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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FANCB、FA2、FAAP90、FAAP95、FAB、FACB、ファンコニ貧血相補群B、FA相補群B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 300515; MGI : 2448558;ホモロジーン：51880;ジーンカード：FANCB; OMA :FANCB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ファンコニ貧血B群タンパク質は、ヒトではFANCB遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
関数
ファンコニ貧血相補群 (FANC) には現在、FANCA、 FANCB 、FANCC、FANCD1 (BRCA2 とも呼ばれる)、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、およびFANCLが含まれる。ファンコニ貧血は、細胞遺伝学的不安定性、 DNA 架橋剤に対する過敏症、染色体切断の増加、およびDNA 修復の欠陥を特徴とする遺伝的に異質な劣性疾患である。ファンコニ貧血相補群のメンバーは配列の類似性を共有せず、共通の核タンパク質複合体への組み立てによって関連している。この遺伝子は相補群 Bのタンパク質をコードしている。選択的スプライシングの結果、同じタンパク質をコードする 2 つの転写バリアントが生じる。[7]
遺伝子
FANCBは、X連鎖性ファンコニ貧血を引き起こすことが知られている唯一の遺伝子です。FANCB変異（野生型FANCBアレル1つと変異FANCBアレル1つ）の女性キャリアでは、野生型アレルのみの発現のためにX不活性化による強い選択が行われます。 [8]対照的に、男性はFANCBアレルを1つしか持っていません。ファンコニ貧血の男性患者のみがFANCB変異に関連付けられており、症例の約4％を占めています。[9]
FANCBの変異は、先天異常のVACTERL-H群の発症と高い関連性がある。[10] FANCB変異を持つ19人の子供を対象としたコホート研究では、FANCB遺伝子の欠失またはFANCBタンパク質の切断を持つ子供は、公表された報告書にあるファンコニ貧血患者の大規模なシリーズと比較して、平均よりも早い骨髄不全の発症とより重篤な先天異常を示した。これは、細胞におけるFANCB遺伝子の不可欠な役割を反映している。FANCBミスセンス変異の場合、より変動の大きい重症度は、残留活性の程度と関連している。[11]
タンパク質
FANCB遺伝子産物はFANCBタンパク質である。FANCBは、 FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL、FAAP100、FAAP20の9つのファンコニ貧血タンパク質からなる「コア複合体」の構成要素である。コア複合体はDNA複製中にDNA損傷部位に局在し、ユビキチンのFANCD2およびFANCIへの転移を触媒する。[12]特に、この反応は、化学療法薬シスプラチン、マイトマイシンC、メルファランによって形成されるDNA鎖間架橋の修復に必要である。[13]
ファンコニ貧血コア複合体内で、FANCBはFAAP100およびFANCLと必須の相互作用を持ち、触媒E3 RINGリガーゼ酵素を形成します。FANCBはこのサブ複合体内に、FANCD2とFANCIの同時ユビキチン化に必要な二量体インターフェースを作成します。[14] FANCB-FANCL-FAAP100複合体の電子顕微鏡画像では、FANCBを中心とした対称性が明らかになり、生化学的調査では複合体全体が各サブユニットを2つ含む二量体であることが確認されました。 [15]さらに画像化すると、ファンコニ貧血コア複合体の全体的な構造はFANCBタンパク質を中心にしていることが明らかになりました。 [ 15 ]
減数分裂
FANCB変異マウスは不妊であり、胚形成中に原始生殖細胞の欠陥を示す。FANCB変異マウスでは生殖細胞と精巣の大きさが著しく損なわれている。[16] FANCBタンパク質は精子形成 に必須であり、減数分裂中のファンコニ貧血DNA修復経路の活性化に役割を果たしている可能性が高い。[16]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000181544 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000047757 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Joenje H、Oostra AB、Wijker M、di Summa FM、van Berkel CG、Rooimans MA、Ebell W、van Weel M、Pronk JC、Buchwald M、Arwert F (1997 年 11 月)。 「少なくとも8つのファンコニ貧血遺伝子の証拠」。アム・ジェイ・ハム・ジュネット。61 (4): 940-4。土井：10.1086/514881。PMC 1715980。PMID 9382107。
- ^ Meerei AR、Levitus M、Xue Y、Medhurst AL、Zwaan M、Ling C、Rooimans MA、Bier P、Hoatlin M、Pals G、de Winter JP、Wang W、Joenje H (2004 年 10 月)。 「ファンコニ貧血補完グループBのX連鎖遺伝」。ナット・ジュネ。36 (11): 1219–24。土井：10.1038/ng1458。PMID 15502827。
- ^ ab 「Entrez Gene: FANCB ファンコニ貧血、相補群B」。
- ^ Meerei AR、Levitus M、Xue Y、Medhurst AL、Zwaan M、Ling C、Rooimans MA、Bier P、Hoatlin M、Pals G、de Winter JP、Wang W、Joenje H (2004 年 11 月)。 「ファンコニ貧血補完グループBのX連鎖遺伝」。自然遺伝学。36 (11): 1219–24。土井：10.1038/ng1458。PMID 15502827。
- ^ Wang AT 、 Smogorzewska A (2015年1月)。「スナップショット：ファンコニ貧血と関連タンパク質」。Cell . 160 (1–2): 354–354.e1. doi : 10.1016/j.cell.2014.12.031 . PMID 25594185。
- ^ Fiesco-Roa MO、Giri N、McReynolds LJ、Best AF、Alter BP（2019年9月）。「ファンコニ貧血における遺伝子 型と表現型の関連性：文献レビュー」。Blood Reviews。37 ： 100589。doi ：10.1016 / j.blre.2019.100589。PMC 6730648。PMID 31351673。
- ^ Jung M, Ramanagoudr-Bhojappa R, van Twest S, Rosti RO, Murphy V, Tan W, et al. (2020年4月). 「ファンコニ貧血におけるFANCB変異型と臨床重症度の関連性」. Blood . 135 ( 18): 1588–1602. doi :10.1182/blood.2019003249. PMC 7193183. PMID 32106311.
- ^ Walden H、 Deans AJ (2014)。 「ファンコニ貧血のDNA修復経路：複雑な疾患の構造的および機能的洞察」。Annual Review of Biophysics。43：257–78。doi ：10.1146/annurev-biophys-051013-022737。PMID 24773018。
- ^ Ceccaldi R、Sarangi P、D'Andrea AD (2016 年 6 月)。「ファンコニ貧血経路: 新たな役割と新たな機能」。Nature Reviews 。 分子細胞生物学。17 ( 6): 337–49。doi :10.1038/nrm.2016.48。PMID 27145721。S2CID 1712640。
- ^ ヴァン・ツイストS、マーフィーVJ、ホドソンC、タンW、スウェックP、オルークJJ、ハイアホルストJ、クリスマニW、ディーンズAJ (2017年1月)。 「ファンコニ貧血経路におけるユビキチン化と脱ユビキチン化のメカニズム」。分子細胞。65 (2): 247–259。土井：10.1016/j.molcel.2016.11.005。hdl : 2434/618936。PMID 27986371。
- ^ ab Swuec P, Renault L, Borg A, Shah F, Murphy VJ, van Twest S, Snijders AP, Deans AJ, Costa A (2017年1月). 「FAコア複合体には、FANCI-FANCD2の対称モノユビキチン化のためのホモ二量体触媒モジュールが含まれています」. Cell Reports . 18 (3): 611–623. doi :10.1016/j.celrep.2016.11.013. PMC 5266791. PMID 27986592 .
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