遺伝性癌症候群

遺伝性癌症候群（家族性癌症候群、遺伝性癌症候群、癌素因症候群、癌症候群など）は、1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異によって癌を発症しやすくなり、また癌の早期発症を引き起こす可能性のある遺伝性疾患です。遺伝性癌症候群では、生涯にわたる癌発症リスクが高いだけでなく、複数の独立した原発腫瘍が発生することもよくあります。^[1]

これらの症候群の多くは、細胞が癌化するのを防ぐ役割を持つ腫瘍抑制遺伝子の変異によって引き起こされます。影響を受ける可能性のある他の遺伝子には、 DNA修復遺伝子、癌遺伝子、血管の生成（血管新生）に関わる遺伝子などがあります。^[2]遺伝性癌症候群の一般的な例としては、遺伝性乳がん卵巣癌症候群や遺伝性非ポリポーシス大腸癌（リンチ症候群）があります。^{[3] [4]}

遺伝性癌症候群は、すべての癌の5～10％の原因となっており、50種類以上の遺伝性癌が特定されています。^[5]癌感受性症候群の科学的理解は活発に拡大しており、新たな症候群が発見され、^[6]根底にある生物学が明らかになり、遺伝子検査によって癌症候群の検出、治療、予防が改善されています。^[7]乳癌と大腸癌の有病率を考えると、最も広く認識されている症候群には、遺伝性乳癌卵巣癌症候群と遺伝性非ポリポーシス大腸癌（リンチ症候群）があります。^[6]

まれな癌の中には、遺伝性癌素因症候群と強く関連しているものがあります。副腎皮質癌、カルチノイド腫瘍、びまん性胃癌、卵管/原発性腹膜癌、平滑筋肉腫、甲状腺髄様癌、傍神経節腫/褐色細胞腫、好色性腎細胞癌、ハイブリッド膨大細胞性癌、または膨大細胞腫組織学、脂腺癌、および環状尿細管を伴う性索腫瘍については、遺伝子検査を検討する必要があります。^[6]かかりつけ医は、遺伝性癌症候群のリスクがある人を特定できます。^[8]

体のすべての細胞には、すべての遺伝子のコピーが 2 つ存在し、それぞれが対立遺伝子と呼ばれます。ほとんどのがん症候群は、メンデルの常 染色体優性遺伝方式で伝達されます。これらの場合、個人ががんの素因を持つには、欠陥のある対立遺伝子が 1 つだけ存在する必要があります。正常な対立遺伝子を 1 つと欠陥のある対立遺伝子を 1 つ持つ個人は、ヘテロ接合体と呼ばれます。ヘテロ接合体の個人と正常な対立遺伝子を 2 つ持つ人 (ホモ接合体) から、がんに罹患した子供が生まれる可能性は 50% です。^[9]受け継がれた遺伝子の変異は生殖細胞系列変異と呼ばれ、正常な対立遺伝子のさらなる変異によってがんが発生します。これは、遺伝子の最初のヒットが受け継がれた変異であり、2 回目のヒットが人生の後半に発生するという、クヌードソンの 2 ヒット仮説として知られています。^[2]片方の対立遺伝子のみが変異するだけでよいため（いわゆる「散発性癌」では両方の対立遺伝子が必要であるのに対し）、一般集団よりも癌を発症する可能性が高くなります。^[10]

頻度は少ないが、症候群は常染色体劣性形質として遺伝することもある。常染色体劣性疾患では、個人ががんにかかりやすい体質を持つためには、遺伝子の両方の対立遺伝子が変異している必要がある。2つの劣性対立遺伝子を持つ人は、ホモ接合劣性として知られている。子供がホモ接合劣性であるためには、両親が少なくとも1つの欠陥対立遺伝子を持っている必要がある。両親が1つの変異対立遺伝子と1つの正常対立遺伝子（ヘテロ接合性）を持っている場合、ホモ接合劣性（素因あり）の子供が生まれる可能性は25％、ヘテロ接合（欠陥遺伝子のキャリア）の子供が生まれる可能性は50％、2つの正常対立遺伝子を持つ子供が生まれる可能性は25％である。^[9]

