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| ファンカ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | FANCA、FA、FA-H、FA1、FAA、FACA、FAH、FANCH、ファンコニ貧血補完グループA、FA補完グループA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607139; MGI : 1341823;ホモロジーン: 108;ジーンカード：FANCA; OMA :FANCA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ファンコニ貧血相補群Aは、 FAA、FACA、FANCAとも呼ばれ、ヒトではFANCA遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]これは、現在12の相補群が認識されているファンコニ貧血相補群（FANC）遺伝子ファミリーに属し、複製後修復または細胞周期チェックポイントとして機能すると仮定されています。FANCAタンパク質は、鎖間DNA架橋修復と、造血幹細胞から成熟血液細胞への分化を制御する正常な染色体安定性の維持に関与しています。[6]
FANCA遺伝子の変異は、多くの体細胞および先天性欠損と関連しており、主にファンコニ貧血、再生不良性貧血、扁平上皮癌や急性骨髄性白血病などの癌の表現型の変異に関連しています。[7]
関数
ファンコニ貧血相補群（FANC）には現在、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1（BRCA2とも呼ばれる）、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、およびFANCLが含まれる。以前定義されたグループFANCHはFANCAと同じである。ファンコニ貧血相補群のメンバーは配列の類似性を共有せず、共通の核タンパク質複合体への組み立てによって関連している。FANCA遺伝子は相補群Aのタンパク質をコードしている。選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが生じる。[5]
遺伝子とタンパク質
ヒトでは、FANCA遺伝子は79キロベース（kb）の長さで、染色体16（16q24.3）に位置している。FANCAタンパク質は1455個のアミノ酸から構成される。[8] 細胞内でのFANCAの主な役割は、FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL/PHF9、およびFANCMから構成されるマルチサブユニットFA複合体への関与であると考えられる。FANCF、FANCG、およびFANCLとの複合体で、FANCAはHES1と相互作用する。この相互作用は、FAコア複合体タンパク質の安定性と核局在に不可欠であると提案されている。FANCCおよびFANCGとの複合体には、EIF2AK2およびHSP70も含まれる可能性がある。[9]細胞内では、この「FAコア複合体」におけるFANCAの関与は、 DNA損傷に応答してFANCD2タンパク質をモノユビキチン化アイソフォーム（FANCD2-Ub）に活性化するために必要であり、FA/BRCA DNA損傷応答経路の活性化を触媒し、[10]修復につながる。[11]
FANCAは一本鎖DNA（ssDNA）と二本鎖DNA（dsDNA）の両方に結合しますが、電気泳動移動度シフトアッセイでテストすると、 ssDNAに対する親和性はdsDNAに対するものよりも大幅に高くなります。FANCAはまた、DNAよりも高い親和性でRNAに結合します。[12] FANCAは最適な結合のために一定数のヌクレオチドを必要とし、FANCA認識の最小値はDNAとRNAの両方で約30です。Yuan et al. (2012)は、FANCAと様々なDNA構造との親和性試験により、DNA上の5'フラップまたは5'テールがFANCAとの相互作用を促進する一方で、Q772Xの補完的なC末端フラグメントであるC772-1455は、差別化された核酸結合活性（すなわち、ssDNAおよびdsDNAよりもRNAを優先する）を保持していることを発見しました。これは、 FANCAの核酸結合ドメインが主にC末端に位置しており、多くの疾患を引き起こす変異が見られる場所であることを示しています。[12]
FANCAは、あらゆる細胞に遍在的に低レベルで発現しており[13]、主に核に細胞内局在するが、細胞質にも局在し[14]、DNA損傷応答経路およびFA複合体形成におけるその推定上の世話人としての役割に対応している。異なる組織におけるタンパク質の分布は、現在十分に解明されていない。マウス組織の免疫化学的研究によると、FANCAはリンパ組織、精巣、卵巣に高レベルに存在することが示されており[13]、その意義は不明であるものの、FAタンパク質の存在が細胞増殖に関連している可能性を示唆している。例えば、ヒトの不死化リンパ芽球および白血病細胞では、FAタンパク質は免疫沈降法によって容易に検出できる。[15]
臨床的意義
