります。研究者らは、細胞シグナル伝達やシナプスの形成におけるPrPの役割も提案しています。[19] PrP Cは、 C末端のSer 231にあるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーによって細胞膜の外表面に付着します。[引用が必要]
プリオンタンパク質には、PHGGGWGQ 配列のオクタペプチド反復が5 つ含まれています(ただし、最初の反復はわずかに改変されたヒスチジン欠乏配列 PQGGGGWGQ です)。これは、ヒスチジンイミダゾール側鎖の窒素原子と、反復中の 2 番目と 3 番目のグリシンからの脱プロトン化アミド窒素を介して銅結合ドメインを生成すると考えられています。したがって、銅に結合する能力はpHに依存します。NMRは、銅結合がN 末端の構造変化をもたらすことを示しています。[引用が必要]
PrPSc（スクレイピー）アイソフォーム
PrP ScはPrP Cの立体配座アイソフォームであるが、この配向は神経組織内でコンパクトでプロテアーゼ耐性の凝集体として蓄積する傾向がある。 [20]異常なPrP ScアイソフォームはPrP Cとは異なる二次構造および三次構造を有するが、一次配列は同一である。PrP C は主にαヘリックスおよび無秩序なドメインを有するのに対し、 [21] PrP Sc にはαヘリックスがなく、平行に並んだ分子間βシートによって接着されたPrP分子のスタックからなるアミロイド線維コアを有する。 [22] [23] [24]このリフォールディングにより、PrP Scアイソフォームはタンパク質分解に対して極めて耐性となる。[要出典]
PrP Scの増殖は、その蓄積が神経変性の病理学的原因となるため、非常に興味深いトピックです。海綿状脳症の進行性の性質に基づいて、正常なPrP Cからの変化は、PrP Scの存在と相互作用によって引き起こされるという仮説が主流です。[25]この仮説は、 PRNPノックアウトマウスがPrP Scの導入に抵抗性を示す研究から強力に支持されています。[26]コンフォメーション変換仮説は広く受け入れられていますが、いくつかの研究では、PrP Scと細胞毒性との直接的な関連についての主張を緩和しています。[27]
部位 136、154、および 171 の多型は、羊のスクレイピーに対する感受性の変動と関連している。(これらの羊の部位は、ヒトの部位 133、151、および 168 に対応する。) PrP-VRQ 型および PrP-ARQ 型の多型は感受性の増加と関連しているが、PrP-ARR は耐性と関連している。英国の国家スクレイピー計画は、耐性アレルの頻度を高めることでこれらのスクレイピー多型を根絶することを目指している。[28]しかし、PrP-ARR 多型は非定型スクレイピーに感受性があるため、これは実りがない可能性がある。[要出典]
関数
神経系
神経変性疾患との強い関連性から、脳におけるPrPの機能について多くの疑問が生じています。一般的なアプローチは、PrPノックアウトマウスやトランスジェニックマウスを使用して、欠陥や違いを調査することです。[29]初期の試みでは、一連のテストを受けても生理学的または発達的違いを示さないPrPヌルマウスの2つの系統が作られました。しかし、最近の系統では、重大な認知異常が示されています。[16]
ヌルマウスが加齢するにつれて、小脳のプルキンエ細胞が著しく減少し、運動協調性が低下します。しかし、この影響はPrPの欠如による直接的な結果ではなく、むしろドッペル遺伝子の発現の増加から生じます。[30]他に観察された違いには、ストレス反応の減少と新しい環境の探索の増加が含まれます。[31] [32]
ヌルマウスでは概日リズムが変化している。 [11] 致死性家族性不眠症はPRNPのコドン178の点変異の結果であると考えられており、これはPrPが睡眠覚醒サイクルに関与していることを裏付けている。[33]さらに、PrP mRNAでは概日リズムの調節が実証されており、これは昼夜を規則的に循環している。[34]
メモリ
ヌルマウスは正常な学習能力と短期記憶を示すが、長期記憶の統合障害が実証されている。運動失調症と同様に、これはドッペル遺伝子発現に起因する。しかし、主に海馬の機能である空間学習はヌルマウスで低下しており、ニューロン内のPrPの回復により回復することができる。これは、PrP機能の喪失が原因であることを示す。[35] [36]海馬PrPとラミニン（LN）の相互作用は記憶処理において極めて重要であり、キナーゼPKAとERK1/2によって調節される可能性が高い。[37] [38]
PrP の記憶形成における役割は、いくつかの集団研究からも裏付けられています。健康な若者を対象としたテストでは、VV と比較して MM または MV 遺伝子型に関連する長期記憶能力の増加が示されました。[39] ダウン症候群の患者は、バリンを1 つ置換すると、認知機能の低下が早まることが報告されています。 [40] PRNPのいくつかの多型は、高齢者の認知機能障害や認知機能の低下の早期化と関連しています。[41] [42] [43]これらの研究はすべて、コドン 129 の違いを調査しており、特に記憶に関して、PrP の全体的な機能においてコドン 129 が重要であることを示しています。[要出典]
