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| エイリアス | MUTYH、MYH、mutY DNAグリコシラーゼ、mutYホモログ（大腸菌） | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604933; MGI : 1917853;ホモロジーン: 8156;ジーンカード：MUTYH; OMA :MUTYH - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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MUTYH ( mutY DNA グリコシラーゼ) は、 DNA グリコシラーゼである MUTYH グリコシラーゼをコードするヒト遺伝子です。これは酸化的 DNA 損傷の修復に関与しており、塩基除去修復経路の一部です。この酵素は、アデニンがグアニン、シトシン、または 8-オキソ-7,8-ジヒドログアニン と不適切に対合している部位で、DNA 骨格からアデニン塩基を
このタンパク質は核とミトコンドリアに局在する。この遺伝子の変異は大腸がんや胃がんの遺伝的素因となる。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写変異体が見つかっている。[5]
場所と構造
MUTYHは、染色体1の短腕（p腕）（1p34.1）の塩基対45,464,007から塩基対45,475,152（45,794,835–45,806,142）に位置している。この遺伝子は16のエクソンで構成され、546アミノ酸のサイズを持ち[6]、約7.1kbである。[7]ジスルフィド架橋の存在により、MUTY-DNAの複雑な結晶構造が生じる。[8] MUTYH遺伝子のタンパク質構造は、5'にN末端、3'にC末端を持つ。N末端内には、鉄クラスターモチーフに加えて、ヘリックス-ヘアピン-ヘリックスと擬似ヘリックス-ヘアピン-ヘリックスがある。
機構
酸化DNA損傷の修復は、MUTYH、 OGG1、MTH1の共同作業の結果です。MUTYHは8-oxoGと誤って対合したアデニン塩基に作用し、OGG1は8-oxoGを検出して作用し、それを除去しします。[9] [10] TP53はMUTYHの転写を制御し、p53の調節因子として機能する可能性があります。[11]
表現
MUTYHはCD4-T細胞、前立腺、細胞分裂が頻繁に起こる結腸、直腸で過剰発現している。腎臓、腸、神経系、筋肉組織でもMUTYHの発現が認められる証拠がある。[6]
タンパク質相互作用
MUTYHは複製タンパク質A1 [12]、PCNA [12]、APEX1 [12]と相互作用することが示されている。
MUTYH および OGG1 による塩基の除去により、無プリン / 無ピリミジン部位 ( AP 部位)が形成されます。これらの部位は本質的に変異原性があり、継続的かつ即時の修復が必要です。これは、短いパッチ修復経路と長いパッチ修復経路を介してAP 部位を修復するタンパク質複合体の積極的な関与によって達成されます。短いパッチ修復経路では、POLB ( DNA ポリメラーゼ ベータ)、APE1、XRCC1、PARP1に加えて、 LIG1またはLIG3遺伝子のいずれかが使用されます。1 つのヌクレオチドの挿入が発生すると、酵素AP エンドヌクレアーゼ(APEX/APE1) が AP 部位の不一致の塩基対を切り取り、これにより 5'dRP (5' デオキシリボースリン酸)、末端ブロッキング グループ、および 3'-OH (3' ヒドロキシル末端) が生成されます。POLB は 5'dRP を除去する必要があり、ポリメラーゼと dRP リアーゼという酵素活性によってこれを行います。 DNA リガーゼは、dRP の切除によって DNA のホスホジエステル結合の形成に必要な 5'PO4 が形成された後に、断片をシールするために使用されます。一本鎖切断修復経路における PARP1 と XRCC1 の目的は、DNA 鎖が修復、合成、ギャップ充填、およびライゲーションを受けている間に、DNA 鎖を安定させることです。PARP1 は、XRCC1 のリクルート エージェントとして機能します。鎖のニック シールは、修正された鎖の処理された末端に付着して鎖の元の構造を復元する LIG1 (DNA リガーゼ 1) および/または LIG3/XRCCI 複合体の形成によって達成されます。ロング パッチ修復は、2 ～ 12 個のヌクレオチドが関与する場合に機能します。ポリメラーゼ α (POLD) とポリメラーゼ β (POLE) は、安定化剤として機能し、新しく合成されたヌクレオチドを DNA 鎖に配置する複製因子 C (RFC)と連携して、PCNA (増殖細胞核抗原) の支援を受けると考えられています。両方のポリメラーゼは、鎖置換合成メカニズムを使用して DNA を修復します。このメカニズムは DNA 鎖の下流で発生し、5' が「フラップ中間体」に変換されて「置換」されます。ヌクレアーゼである FEN1 (フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ 1 ) は、置換された鎖を除去し、その結果、DNA の連結可能な鎖が生成されます。ロング パッチ修復では、ショート パッチ修復と同様に、APE1、PARP1、および LIG1 が使用されます。修復経路は、デオキシリボースリン酸末端の除去後に存在するATPの量によって部分的に決定される。ATP濃度が低い条件下では長いパッチ修復経路が優先され、ATP濃度が高い条件下では短い修復経路が優先される。[13]
