Loading article…
髄様甲状腺癌は、ホルモンであるカルシトニンを産生する傍濾胞細胞（C細胞）に由来する甲状腺癌の一種です。[ 1 ] 髄様腫瘍は、すべての甲状腺癌の中で3番目に多く、甲状腺癌全体の約3%を占めています。[ 2 ] MTCは1959年に初めて特徴づけられました。[ 3 ]
髄様甲状腺癌の約25%は遺伝性であり、 RETプロトオンコジーンの変異によって引き起こされます。髄様甲状腺癌が単独で発生する場合、散発性髄様甲状腺癌と呼ばれます。髄様甲状腺癌は、多発性内分泌腫瘍症2型、サブタイプ2Aおよび2Bの患者に見られます。遺伝性疾患による髄様甲状腺癌が他の内分泌腫瘍を伴わずに発生する場合、家族性髄様甲状腺癌と呼ばれます。
転移性髄様甲状腺癌の主な臨床症状は下痢であり、まれに顔面紅潮のエピソードがみられる。どちらも肝転移を伴う場合に特に多くみられ、どちらの症状も疾患の最初の兆候となる可能性がある。髄様甲状腺癌でみられる顔面紅潮は、カルチノイド症候群に伴う顔面紅潮と区別がつかない。MTCでは、顔面紅潮、下痢、かゆみ（掻痒）はすべてカルシトニン遺伝子産物（カルシトニンまたはカルシトニン遺伝子関連ペプチド）の上昇によって引き起こされる。[ 4 ] これに対し、カルチノイド症候群でみられる顔面紅潮と下痢は、循環セロトニンの上昇によって引き起こされる。
髄様甲状腺癌は、甲状腺結節や頸部リンパ節の腫大を引き起こすこともある。[ 4 ]
髄様甲状腺癌の転移部位としては、頸部の局所リンパ節、胸部中央部（縦隔）のリンパ節、肝臓、肺、骨などが挙げられる。皮膚や脳など他の部位への転移も起こるが、まれである。
染色体10に位置するRETプロトオンコジーンの突然変異（DNAの変化）により、RET（REarranged during Transfection）と呼ばれる変異型受容体チロシンキナーゼタンパク質が発現します。RETは細胞の成長と発達の調節に関与しており、その生殖細胞系列の突然変異は、遺伝性または家族性の髄様甲状腺癌のほぼすべての症例の原因となっています。その生殖細胞系列の突然変異は、副甲状腺機能亢進症および褐色細胞腫の発症にも関与している可能性があります。遺伝性髄様甲状腺癌は常染色体優性形質として遺伝するため、罹患した親の子供は、罹患した親から変異型RETプロトオンコジーンを遺伝する確率が50%です。DNA分析により、変異遺伝子を持つ子供を特定することができます。変異遺伝子を持つ小児の場合、甲状腺全体を早期に、腫瘍が広がる前に外科的に切除すれば、甲状腺は治癒します。副甲状腺腫瘍と褐色細胞腫は、臨床症状を引き起こした場合に切除されます。遺伝性髄様甲状腺癌または多発性内分泌腫瘍症（MEN2）は、すべての髄様甲状腺癌の約25%を占めます。
髄様甲状腺癌の75%は、家族歴が特定できない人に発生し、「散発性」と呼ばれます。散発性髄様甲状腺癌を発症する人は、家族歴のある人に比べて、初診時に高齢で病変が広範囲に及んでいる傾向があります（遺伝性の場合、スクリーニングは早期に開始されることが多い）。散発性髄様甲状腺癌の約25～60%は、RETプロトオンコジーンの体細胞変異（単一の「傍濾胞」細胞内で発生する変異）を有しています。この変異が発症の引き金となる事象であると考えられていますが、まだ特定されていない他の原因が存在する可能性もあります。
カルシトニンの血清濃度の上昇は有害ではないが、血液検査で測定できるマーカーとして有用である。[ 5 ]
2つ目のマーカーである癌胎児性抗原（CEA）も髄様甲状腺癌によって産生され、血液中に放出されるため、血清または血液腫瘍マーカーとして有用である。一般的に、血清CEAの測定は、腫瘍の存在を検出する感度は血清カルシトニンよりも低いが、分単位の変動が少ないため、腫瘍量の指標として有用である。[ 6 ]
診断は主に甲状腺病変の穿刺吸引によって行われ、他の種類の甲状腺病変と区別されます。[ 7 ]顕微鏡検査では、傍濾胞細胞の過形成を伴うアミロイド間質が示されます。
最近のコクラン系統的レビューでは、髄様甲状腺癌に対する基礎および刺激カルシトニンの診断精度が評価されました。 [ 8 ]基礎カルシトニン検査と基礎および刺激カルシトニン検査の組み合わせの両方で高い精度（感度：82%～100%、特異度：97.2%～100%）が示されましたが、これらの結果は、含まれる研究のデザイン上の欠陥によりバイアスのリスクが高いものでした。[ 8 ]全体として、髄様甲状腺癌の診断と予後に対するカルシトニンのルーチン検査の価値は依然として不確実で疑問視されています。[ 8 ]
甲状腺髄様癌の主な治療法は、手術と放射線療法です。甲状腺切除術を行う前に、メタネフリンの血漿濃度を測定し、褐色細胞腫の有無を確認する必要があります。これは、甲状腺髄様癌患者の25%がMEN2A症候群による遺伝性褐色細胞腫であるためです。褐色細胞腫が未診断の場合、術中に高血圧クリーゼを起こし、場合によっては死に至るリスクが非常に高くなります。
