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| 移植 | |
|---|---|
 ヒト胚発生の初期段階の一つとしての着床 | |
| 詳細 | |
| カーネギーステージ | 3 |
| 日数 | 5～9歳 |
| 生じる | 原腸胚 |
| 識別子 | |
| メッシュ | D010064 |
| 解剖学用語 [Wikidataで編集] | |
着床は着床とも呼ばれ、[1]哺乳類の 胚発生において胚盤胞が孵化し、付着、癒着し、雌の子宮内膜に侵入する段階です。[2]着床は妊娠の第一段階であり、着床が成功すると雌は妊娠しているとみなされます。[3]着床した胚は、妊娠検査でヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)の値が上昇することで検出されます。[3]着床した胚は成長するために酸素と栄養を受け取ります。
着床が起こるためには、子宮が受容性になる必要があります。子宮の受容性には、胚と子宮の間の多くのクロストークが関与し、子宮内膜の変化が始まります。この段階で同期が得られ、着床の窓が開き、生存可能な胚の着床が成功します。 [4]エンドカンナビノイドシステムは、子宮でのこの同期に重要な役割を果たし、子宮の受容性と胚の着床に影響を及ぼします。[5]胚は、子宮で分泌されるアナンダミド（AEA）に反応するカンナビノイド受容体を発達初期に発現します 。AEAは着床前に高レベルで生成され、着床時にダウンレギュレーションされます。このシグナル伝達は、胚着床と子宮受容性のタイミングを調節する胚子宮クロストークにおいて重要です。着床を成功させるには、高すぎず低すぎない適切なAEA濃度が必要です。[5] [6] [7]
哺乳動物の種によって、栄養膜細胞の種類や胎盤の構造には大きな違いがある。 [8]胎盤形成に先立つ2つの着床前段階を含む5つの着床段階のうち、最初の4つは種を超えて類似している。5つの段階とは、移動と孵化、接触前段階、付着、癒着、侵入である。[8] 2つの着床前段階は、着床前胚と関連している。[9] [10]
ヒトでは、受精後4～5日で孵化段階を経て、着床のプロセスが始まります。1週間の終わりまでに、胚盤胞は子宮内膜に表面的に付着します。2週間目の終わりまでに、着床が完了します。[11]
着床段階
哺乳類では、胎盤の形成に先立つ2つの着床前段階を含む5つの着床段階が認められている。それらは、移動と孵化、接触前段階、付着、癒着、侵入である。最初の4つの段階は種間で類似しているが、侵入のプロセスは様々である。[8] [12]これら付着、付着、侵入の3つの段階は、接触（付着）、癒着（付着）、浸透（侵入）とも呼ばれ、[10] [9]子宮が最も受容性が高い着床期間と呼ばれる限られた期間にのみ起こり得る。
移住と孵化
着床には2つの移動段階があり、1つ目は受精卵の移動、2つ目は栄養膜の移動です。[13]卵母細胞は卵管膨大部で受精します。卵管の内壁にある繊毛が受精卵を子宮に向かって移動させます。[13]
この移動中に、受精卵はいくつかの細胞分裂を経て、16個の凝縮した 割球の球体を形成します。これを桑実胚といいます。 [14]桑実胚は3、4日後に子宮に入り、その際に桑実胚の中に胞胚腔と呼ばれる空洞が形成され、胚盤胞が形成されます。胚盤胞には、胚そのものへと発達する内部細胞塊と、胚体外膜（胎膜）へと発達する栄養芽細胞の外部細胞層が含まれています。[15]
胚盤胞は透明帯と呼ばれる卵殻に包まれており、子宮壁に着床するためにはこの殻を脱がなければならない。この段階は透明帯の孵化と呼ばれ、十分に溶解すると胚盤胞は着床の付着段階を開始することができる。子宮腔内の溶解因子と胚盤胞自体の因子は卵殻の崩壊に不可欠である。後者のメカニズムは、同じ条件下で未受精卵を子宮内に置くと透明帯が無傷のままであるという事実によって示されている。[16]
孵化を促進する既知の分子調節因子の中には、主にさまざまな成長因子によって刺激されるプロテアーゼがあります。[17]胚盤胞はまた、炎症誘発性および抗炎症性の両方のサイトカインを産生し、着床や妊娠の他の段階で重要な役割を果たします。両方のタイプのサイトカインは、 MMP、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシンなどのプロテアーゼの活性を調節します。[17]孵化に関与するサイトカインが炎症誘発性か抗炎症性か、またはどのプロテアーゼが関与しているかは不明です。しかし、炎症誘発性サイトカインが着床中に優勢であることは広く認められています。サイトカインは子宮乳にも存在し、胚盤胞の発達と機能を制御し得ますが、孵化への関与を裏付ける証拠はありません。白血病抑制因子（LIF）は、月経周期の黄体期に子宮内膜で発現する炎症性サイトカインであり、着床期間中に最も高い発現が見られます。LIFは接着と浸潤に役割を果たします。[17]