その他の注目すべき相互作用としては、MUTYHと複製タンパク質Aがあります。複製タンパク質Aは、複製中にDNAのアニーリングを防ぐ一本鎖結合タンパク質であり、DNAの損傷修復の活性化剤としての役割も果たします。MSH 2、3、6、MLH1、PMS1、2などのミスマッチ修復タンパク質（MMR）とMUTYHの相互作用の間には仮説的な関係があり、それらの組み合わせにより癌に対する感受性が高まることが提案されています。[14]
化学反応
この遺伝子は以下の化学物質と相互作用します。
a)四塩化炭素:MUTYH mRNAの発現低下
b)エタノール: ドロナビノールと併用すると、MUTYH mRNA の発現が増加します。単独で使用した場合、MUTYH mRNA の減少と増加という相反する結果が生じます。
c)エチニルエストラジオール: 単独で使用すると、MUTYH mRNA の発現が増加します。テトラクロロジベンゾジアゼピンと併用すると、MUTYH mRNA の発現が増加します。
d)タモキシフェン：MUTYHに影響を与える[15]
関連する症状
遺伝子と表現型の関連表は、MUTYHの変異から生じる疾患/状態をまとめたものである。
MUTYH遺伝子の変異は、家族性大腸腺腫症（MUTYH関連ポリポーシスとも呼ばれる）に似た常染色体劣性疾患を引き起こします。変異したMUTYHによって生じたポリープは成人になるまで現れず、APC遺伝子変異の患者に見られるポリープよりも数が少ないです。常染色体劣性家族性大腸腺腫症の患者では、MUTYH遺伝子の両方のコピーが変異しています。つまり、MUTYH遺伝子の変異は両対立遺伝子です。この遺伝子の変異は、DNA複製中に起こった間違いを修正する細胞の能力に影響します。この遺伝子で報告されているほとんどの変異は、機能しない、または機能が低いグリコシラーゼ酵素の生成を引き起こします。細胞内の塩基除去修復が損なわれると、他の遺伝子の変異が蓄積し、細胞の過剰増殖や、場合によっては腫瘍形成につながります。コーカサス系ヨーロッパ人に最もよく見られる2つの変異は、酵素内のアミノ酸（タンパク質の構成要素）の交換です。 1つの突然変異は、位置179のアミノ酸チロシンをシステインに置き換える（p.Tyr179Cys（p.Y179C）とも表記される）か、ヌクレオチドの変化を記述する場合はc.536A>Gと表記される。もう1つの一般的な突然変異は、位置396のアミノ酸グリシンをアスパラギン酸に置き換える（p.Gly396Asp（G396D）またはc.1187G>Aとも表記される）。[20]
遺伝子と胃がんとの関連は、いくぶん間接的で多因子的である。被験者がヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）に感染すると、細菌は胃粘膜に存在する遊離酸素ラジカルの形成を引き起こし、これが遺伝子の酸化損傷を受ける傾向を高める。H. pyloriの存在によって引き起こされた散発性がんの患者95例の研究で、95人のうち2人の患者にMUTYH遺伝子の両対立遺伝子変異が認められた。最初に特定されたがんの体細胞ミスセンス変異はコドン391で発生し、ヌクレオチド塩基がCCG（アミノ酸プロリンのコドン）からTCG（アミノ酸セリンのコドン）に変化していた。一方、2番目のがんではコドン400のヌクレオチド塩基がCAG（アミノ酸グルタミンのコドン）からGGG（アミノ酸アルギニンのコドン）に変化していた。変異はMUTYHのNudix加水分解酵素ドメインで高度に保存されていることが判明した。これらのアミノ酸変異は胃系の体細胞変異の基礎となる。[21]
血族結婚した両親の兄弟姉妹2人の症例で、毛母腫が認められた。この兄弟姉妹は、MUTYH遺伝子（エクソン13）に2塩基対のホモ接合挿入を有していた。その結果、挿入によりフレームシフトが発生し、遺伝子の438番に早期終止コドンが読み取られた。毛母腫はこの変異の表現型的発現であった。兄弟姉妹の1人は直腸腺癌も発見された。毛母腫に関連する遺伝子CTNNB1も調査されたことは注目に値する。しかし、この遺伝子に変異は発見されなかったため、この症例の原因としての可能性は否定された。 [22]
加齢と 8-オキソグアニン濃度の上昇との間には相関関係が確立されており、特に腎臓、肝臓、脳、肺などの細胞増殖が低下した臓器ではその相関関係が顕著です。[23] 8-オキソグアニン濃度は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経疾患の患者にも高濃度で存在します。[24] MUTYH は、急性酸化ストレス状態下で、塩基除去修復を介して一本鎖切断を過度に形成します。[25] [26] 8-オキソグアニン種がニューロンに蓄積して濃度が増加すると、MUTYH はそれに反応してニューロンの変性を引き起こします。[27]
参照
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外部リンク
- 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 604933
- エントレズジーン4595
- ジーンカード
- 遺伝性大腸がん症候群 2017-05-25ウェイバックマシンにアーカイブ
- LOVD データベース 2016-03-04 にWayback Machineにアーカイブされました