甲状腺髄様癌の治療のゴールドスタンダードは、両側頸部郭清を伴う甲状腺全摘術であり、遠隔転移や広範なリンパ節転移のない患者において治癒を達成する最も確実な手段である。手術のリスクには、声帯制御の喪失、修復不可能な神経損傷、死亡、またはセンチネルリンパ節生検で癌の転移が陽性であった場合に残存する病変リンパ節を除去するための2回目の手術の必要性などがある。広範囲の手術は、病状が早期に発見された場合に効果的であるが、特に複数の陽性リンパ節または被膜外浸潤のある患者では再発のリスクが残る。[ 1 ] [ 9 ] 患者の約半数は、診断時に所属リンパ節に転移している。[ 4 ]
欧州内分泌外科医協会は、遺伝子保因者におけるこの疾患の管理に関する推奨事項を発表しています。[ 10 ]手術のタイミングは、存在する変異の種類によって異なります。最もリスクの高いグループでは、生後1年以内に手術を行うことが推奨されます。リスクの低いケースでは、手術は10歳まで延期される可能性があり、正確なタイミングは変異やその他の要因によって異なります。
最適な外科的治療後であっても、局所再発のリスクが高い場合には、外部照射療法が推奨されます。 [ 11 ] [ 12 ]この研究では、外部照射療法を受けた患者を対照群と比較しました。放射線による疾患制御は、放射線を受けた群で著しく優れていました。研究の著者ら[14]は次のように述べています。「高リスク患者40名（微小残存病変、腺外浸潤、またはリンパ節転移）において、術後外部照射療法を受けた患者（25名）の10年後の局所/領域再発フリー率は86%であり、術後外部照射療法を受けなかった患者では52%でした（p = 0.049）。したがって、局所/領域腫瘍制御を最適化するために、局所/領域再発のリスクが高い患者には引き続き外部照射療法を推奨します。」
髄様癌細胞の発生と増殖に関与する異常なキナーゼタンパク質を阻害するプロテインキナーゼ阻害剤の臨床試験[ 14 ]では、患者の10～30%に明確な反応が認められました。反応を示した患者の大多数では、腫瘍量の減少は30%未満でしたが、反応は持続的であり、3年以上安定した状態が続いています。この種の薬剤の主な副作用には、高血圧、吐き気、下痢、心臓の電気的異常、血栓症または出血エピソードなどがあります。
バンデタニブ（商品名カプレルサ）は、手術の適応とならない成人患者の進行期（転移性）髄様甲状腺癌の治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初の薬剤（2011年4月）である。[ 15 ]
カボザンチニブ（商品名：コメトリク）は、この適応症で米国FDAから販売承認（2012年11月）を受けました。[ 16 ]カボザンチニブは、RET、MET、VEGFの強力な阻害剤であり、二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。治療群ではプラセボ群と比較して全生存期間が5か月延長することが示されましたが、統計的に有意ではありませんでした。しかし、カボザンチニブは特にRET M918T変異を有する患者に有効で、全生存期間を約2年延長し、未治療患者と比較して生存期間を2倍にしました（4年対2年）。カボザンチニブによる治療では、副作用を軽減するために多くの用量減量が必要でした。140 mgの試験用量は、特に低体重の患者では過剰であったことが示唆されています。より最適な投与レジメンを特定するために、進行中の試験が予定されています。実際には、1.2 mg/kg の用量で活性が観察されています。
情報源によって異なるが、髄様甲状腺癌の全体的な5年生存率は80% [ 17 ] 、 83% [ 18 ]または86% [ 7 ]であり、10年生存率は75%である[ 17 ] 。
全体的な癌の病期分類では、ステージIからIVまでで、5年生存率はステージIで100% 、ステージIIで98%、ステージIIIで81%、ステージIVで28%です。 [ 19 ] MTCの予後は、甲状腺を超えて転移（拡散）した場合、濾胞性甲状腺癌や乳頭状甲状腺癌よりも不良です。
手術（甲状腺全摘術およびリンパ節郭清術）後にカルシトニン値が異常であった65人のMTC患者において、血液中のカルシトニンおよび癌胎児性抗原（CEA）濃度を測定することの予後予測価値が研究された。 [ 20 ] 予後は、術前または術後の絶対カルシトニン値ではなく、術後のカルシトニン濃度が倍増する速度、すなわちカルシトニン倍増時間（CDT）と相関していた。
カルシトニン倍加時間はCEAよりもMTC生存率のより良い予測因子であったが[ 20 ]、両方の検査を実施することが推奨される[ 11 ] [ 21 ] 。