この遺伝子の変異は、ファンコニ貧血の最も一般的な原因です。[5] [6] [7]ファンコニ貧血は遺伝性の常染色体劣性疾患であり、その主な特徴は、小児期の再生不良性貧血、複数の先天異常、白血病やその他の癌に対する感受性、および鎖間DNA架橋剤に対する細胞過敏症です。[7]一般的に、ファンコニ貧血患者の細胞は、正常細胞と比較した場合、自発的な染色体切断と、ジエポキシブタン（DEB）やマイトマイシンC （MMC）などのDNA架橋剤の染色体異常誘発作用に対する過敏症の頻度が著しく高いことを示しています。ファンコニ貧血の主な診断検査は、これらの薬剤への曝露後に罹患細胞に見られる染色体切断の増加に基づいています（DEB/MMCストレステスト）。ファンコニ貧血細胞表現型の他の特徴としては、細胞周期の異常（G2期の延長）、酸素に対する過敏症、アポトーシスの増加、テロメア短縮の加速などが挙げられる。[6] [16]
FANCA 変異はファンコニ貧血の最も一般的な原因であり、全症例の 60～70% を占めています。FANCA は 1996 年にクローン化され[17]、FA 遺伝子の中では最大のものの 1 つです。数百種類の変異が記録されており[18] [19] 、30% が点変異、30% が 1～5 塩基対の微小欠失または微小挿入、40% が遺伝子から最大 31 個のエクソンを削除する大規模欠失です[20] 。これらの大規模欠失は特定のブレークポイントと高い相関関係があり、 Alu を介した組み換えの結果として発生します。非常に関連性の高い観察結果は、異なる変異がさまざまな重症度のファンコニ貧血表現型を生み出すことです。
この遺伝子のヌル変異のホモ接合体患者は、変化したまたは誤ったタンパク質を生成する変異を持つ患者よりも貧血の発症が早い。 [21] しかし、ほとんどの患者は複合ヘテロ接合体であるため、変異の診断スクリーニングは困難です。特定の創始者変異は、アフリカーナーの変異の60％を占める欠失エクソン12-31変異など、一部の集団でも発生する可能性があります。[22]
FA/BRCA経路への関与
ファンコニ貧血患者の細胞では、FANCD2の ユビキチン化を誘導するFAコア複合体は観察されず、これはおそらく機能するFANCAタンパク質の欠如による複合体形成障害の結果である。[23] [24]最終的には、特定の変異に関係なく、このFA/BRCA経路の破壊が、FANCA障害のあるファンコニ貧血患者全員に共通する有害な細胞および臨床表現型をもたらす。 [6] BRCA1と多くのFANCタンパク質との相互作用が調査されている。既知のFANCタンパク質の中で、ほとんどの証拠は、主にFANCAタンパク質とBRCA1との直接的な相互作用を示唆している。酵母ツーハイブリッド解析、[ 25] 、 in vitro合成による共免疫沈降、細胞抽出物からの共免疫沈降から、相互作用部位はFANCAの末端アミノ基とBRCA1の中央部分の間、アミノ酸740～1083の範囲内にあることが示されています。[16] [26]
しかし、FANCAとBRCA1は恒常的な相互作用を起こすため、実際のDNA損傷の検出だけに依存しているわけではないかもしれない。むしろ、BRCA1タンパク質は二本鎖DNA切断の検出、または鎖間架橋（ICL）修復の中間体としてより重要であり、相互作用する多くのDNA修復タンパク質の一部を修復部位に運ぶ役割を果たしている可能性がある。そのようなタンパク質の1つがFANCAであり、FANCAはICL損傷部位でFAコア複合体のドッキング部位またはアンカーポイントとして機能する可能性がある。[26] FANCC、FANCE、FANCGなどの他のFANCタンパク質は、FANCD2の作用に必要なFANCAの存在下でこの核複合体に組み立てられる。このメカニズムは、BRG1とBRCA1およびFANCAの間のタンパク質間相互作用によってもサポートされており、これと並行して細胞周期の動態を調節する役割を果たしている。[27]あるいは、BRCA1はFANCAをDNA損傷部位に局在させ、それを放出して複合体形成を開始する可能性がある。[10] [26]この複合体は、FA経路で後から機能するタンパク質であるFANCD2の ユビキチン化を可能にし、ICLとDNA修復を促進する。
FANCA が FA コア複合体の活性化において明らかに不可欠な機能を持つことが明らかになったことで、ファンコニ貧血を引き起こす変異との相関性が特に高いことも説明できます。多くの FANC タンパク質変異は観察された症例全体のわずか 1% を占めるに過ぎませんが、[6]複合体内では FANCA によって安定化されます。たとえば、FANCA はコア複合体内でFANCG を安定化するため、複合体はさらに下流でFANCD2 のユビキチン化を触媒できるため、FANCG の変異は補償されます。FANCA の上方制御は細胞内の FANCG の発現も増加させますが、この伝達が相互的ではないという事実 (FANCG の上方制御は FANCA の発現増加を引き起こさない) は、FANCA がコア複合体の主要な安定化タンパク質であるだけでなく、FANCA または FANCD2 以外の FANC 遺伝子の変異に苦しむ患者にとって自然な調節因子として機能する可能性があることを示唆しています。[28] [29]
造血への参加
