ホモサピエンス種のタンパク質コード遺伝子
ATOX1は、ヒトのATOX1遺伝子によってコードされる銅 メタロシャペロン タンパク質である。[5] [6]哺乳類では、ATOX1は細胞質から銅を輸送体ATP7AとATP7Bに運ぶことで銅の恒常性維持に重要な役割を果たしている。[7] [8] [9]相同タンパク質は、ATX1としてサッカロミセス・セレビシエを含むさまざまな真核生物に見られ、すべて保存された金属結合ドメインを含む。[7] [10]
関数
銅の恒常性細胞生物学の概略図
ATOX1 は、正式名称 Antioxidant Protein 1 の略称です。この命名は、ATOX1 が活性酸素種から細胞を保護することを示した初期の特性解析に由来しています。それ以来、ATOX1 の主な役割は、真核生物の細胞質に見られる銅メタロシャペロンタンパク質であることが確立されています。 [7]メタロシャペロンは、金属輸送と隔離の役割を果たす重要なタンパク質です。金属隔離タンパク質として、ATOX1 は、活性酸素種の生成と金属タンパク質の誤った金属化から細胞を保護するために、生体内で遊離金属を結合することができます。金属輸送タンパク質として、ATOX1 は、銅を細胞質から ATPase トランスポーター ATP7A および ATP7B に運び、銅をトランスゴルジネットワークまたは分泌小胞に移動する役割を担っています。[7] [8] [9]サッカロミセス・セレビシエでは、Atx1がCu(I)を相同トランスポーターCcc2に輸送する。ATPaseトランスポーターへの銅の輸送は、ゴルジ体内の鉄代謝に必要な鉄酸化酵素であるセルロプラスミンへの銅の挿入に不可欠である。 [7]メタロシャペロン機能に加えて、最近の報告ではATOX1はサイクリンD1転写因子
として特徴付けられている。[8]
ATOX1銅配位
ATOX1 はフェロドキシン様の βαββαβ フォールドを持ち、最初の β シートと α ヘリックスの間に位置するMXCXXC 結合モチーフを介して Cu(I) に配位する。 [7] [9] Apo -ATOX1では金属結合モチーフの大部分が溶媒に露出しており、Cu(I) に配位すると構造変化が誘発される。[9] [10] Cu(I) は歪んだ直線形状でシスチンの硫黄に配位し、120° の結合角を形成する。[9]一次配位球の全体的な -1 電荷は、近位の正に帯電したリジンを含む二次配位球によって安定化される。[9] [10] ATOX1 はこのモチーフを介して Hg(II)、Cd(II)、Ag(I)、シスプラチンにも結合するが、生理学的役割は、もしあるとしてもまだわかっていない。[9]
Atx1 から Ccc2 へのリガンド交換銅転移のモデル
ATOX1はCu(I)をトランスポーターATP7AとATP7Bに転送する。[7] [8] [9]転送は配位子交換機構を介して行われ、Cu(I)はATOX1と関連するトランスポーターのシステイン配位子と一時的に3配位構造をとる。[9]配位子交換機構は拡散機構よりも速い交換を可能にし、金属とトランスポーターの両方に特異性を付与する。[11]配位子交換はその転送を加速し、反応は浅い熱力学的勾配を有するため、熱力学的制御ではなく速度論的制御下にあると言われている。[9] [11]
臨床的意義
現在、ATOX1 の機能不全と直接関連する疾患は知られていませんが、いくつかの分野では現在活発な研究が行われています。
- ATOX1レベルとシスプラチンのようなPtベースの薬剤に対する細胞の感受性との間には関連がある。[9]
- ウィルソン病に対するテトラチオモリブデン酸アンモニウム[NH 4 ] 2 MoS 4の治療メカニズムは現在検討中である。ATOX1は安定したテトラチオモリブデン酸錯体を形成するため、潜在的な治療標的として研究されている。[12] [13]
参考文献
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外部リンク
さらに読む
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