常染色体優性癌症候群の例としては、自己免疫リンパ増殖症候群（カナール・スミス症候群）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群（ただし、症例の 85% は散発性）、^[要出典] バート・ホッグ・デュベ症候群、カーニー症候群、家族性脊索腫、コーデン症候群、家族性黒色腫を伴う異形成母斑症候群、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性乳がん卵巣がん症候群、遺伝性びまん性胃がん（HDGC）、遺伝性非ポリポーシス大腸がん（リンチ症候群）、食道がんに伴うハウエル・エバンス症候群、若年性ポリポーシス症候群、リ・フラウメニ症候群、多発性内分泌腫瘍症 1/2 型、多発性骨軟骨腫症、神経線維腫症1/2 型などがあります。母斑性基底細胞癌症候群（ゴーリン症候群）、ポイツ・イェガース症候群、家族性前立腺癌、遺伝性平滑筋腫症性腎細胞癌（LRCC）、遺伝性乳頭状腎細胞癌、遺伝性傍神経節腫-褐色細胞腫症候群、網膜芽細胞腫、結節性硬化症、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ウィルムス腫瘍。^[11]

常染色体劣性癌症候群の例としては、毛細血管拡張性運動失調症、ブルーム症候群、ファンコニ貧血、MUTYH関連ポリポーシス、ロスムンド・トムソン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症などがある。^[11]

癌症候群は癌のリスクが増大することを示していますが、そのリスクはさまざまです。これらの疾患の中には、癌が主な症状ではないものもあります。^[要出典]

ファンコニ貧血は、早期発症および癌リスク増加、骨髄不全、先天異常など、幅広い臨床スペクトルを持つ疾患です。この疾患の最も顕著な症状は、造血（骨髄による血液の生成）に関連するもので、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病などがあります。肝腫瘍、食道、中咽頭、口蓋垂の扁平上皮癌は、FAによく関連する固形腫瘍です。先天異常には、骨格異常（特に手に影響を及ぼすもの）、カフェオレ斑、色素減少などがあります。現在までに、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM、FANCN、FANCO、FANCP、BRCA2（以前はFANCD1として知られていた）遺伝子が FA の原因であることがわかっています。この症候群の遺伝は主に常染色体劣性ですが、 FANCBは母親または父親のX染色体から受け継がれる可能性があります（X 連鎖劣性遺伝）。FA 経路は、2 本の DNA 鎖が誤って結合した場合（鎖間架橋）の DNA 修復に関与しています。このために、ヌクレオチド除去修復、トランス損傷合成、相同組み換えなど、多くの経路が FA 経路によって調整されています。^{[12] [13] [14] [15] [16]}

家族性大腸腺腫症（FAP）は、大腸がんのリスクを大幅に高める常染色体優性症候群です。約8000人に1人がこの病気にかかり、浸透率は約100％です。この病気にかかっている人は、大腸全体に数百から数千の良性腺腫ができ、ほとんどの場合、がんに進行します。頻度が増加するその他の腫瘍には、骨腫、副腎腺腫およびがん、甲状腺腫瘍、デスモイド腫瘍などがあります。この疾患の原因は、β-カテニンの調節に関与する変異したAPC遺伝子です。欠陥のあるAPCは、β-カテニンを細胞に蓄積させ、細胞の増殖、移動、分化、アポトーシス（プログラム細胞死）に関与する転写因子を活性化します。 ^{[17] [18] [19]}