ニューロンとシナプス
PrPはシナプス前部とシナプス後部の両方に存在し、シナプス前部に最も多く存在します。[44]このこととPrPの一連の行動への影響を考慮すると、神経細胞の機能と相互作用は特に興味深いものです。銅リガンドに基づいて、提案されている機能の1つは、シナプス間隙の銅バッファーとしてのPrPの役割です。この役割では、このタンパク質は銅の恒常性メカニズム、カルシウム調節因子、または銅または酸化ストレスのセンサーとして機能する可能性があります。 [45] PrP機能の喪失は長期増強（LTP）に関連しています。この効果はプラスにもマイナスにもなり得、海馬のニューロン興奮性とシナプス伝達の変化によるものです。[46] [47]
いくつかの研究では、PrPが神経細胞の発達、分化、神経突起の伸長に関与していることが示唆されている。PrP活性化シグナル伝達経路は、一連のキナーゼを介して軸索と樹状突起の伸長と関連している。[27] [48]
免疫系
PrPは神経系に存在することが最も注目されているが、免疫系組織にも豊富に存在する。PrP免疫細胞には、造血幹細胞、成熟リンパ系および骨髄系区画、および特定のリンパ球が含まれる。また、ナチュラルキラー細胞、血小板、および単球でも検出されている。T細胞の活性化はPrPの強力な上方制御を伴うが、必須ではない。プリオンによって引き起こされる神経変性疾患である伝染性海綿状脳症（TSE）に対する免疫応答の欠如は、PrP Scに対する耐性に起因する可能性がある。[49]
筋肉、肝臓、下垂体
PrP 欠損マウスは、強制水泳試験で運動活動の低下が見られ、筋肉生理学における役割の手がかりとなる。PRNP 過剰発現の老齢マウスでは、筋肉組織の著しい劣化が見られた。[要出典]
肝臓にはPrPが微量に存在するが、肝線維症と関連している可能性がある。下垂体に存在すると両生類の神経内分泌機能に影響を及ぼすことが分かっているが、哺乳類の下垂体PrPについてはほとんど分かっていない。[16]
セルラー
細胞周期を通じてPrPの発現が変化することから、発生への関与が推測されています。細胞の増殖、分化、死、生存における役割を調査する幅広い研究が行われています。[16] PrPの関与はシグナル伝達の活性化に関連しています。
シグナル伝達経路の調節は、抗体との架橋およびリガンド結合（ホップ/STI1または銅）において実証されている。[16]相互作用、効果、分布の多様性を考慮すると、PrPはシグナル伝達経路で機能する動的表面タンパク質として提案されている。タンパク質に沿った特定の部位は、他のタンパク質、生体分子、金属と結合する。これらのインターフェースにより、発現レベルと周囲の微小環境に基づいて、特定の細胞セットが通信できるようになる。脂質二重層のGPIラフトへの固定は、細胞外足場機能の主張を裏付けている。[16]
PrPのミスフォールディングによって引き起こされる疾患
遺伝性プリオン病患者ではPRNP遺伝子の20以上の変異が特定されており、その中には以下のものがある: [50] [51]
- クロイツフェルト・ヤコブ病-グルタミン酸-200がリジンに置き換わり、バリンがアミノ酸129に存在する
- ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群– 通常はコドン102がプロリンからロイシンに変化する[52]
- 致死性家族性不眠症-アスパラギン酸-178がアスパラギンに置き換わっているが、アミノ酸129にメチオニンが存在する[53]
PrP CからPrP Scへの構造変化は、致命的な神経変性伝達性海綿状脳症 (TSE) の伝染メカニズムです。これは遺伝的要因、外部からの感染、または原因不明の自然発生により発生する可能性があります。PrP Scの蓄積は神経変性の進行に伴って発生し、原因として提案されています。一部のPRNP変異は、プリオンタンパク質の単一アミノ酸(タンパク質の構成要素)の変化を引き起こします。他の変異は、タンパク質に追加のアミノ酸を挿入するか、異常に短いタンパク質を生成します。これらの変異により、細胞は異常な構造のプリオンタンパク質を生成します。異常なタンパク質 PrP Sc は脳に蓄積して神経細胞を破壊し、プリオン病の精神的および行動的特徴を引き起こします。[引用が必要]
PRNP遺伝子の他のいくつかの変化（多型と呼ばれる）はプリオン病の原因にはなりませんが、これらの疾患を発症するリスクに影響を与えたり、疾患の経過を変えたりする可能性があります。PRNP変異体をコードする対立遺伝子G127Vはクールーに対する抵抗力を与えます。[54]
さらに、いくつかのプリオン病はPrPScの外部感染源から感染する可能性がある。 [ 55]
- スクレイピー– 羊の致命的な神経変性疾患、人間には感染しない