補助的生殖では、孵化を促進するために透明帯に人工的に穴を開ける補助的透明帯孵化が行われることがある。 [18]
同格
透明帯の孵化後、胚盤胞と子宮内膜の間の最初の緩い接続または接触は、付着と呼ばれます。付着は通常、子宮内膜に小さな陰窩がある場合、および胚盤胞栄養膜が下にある子宮内膜に直接接触できるほど透明帯が十分に破壊されている場合に行われます。最終的に、栄養膜層内の内部細胞塊（胚芽細胞）は、脱落膜に最も近く整列します。付着時に内部細胞塊が脱落膜と整列していない場合、内部細胞塊は栄養膜内で自由に回転してこの整列を達成することができます。付着は、剪断応力に対して不安定な子宮上皮と栄養外胚葉との弱い相互作用にすぎません。付着は可逆的であり、子宮内で胚盤胞を再配置できます。[14]
接着
癒着は、緩い付着よりも子宮内膜へのはるかに強い付着です。[要出典]
栄養膜細胞は、栄養膜細胞の突起とともに子宮内膜を貫通して付着する。[引用が必要]
この接着活動は栄養膜上の微絨毛によって行われます。栄養膜には結合繊維結合、ラミニン、IV型コラーゲン、インテグリンがあり、この接着プロセスを支援します。[19]
ムチン-16は子宮上皮の頂端表面に発現する膜貫通ムチンである。このムチンは、胚盤胞が上皮上の望ましくない場所に着床するのを防ぐ。このように、MUC-16は細胞間接着を阻害する。ピノポデ形成中にMUC-16を除去すると、 in vitroで栄養膜の侵入が促進されることが示されている。[20]
栄養膜と子宮内膜上皮上の分子のうち、両者の初期相互作用を媒介するものが何であるかは未だに不明である。しかし、多くの研究グループが、糖化タンパク質のムチンファミリーの一員であるMUC1が関与していると提唱している。[21] MUC1 は、ヒトの着床期間中に子宮内膜上皮細胞の頂端表面に発現する膜貫通糖タンパク質であり、この期間中に妊娠可能な被験者と不妊の被験者の間で異なる発現が見られることが示されている。[ 21 ] MUC1 は、栄養膜細胞表面の細胞接着分子であるL-セレクチンのリガンドである糖鎖部分を細胞外ドメイン上に表示する。 [22] [23]着床の in vitro モデルは、L-セレクチンがリガンドと相互作用することで胚盤胞と子宮上皮の接着を媒介するという仮説を裏付ける証拠を示した。[24]
侵入
侵入とは、胚盤胞が子宮内膜にさらに定着することです。子宮内膜に付着した栄養芽細胞の突起は増殖を続け、ゼラチナーゼ A ( MMP-2 ) と B ( MMP-9 ) を使って子宮内膜に侵入します。[25]栄養芽細胞は、胎児の血流の基礎を築くために、母体の血液供給に到達しようと子宮に侵入します。[26]また、侵入と胎盤形成を助けるペプチドである着床前因子を分泌します。 [27]これらの栄養芽細胞が侵入すると、近隣の細胞と融合し、最終的に多核組織、合胞体栄養芽細胞として知られる合胞体に分化します。この層と胚盤胞の間には、細胞栄養芽細胞があります。[28] [29]
合胞体栄養芽細胞が脱落膜細胞の下の基底膜に達すると、脱落膜細胞を除去して子宮間質にさらに侵入する。除去は、脱落膜細胞を結合する細胞接着分子（CAM）と関連する細胞外マトリックスを分解することによって達成される。分解は、合胞体栄養芽細胞からの腫瘍壊死因子αの分泌によって達成され、これがCAMとβ-カテニンの発現を阻害する。細胞外マトリックスは、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼなどのメタロプロテアーゼ、および セリンプロテアーゼによって分解される。[30]コラーゲナーゼは、I、II、III、VII、およびX型コラーゲンを分解する。[30]ゼラチナーゼには、 IV型コラーゲンを分解するものとゼラチンを分解するものの2つの形態がある。[30]細胞外マトリックスはセリンエンドペプチダーゼとメタロプロテアーゼによって分解される。合胞体栄養芽細胞はその後、胚を子宮内膜に引き込み、そこで埋め込まれる。[30]最終的に、合胞体栄養芽細胞は母体血液と接触し、絨毛膜絨毛を形成し、胎盤形成の始まりとなる。侵入後、胚盤胞の侵入によってできた子宮上皮の裂け目はフィブリン栓によって塞がれる。フィブリン栓は血餅と細胞残骸の凝固物である。[11]
絨毛外栄養膜細胞
絨毛外栄養芽細胞は、侵入絨毛から母親の子宮の子宮筋層に移動する細胞です。これらの細胞は、成長中の胎児への母体血流を改善し、確保するために、らせん動脈を改造します。このプロセスは子宮静脈でも発生し、それらを安定させて胎児の血液と代謝老廃物の排出を改善するという証拠もあります。[31]栄養芽細胞は、母親のさまざまな組織に移動することもあることが記録されています。このため、栄養芽細胞は、胎児細胞が母体組織で細胞株を確立する、胎児母体マイクロキメリズムと呼ばれる現象に関与していると考えられています。[32]