遺伝性乳がん卵巣がん症候群は、 BRCA1およびBRCA2遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされる常染色体優性 遺伝疾患です。女性の場合、この疾患は主に乳がんと卵巣がんのリスクを高めますが、卵管がんや腹膜乳頭漿液性がんのリスクも高めます。男性では前立腺がんのリスクが高くなります。この症候群と一貫して関連付けられていない他のがんには、膵臓がん、男性乳がん、大腸がん、子宮頸がんがあります。遺伝子変異は、乳がんと卵巣がんのそれぞれ約 7% と 14% を占め、BRCA1 と BRCA2 はこれらの症例の 80% を占めています。BRCA1 と BRCA2 はどちらもDNA の維持と修復に関与する腫瘍抑制遺伝子であり、ゲノム不安定性につながります。これらの遺伝子の変異によりDNAがさらに損傷し、がんを引き起こす可能性があります。^{[20] [21]}

遺伝性非ポリポーシス大腸がんはリンチ症候群としても知られ、大腸がんのリスクを高める常染色体優性がん症候群です。これはDNA ミスマッチ修復(MMR) 遺伝子、特にMLH1、MSH2、MSH6、PMS2の遺伝子変異によって引き起こされます。大腸がんに加えて、他の多くのがんの発生頻度が増加しています。これらには、子宮内膜がん、胃がん、卵巣がん、小腸がん、膵臓がんが含まれます。遺伝性非ポリポーシス大腸がんは、大腸がんの早期発症とも関連しています。 MMR 遺伝子は、 DNA の各鎖の塩基が一致しない場合の DNA 修復に関与しています。欠陥のある MMR 遺伝子は、マイクロサテライトと呼ばれる DNA 領域での連続的な挿入および 欠失変異を可能にします。これらの DNA の短い反復配列は不安定になり、マイクロサテライト不安定性(MSI)の状態を引き起こします。変異したマイクロサテライトは腫瘍の発生と進行に関与する遺伝子によく見られ、MSIは細胞の生存を促進し、癌を引き起こす可能性がある。^{[4] [22] [23] [24]}

家族性傍神経節腫のほとんどの症例は、コハク酸脱水素酵素（コハク酸：ユビキノン酸化還元酵素）サブユニット遺伝子（SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB ）の変異によって引き起こされます。

PGL-1はSDHD変異と関連しており、傍神経節腫を患うPGL-1患者のほとんどは、母親ではなく父親が罹患している。PGL1とPGL2は常染色体優性遺伝で、刷り込みを伴う。PGL-4はSDHB変異と関連しており、褐色細胞腫、腎細胞癌、非髄様甲状腺癌のリスクが高い。^[25]

リ・フラウメニ症候群は、主にTP53 遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性症候群で、多くの癌のリスクが大幅に増加し、これらの癌の早期発症とも密接に関連しています。この疾患に関連する癌には、軟部肉腫(小児期によく見られる)、骨肉腫、乳癌、脳腫瘍、白血病、副腎皮質癌などがあります。リ・フラウメニ症候群の患者は、複数の独立した原発性癌を患っていることがよくあります。この疾患の臨床スペクトルが広い理由は、疾患を変化させる他の遺伝子変異による可能性があります。TP53 遺伝子によって生成されるタンパク質p53 は、細胞周期停止、DNA 修復、アポトーシスに関与しています。欠陥のある p53 はこれらのプロセスを適切に実行できない可能性があり、それが腫瘍形成の原因である可能性があります。この疾患の患者のうちTP53に検出可能な変異を持つのは60～80%のみであるため、p53経路の他の変異がリ・フラウメニ症候群に関与している可能性がある。^{[26] [27] [28] [29]} LFS患者は、早期癌検出のために生涯にわたる集中的なスクリーニングを受ける必要がある。^[30]詳細については、 リ・フラウメニ症候群の項 を参照。

MUTYH関連ポリポーシスは、その臨床的特徴のほとんどをFAPと共有しているが、 MUTYH DNA修復遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患であるという点が異なる。この疾患でリスクが増加する腫瘍は、大腸癌、胃腺腫、十二指腸腺腫である。^{[17] [31]}

