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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SDHD、CBT1、CII-4、CWS3、PGL、PGL1、QPs3、SDH4、cybS、コハク酸脱水素酵素複合体サブユニットD、MC2DN3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602690; MGI : 1914175;ホモロジーン: 37718;ジーンカード：SDHD; OMA :SDHD - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリアのコハク酸脱水素酵素[ユビキノン]シトクロム b 小サブユニット (CybS) は、コハク酸脱水素酵素複合体サブユニット D (SDHD)としても知られ、ヒトではSDHD遺伝子によってコードされるタンパク質です。SDHD は以前PGLおよびPGL1 という名前で呼ばれていました。コハク酸脱水素酵素は、クエン酸回路と電子伝達系の両方において重要な酵素です。[5] [6] [7]遺伝性 PGL-PCC 症候群は、親の SDHD 遺伝子の刻印によって引き起こされます。スクリーニングは 6 歳までに開始できます。
構造
SDHD遺伝子は11番染色体の11q23座に位置し、8,978塩基対に及ぶ。この遺伝子の擬似遺伝子は1番、2番、3番、7番、18番染色体に存在する。[5] SDHD遺伝子は159個のアミノ酸 からなる17kDaのタンパク質を生成する。[8] [9]
SDHDタンパク質は、4つのサブユニットからなるコハク酸脱水素酵素（複合体II）タンパク質複合体をミトコンドリア内膜のマトリックス側に固定する2つの不可欠な膜貫通サブユニットのうちの1つです。もう1つの膜貫通サブユニットはSDHCです。SDHC / SDHD二量体はSDHB電子伝達サブユニットに接続され、SDHB電子伝達サブユニットはSDHAサブユニットに接続されています。[ 10 ]
関数
SDHD は、複合体 IIをミトコンドリア内膜に固定するSDHCとともに膜貫通タンパク質二量体の一部を形成します。SDHC/SDHD 二量体は、複合体 II での電子輸送中にユビキノンと水の結合部位を提供します。最初に、 SDHA はFAD結合部位で脱プロトン化によってコハク酸を酸化し、活性部位に緩く結合したフマル酸をタンパク質から自由に排出します。コハク酸から生成された電子は、 SDHBサブユニットの [Fe-S] リレーに沿ってトンネルし、[3Fe-4S]鉄硫黄クラスターに到達します。次に、電子は SDHC/SDHD 二量体の活性部位で待機しているユビキノン分子に転送されます。ユビキノンの O1カルボニル酸素は、SDHD の Tyr83 との水素結合相互作用によって活性部位に配向されます (図 4) 。 [3Fe-4S]鉄硫黄クラスター内の電子の存在は、ユビキノンの2番目の配向への動きを誘発します。これにより、ユビキノンのO4カルボニル基とサブユニットCのSer27との間の2番目の水素結合相互作用が促進されます。最初の単一電子還元ステップに続いて、セミキノンラジカル種が形成されます。2番目の電子は[3Fe-4S]クラスターから到着し、ユビキノンをユビキノールに完全に還元します。[11]
臨床的意義
SDHD 遺伝子の変異は家族性傍神経節腫を引き起こす可能性がある。[5] SDHDの生殖細胞系列変異が遺伝性傍神経節腫と関連付けられたのは2000年である。[12] それ以来、SDHBの変異と、それほどではないがSDHCの変異が家族性褐色細胞腫だけでなく傍神経節腫を引き起こす可能性があることが示されてきた。注目すべきことに、腫瘍スペクトルは変異によって異なる。SDHB変異は副腎外転移性疾患を引き起こすことが多いが、SDHD変異関連腫瘍はより一般的には良性で、頭頸部から発生する。[13]
腫瘍形成の正確なメカニズムは解明されていないが、SDH複合体の機能不全が細胞内で低酸素反応を引き起こし、腫瘍形成につながるのではないかと疑われている。SDHB、SDHC、SDHD、およびSDHAF2遺伝子の変異は、SDH酵素活性の喪失または低下につながる。変異したSDH酵素はコハク酸をフマル酸に変換できないため、コハク酸が細胞内に蓄積する。その結果、通常の酸素条件下で低酸素経路が誘発され、異常な細胞増殖と腫瘍形成につながる。[13]標高の高い場所（アンデス山脈など）に住む人々は良性傍神経節腫の発生率が高く、人口の標高が高くなるにつれて疾患率も高くなることが知られている。
カウデン症候群またはカウデン様症候群と呼ばれる類似の疾患を持つ人々において、SDHD 遺伝子の少なくとも 5 つの変異が特定されています。これらの疾患は、過誤腫と呼ばれる腫瘍のような成長が複数発生し、特定の癌を発症するリスクが増加するという特徴があります。カウデン症候群およびカウデン様症候群が SDHD 遺伝子の変異によって引き起こされる場合、これらの疾患は特に乳癌および甲状腺癌を発症するリスクが高くなります。カウデン症候群およびカウデン様症候群に関連する SDHD 遺伝子変異は、SDHD タンパク質の 1 つのアミノ酸を変化させ、SDH 酵素の機能を変化させる可能性があります。研究によると、欠陥のある酵素により、細胞が制御されないまま増殖および分裂し、過誤腫および癌性腫瘍の形成につながる可能性があります。しかし、研究者は、特定された SDHD 遺伝子変異がカウデン症候群およびカウデン様症候群に直接関連しているかどうかは不明です。上記の変異のいくつかは、これらの疾患の特徴を持たない人々にはほとんど見られません。[14]
SDHD遺伝子の変異は、消化管間質腫瘍（GIST）と呼ばれる消化管の遺伝性癌であるカーニー・ストラタキス症候群の少数の患者で発見されています。カーニー・ストラタキス症候群の患者は、傍神経節腫または褐色細胞腫（傍神経節腫の一種）と呼ばれる神経系に関連する非癌性腫瘍を呈します。遺伝性のSDHD遺伝子変異は、個人が癌を形成しやすい素因となります。カーニー・ストラタキス症候群を引き起こすには、遺伝子の正常なコピーを削除する追加の変異が必要です。この2番目の変異は体細胞変異と呼ばれ、人の生涯にわたって獲得され、腫瘍細胞にのみ存在します。[14]
ミトコンドリア複合体II欠損症（MT-C2D）は、多様な臨床症状を伴うミトコンドリア呼吸鎖の疾患であり、SDHD遺伝子の変異とも関連している。臨床的特徴には、乳児の精神運動退行、言語発達の欠如を伴う成長不良、重度の痙性四肢麻痺、ジストニア、進行性白質脳症、筋力低下、運動不耐性、心筋症などがある。一部の患者はリー症候群またはカーンズ・セイヤー症候群を呈する。[15] [16] [17]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "TCACycle_WP78" で編集できます。
参考文献
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この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
さらに読む
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外部リンク
- 遺伝性傍神経節腫・褐色細胞腫症候群に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- HUGO遺伝子命名委員会によるSDHD