FANCA は、胚発生中の成人（決定的）造血において重要な役割を果たすと仮定されており、造血幹細胞および造血前駆細胞（HSPC）の形成に寄与するすべての造血部位で発現していると考えられています。変異を持つ患者のほとんどは、生後 10 年以内に血液学的異常を発症し、[7]最も一般的な副作用である汎血球減少症を発症するまで低下し続け、死に至る可能性があります。[6]特に、多くの患者は7 歳前後で巨赤芽球性貧血を発症し、この大赤血球症が最初の血液学的マーカーとなります。[ 7 ]変異した FANCA タンパク質に起因する体外造血の欠陥は、特にFANCA 変異による顆粒球単球形成障害などの発達障害として、20 年以上にわたって記録されています。 [30]
クローン原性骨髄前駆細胞（CFU-GM）を用いた研究では、正常骨髄中のCFU-GMの頻度は増加し、その増殖能力は加齢とともに指数関数的に減少し、特にファンコニ貧血を患う小児では同年齢の健常対照群と比較して顕著な増殖障害が見られることも示されています。[31] [32] 造血前駆細胞の機能は出生時に始まり、生涯にわたって継続するため、FANCAタンパク質産生の長期にわたる無能力化は患者の完全な造血不全につながることは容易に推測できます。
赤血球の発達に対する潜在的な影響
哺乳類の赤血球の発達には、原始的、胎児的、および成体的成熟的の3つの段階がある。成体的、または成熟的赤血球は最も一般的な血液細胞の種類であり、哺乳類の種間で特徴的に最も類似している。 [33]しかし、原始的赤血球と胎児的赤血球には、著しく異なる特徴がある。これには、サイズが大きい（原始的赤血球は胎児的赤血球よりもさらに大きい）、寿命が短い発達の初期段階で循環する、特に原始的細胞は核を持つ、などが含まれる。[34]
これらの相違の理由はよくわかっていないが、赤血球発現の変動を考慮すると、FANCAはこれらの形態学的差異を引き起こす原因遺伝子である可能性がある。[35]原始的および胎児赤血球前駆細胞では、FANCA発現は低く、網状赤血球形成中はほぼゼロである。胎児段階での全体的な限界増加は、成人の決定的前赤芽球形成中の発現の突然の増加によって矮小化される。ここでは、平均発現は胎児および原始的赤血球と比較して400％増加し、大きな偏差の範囲をカバーする。[35] FANCAは細胞増殖の制御に深く関与しており、多くの場合、7歳前後で巨赤芽球性貧血を発症する患者の原因となるため[6]、増殖障害のある特大の赤血球を身体的に特徴とする血液疾患であり、原始、胎児、成人の赤血球系譜間のサイズと増殖の不一致はFANCAの発現によって説明できる可能性がある。FANCAは細胞周期と、巨赤芽球性貧血で障害される段階であるG2期からの進行にも関連しているため、決定的な前赤芽球の発達におけるFANCAの発現は、赤血球サイズの上流決定因子である可能性がある。
がんへの影響
FANCA変異は、がんや悪性腫瘍のリスク増加にも関係していることが示唆されている。[7]例えば、FANCAのホモ接合性ヌル変異を持つ患者は、急性骨髄性白血病に対する感受性が著しく増加する。[21]さらに、FANC変異は一般に体全体のDNA修復に影響を及ぼし、特に骨髄における動的細胞分裂に影響を及ぼす傾向があるため、患者が骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病を発症する可能性が高くなるのは当然である。[6]
マウスノックアウト
FANCA のノックアウトマウスが作製されている。[13]しかし、シングルノックアウトマウスとダブルノックアウトマウスの両モデルは健康で生存可能であり、血液学的不全や癌に対する感受性の増加など、ヒトのファンコニ貧血患者に典型的な表現型異常を容易には示さない。しかし、不妊症などの他のマーカーは依然として発生する。[7] [36]これは、FANCA 遺伝子でコード化されたタンパク質に機能的冗長性がないことの証拠と見ることができる。[37]マウスモデルでは、骨髄不全や潜在的な幹細胞移植または遺伝子治療の前臨床モデルとして実験的に使用する前に、野生型動物に影響を与えない MMCの投与量を増やすことで、典型的な貧血表現型を誘発する必要がある。[6] [37]
FANCA変異のホモ接合体である雌雄マウスはともに性腺機能低下症と生殖能力の低下を示す。[38] ホモ接合体変異体の雌は早期生殖老化と卵巣嚢胞の頻度増加を示す。
精母細胞では、FANCAタンパク質は通常、減数分裂のパキテン期に高レベルで存在する。[39]これは染色体が完全にシナプスを形成し、ホリデイジャンクションが形成され、組み換え体に分解される 段階である。FANCA変異体雄は、減数分裂染色体の誤対合の頻度が増加しており、減数分裂組み換えにおけるFANCAの役割を示唆している。また、変異生殖細胞ではアポトーシスが増加している。ファンコニ貧血DNA修復経路は、減数分裂組み換えと生殖生殖細胞の維持に重要な役割を果たしていると思われる。[39]
FANCAの喪失は前脳の発達中に神経前駆細胞のアポトーシスを引き起こし、これはおそらくDNA修復の欠陥に関連している。 [40] この効果は成人期まで持続し、加齢とともに神経幹細胞プールの枯渇につながる。ファンコニ貧血の表現型は幹細胞の早期老化として解釈でき、DNA損傷が老化の原動力である。[40]（老化のDNA損傷理論も参照。）
インタラクション
FANCA は以下と相互作用することが示されています:
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