母斑性基底細胞癌症候群はゴーリン症候群としても知られ、基底細胞癌のリスクが非常に高い常染色体優性癌症候群です。この疾患は、基底細胞母斑、顎角化囊胞、骨格異常を特徴とします。母斑性基底細胞癌症候群の有病率はさまざまですが、約 60000 人に 1 人であると推定されています。基底細胞癌の存在は、黒人よりも白人ではるかに高く、それぞれ 80% と 38% です。歯原性角化囊胞は、この疾患患者の約 75% に見られ、多くの場合、幼少期に発生します。最も一般的な骨格異常は頭部と顔面に発生しますが、胸郭などの他の領域が影響を受けることもよくあります。この疾患の原因となる遺伝子変異はPTCH 遺伝子で発生し、PTCH の産物は細胞シグナル伝達に関与する腫瘍抑制因子です。このタンパク質が母斑性基底細胞癌症候群でどのような役割を果たすのかは不明だが、細胞の成長と発達を制御することが知られているヘッジホッグシグナル伝達経路に関与している。^{[32] [33]}

フォン・ヒッペル・リンドウ病は、良性および悪性の腫瘍にかかりやすい、まれな常染色体優性遺伝性疾患です。フォン・ヒッペル・リンドウ病で最もよくみられる腫瘍は、中枢神経系および網膜血管芽腫、明細胞腎癌、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、膵嚢胞、内リンパ嚢腫、精巣上体乳頭嚢胞腺腫です。^{[34] [35]}フォン・ヒッペル・リンドウ病は、染色体3p25.3のフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制遺伝子の変異によって起こります。^[36]

色素性乾皮症は常染色体劣性疾患で、紫外線（UV）に対する過敏症、日焼けの大幅なリスク増加、皮膚がんのリスク増加を特徴とする。皮膚がんのリスクは正常人の10000倍以上で、黒色腫や非黒色腫皮膚がんなど多くの種類の皮膚がんが含まれる。また、舌、唇、目など日光にさらされる部分は、がんになるリスクが増加する。色素性乾皮症は、他の内臓がんや良性腫瘍に関連している可能性がある。^[要出典]がんに加えて、色素性乾皮症を引き起こす遺伝子変異の一部は、神経変性と関連している。色素性乾皮症は、以下の酵素を生成する8つの遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされる可能性がある：XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、Pol η。 XPA-XPFは、 紫外線で損傷したDNAを修復するヌクレオチド除去修復酵素であり、欠陥のあるタンパク質は紫外線による変異の蓄積を許します。Pol ηはポリメラーゼであり、DNA複製に関与する酵素です。ポリメラーゼは多数ありますが、pol ηは紫外線で損傷したDNAを複製する酵素です。この遺伝子の変異により、紫外線損傷を受けたDNAを複製できない欠陥のあるpol η酵素が生成されます。この遺伝子の変異を持つ人は、XPのサブセット、つまりXP変異型疾患を患っています。^{[37] [38]}

多くの癌症候群は、 DNA修復能力の遺伝的障害が原因です。^{[要出典] DNA修復遺伝子に遺伝的}変異が存在する 場合、修復遺伝子は発現しないか、または変化した形で発現します。その場合、修復機能が不十分になる可能性が高く、結果としてDNA損傷が蓄積する傾向があります。このようなDNA損傷はDNA合成中にエラーを引き起こし、突然変異につながる可能性があり、その一部は癌を引き起こす可能性があります。癌のリスクを高める生殖細胞DNA修復変異は表に示されています。

• DNA修復経路の頭字語は、HRR （相同組換え修復）、SSA（HRRのサブ経路）、NHEJ（非相同末端結合）、BER（塩基除去修復）、TLS（損傷乗り越え合成）、NER（ヌクレオチド除去修復）、MMR（ミスマッチ修復）です。

遺伝子検査は、世代を超えて受け継がれてきた変異した遺伝子や染色体を特定するために使用できます。遺伝子変異の検査で陽性となった人は、必ずしもその変異に関連する癌を発症する運命にあるわけではありませんが、一般の人々と比較して癌を発症するリスクが高くなります。家族の病歴に癌患者が複数いる、家族に特に若い年齢で癌になった人がいる、または特定の民族グループに属しているために癌になった人がいる、などが含まれる場合は、遺伝子検査を受けることをお勧めします。^[7]