- 牛海綿状脳症（狂牛病） - 牛の致命的な神経変性疾患で、感染した牛の脳、脊髄、消化管の組織を摂取することで人間に感染する可能性があります。
- クールー– 人間のTSE、葬儀での人食いによって伝染する。一般的に、感染した家族は、伝統的に、亡くなった家族を食べる際に、儀式に従って中枢神経系の一部を与えられていた。
アルツハイマー病
PrP Cタンパク質は、可溶性アミロイドβ（Aβ）オリゴマーの細胞受容体の1つであり、一般的にアルツハイマー病の原因として関係している。[56]これらのオリゴマーは小さなAβプラークで構成されており、ニューロンの完全性に最もダメージを与える。[56]可溶性Aβオリゴマーが神経毒性を直接誘発する正確なメカニズムは不明であり、動物におけるPRNPの実験的欠失はいくつかの矛盾する結果をもたらしている。Aβオリゴマーをアルツハイマー病のマウスモデルの脳室に注入した場合、 PRNP欠失は保護をもたらさず、抗PrP C抗体のみが長期記憶と空間学習障害を予防した。[57] [58]これは、PRNPとAβオリゴマー媒介神経変性の間に不平等な関係、または部位特異的な関係的重要性を示唆している。 Aβオリゴマーを海馬に直接注入した場合、PRNPノックアウトマウスは、ニューロン死率とシナプス可塑性の測定値の両方に関してコントロールと区別がつかないことがわかった。[56] [58]さらに、Aβオリゴマーはシナプス後密度でPrP Cに結合し、 Fyn酵素を介してNMDA受容体を間接的に過剰活性化し、興奮毒性を引き起こすことがわかった。[57]可溶性Aβオリゴマーは樹状突起スパインでもPrP Cに結合し、Fynと複合体を形成し、アルツハイマー病に関与する別のタンパク質であるタウを過剰に活性化する。 [57]遺伝子FYNは酵素Fynをコードしているため、FYNノックアウトマウスにAβオリゴマーを注入しても興奮毒性イベントも樹状突起スパインの収縮も示さない。 [57]哺乳類では、PRNPの完全な機能的意義は不明のままであり、PRNPの欠失は畜産業界によって予防的に実施されており、明らかな害はない。[56]マウスでは、この同じ欠失がアルツハイマー病のマウス系統間で表現型的に異なり、hAPPJ20マウスとTgCRND8マウスはてんかん活動のわずかな増加を示し、アルツハイマー病の生存率を調べた際に矛盾する結果に寄与している。[56]注目すべきことに、アルツハイマー病の他の2つのトランスジェニックモデルであるAPPsweとSEN1dE9の両方でPRNPを欠失させたところ、これらの動物のサブセットで見られるてんかん誘発性死の表現型が減弱した。 [56]総合的に考えると、最近の証拠はPRNPが可溶性Aβオリゴマーの神経毒性効果とアルツハイマー病の発症に重要である可能性があることを示唆している。[56] [57] [58]
ヒトでは、PRNPのコドン129のメチオニン/バリン 多型（rs1799990）がアルツハイマー病と最も密接に関連している。[59]変異Vアレルキャリア（VVおよびMV）は、メチオニンホモ接合体（MM）と比較して、アルツハイマー病の発症リスクが13％低下している。しかし、変異Vキャリアの保護効果は白人にのみ見出されている。Vアレルキャリアのリスク低下は、さらに、発症が遅いアルツハイマー病（65歳以上）のみに限定されている。[59] PRNPは、アルツハイマー病に関係する他の2つの遺伝子、PSEN1およびAPOEの多型と機能的に相互作用し、アルツハイマー病と散発性クロイツフェルト・ヤコブ病の両方のリスクを増大させる可能性がある。[56] PRNPのコドン102の点変異は、少なくとも部分的には、同じ家族内の3人の別々の患者の非定型前頭側頭型認知症に寄与しており、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群の新しい表現型を示唆している。[56] [60]同じ研究では、認知症のさまざまな形態を鑑別診断することが困難であることが判明しているため、曖昧に診断された認知症の症例でPRNPの配列を決定することを提案した。[60]
研究
2006年に、主要なプリオンタンパク質（PrP）のPrP C型を欠く牛の生産が報告され、明らかな発達異常がなく、プリオンの増殖に抵抗性を示した。プリオンタンパク質を含まない牛製品の研究の他に、狂牛病を引き起こす感染性物質に汚染される危険なしに、牛の血液からヒト用医薬品を製造できるという別の用途もある。[61] [62]
インタラクション
PrPとコシャペロンホップ（Hsp70 / Hsp90組織化タンパク質、STI1（ストレス誘導タンパク質1）とも呼ばれる）の間には強い相互作用が存在する。 [63] [64]
参考文献
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外部リンク
- GeneCard の PRNP (PrP) 遺伝子
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における PRNP+タンパク質、+ヒト
- スーザン・リンドクイストのセミナー：「プリオン生物学の驚くべき世界」