遺伝子スクリーニングのプロセスは、シンプルで非侵襲的な手順です。ただし、遺伝子の変異を検査する前に、患者は通常、医療提供者を訪れ、1対1の相談を受け、個人および家族のがん歴について話し合う必要があります。医療専門家は、患者が変異を持っている可能性を評価し、遺伝子スクリーニングのプロセスを通じて患者を導くことができます。^[66]この相談が行われることは重要です。なぜなら、相談により、患者が遺伝子検査を受けることに同意し、手順、利点、限界を認識して理解し、聴覚検査結果の影響をよりよく理解していることが保証されるからです。^[67] 検査は、患者の体液または細胞を使用して行うことができます。これには、血液（最も一般的）、唾液、羊水、さらには口腔スワブから採取した口腔内の細胞が含まれます。この材料は、専門の遺伝子研究所に送られ、技術者が検査します。検査結果は、分析を依頼した医療提供者に送り返され、結果について患者と話し合われます。^[7]

消費者への直接検査は医療専門家なしでも受けられるが、消費者が自分の決定について知識のある専門家と話し合う機会を失うため、推奨されない。^[68]米国国立医学図書館によると、アメリカでの遺伝子検査の費用は、検査の種類と複雑さに応じて100ドルから2000ドルの範囲である。^[69]

遺伝子検査は、検査結果が陽性であれば、自分自身の健康や近親者の健康についてより意識できるため重要です。^[70]医療専門家の助けとアドバイスがあれば、次のような方法でがん発症リスクを軽減することができます。

• 定期的な運動
• 健康的でバランスの取れた食事
• 健康的な体重を維持する
• 喫煙しない
• 太陽の有害な光線から身を守る^[71]

予防措置には他の形態もあり、遺伝性乳がんおよび卵巣がんの例としては、手術を受けることが挙げられます。子宮摘出術は子宮の全部または一部を切除するのに対し、乳房切除術は乳房を切除する（両側乳房切除術は両方の乳房を切除する）ため、多くの場合、平均余命を数年延ばすことができます。 [ ^72]もう一つの予防策は、定期的ながんスクリーニングと検査です。リンチ症候群の人は、腸壁の細胞に変化がないか調べるために定期的に大腸内視鏡検査を受ける必要があります。定期的な検査は、リンチ症候群の人の平均余命を7年延ばすことと関連しています。これは、早期発見が適切な予防措置とより迅速な手術を意味するためです。^[73] BRCA変異と診断された女性には定期的な乳がん検診も推奨されており、また最近の研究では、BRCA変異により前立腺がんを発症するリスクが高まった男性は、アスピリンを服用することでリスクを軽減できることが示されています。^[74]アスピリンはがんの有病率を下げるのに非常に有益ですが、効果を得るには少なくとも5年間は定期的に服用する必要があります。^[75]

遺伝子変異は特定の民族グループでより一般的であることが多いが、これは人種がその祖先をある地理的な場所にまで遡ることができるためであり、変異した遺伝子は祖先から何世代にもわたって受け継がれ、そのため一部の民族は変異の影響を受けやすく、がんを発症する可能性が高くなる[61]。前述のように、これは医療専門家が検査を受ける前に患者の変異リスクを評価するのに役立つため有用である。^[66] ウェルナー症候群は米国では生児20万人に1人の割合で発症するが、日本では2万～4万人に1人の割合で発症する。^[76]アシュケナージ系ユダヤ人 の40人に1人がBRCA変異を有しており、これは米国の一般人口の400人に1人が罹患していることとは大きな対照をなしている。アシュケナージ系ユダヤ人は遺伝性の乳がんや卵巣がんを発症するリスクが高く、遺伝子変異の有無を調べる遺伝子検査と定期的ながん検診の両方を受けることが推奨されている。^[77]

• 家族の集合