分泌物
着床前の胚盤胞は、孵化プロセスに参加するために成長因子、ホルモン、トリプシン様プロテアーゼを分泌できることが示されている。[33]
侵入中、胚盤胞はさまざまな目的のために因子を分泌する。[33]胚盤胞はいくつかの自己分泌因子を分泌し、自身を標的として刺激し、子宮内膜へのさらなる侵入を促す。ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）は胚盤胞の自己分泌成長因子であり、インスリン様成長因子2は胚盤胞の侵入を刺激する。[30] ヒト絨毛性ゴナドトロピンは免疫抑制剤として働くだけでなく、黄体の機能を維持することで黄体の退縮と月経を防ぎ、母親に妊娠していることを知らせる。 [30]分泌物は脱落膜細胞同士を緩め、胎児が母親に拒絶されるのを防ぎ、最終的な脱落膜化を引き起こし、月経を防ぐ。着床前因子は胎盤形成前に栄養膜細胞から分泌される。[27]
免疫抑制剤
胎児は母親の細胞とは異なり、免疫抑制剤を分泌しなければ母親の免疫系によって寄生虫として拒絶される。免疫抑制剤には、血小板活性化因子、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、早期妊娠因子、プロスタグランジンE2、インターロイキン-1α、インターロイキン-6、インターフェロンα、白血病抑制因子、コロニー刺激因子などがある。[要出典]
その他の要因
胚盤胞から分泌される他の因子は以下の通りである。[要出典]
- 胚由来ヒスタミン放出因子
- 組織プラスミノーゲン活性化因子およびその阻害剤
- エストラジオール
- β1-インテグリン
- 線維芽細胞増殖因子
- トランスフォーミング成長因子アルファ
- インヒビン
子宮受容性
着床を可能にするために、子宮は受精卵を受け入れるための変化を経る。受容性には、子宮内膜細胞の変化、子宮液の吸収を助けるピノポデの形成、子宮内膜の厚さの変化、血液供給の発達、脱落膜の形成などが含まれる。これらの変化は総じて細胞膜変換と呼ばれ、胚盤胞を子宮内膜に近づけ、固定する。この段階では、胚盤胞は子宮から洗い流されて排除される可能性がある。[34] [35]
着床の成功は、胚の生存能力と子宮の受容性に依存しています。[4]重要な要因は、胚と子宮の発達の同期です。 [36]この同期により、着床の窓として知られる短い受容期間が与えられ、この段階で胚盤胞と子宮内膜の間で多くの相互作用が起こります。[37] [38] [39]
エンドカンナビノイド系は子宮の同期に重要な役割を果たし、子宮の受容性と胚の着床に影響を与えます。[5]胚は、子宮で分泌されるアナンダミド（AEA）に反応するカンナビノイド受容体を発達初期に発現します 。このシグナル伝達は、胚の着床と子宮の受容性のタイミングを調節する胚子宮クロストークにおいて重要です。着床を成功させるには、高すぎず低すぎない適切なAEA濃度が必要です。[5] [40] IL-6とFAAHはどちらも子宮の受容性に不可欠であり、AEAとともに、妊娠を維持する適切な子宮内膜の厚さとの関連があると考えられています。[5]
接着中、クロストークは受容体-リガンド相互作用（インテグリン-マトリックスとプロテオグリカンの両方）によって伝達される。プロテオグリカン受容体は脱落膜の表面に存在し、そのカウンターパートであるプロテオグリカンは胚盤胞の栄養膜細胞の周囲に存在する。このリガンド受容体システムは、着床窓にも存在する。[30]胚盤胞は、例えば脱落膜細胞の細胞骨格の変化によって、子宮内膜にその存在にさらに適応するように信号を送る。これにより、脱落膜細胞はその下にある基底膜とのつながりから外れ、胚盤胞は次の侵入を実行できるようになる。[30]
着床の時期
着床の窓は、胚盤胞がうまく着床するための限られた時間枠です。[41]ヒトでは、子宮の受容性は、月経周期の分泌期の20～24日目、黄体形成ホルモンのレベルがピークに達するときに最適になります。 [9] [42]胚と子宮内膜の間のクロストークはこの期間中に発生します。[9]子宮の内側を覆う内皮上皮細胞は、胚盤胞からの信号を最初に検出する細胞であり、下流のシグナル伝達経路に伝達されます。[33]ヒトでは、着床の窓は24～36時間しかありません。[43]
子宮内膜マイクロバイオームは、子宮内膜細胞の機能と病原体の増殖を防ぐ局所免疫システムの機能を制御することで、着床の成功に重要な役割を果たすことが示唆されています。これは保護物質の分泌に関連しています。[44] [45]
ピノポデス
ピノポッドは着床の初めに形成され、多くの種に見られます。[46] [41]ピノポッドは子宮上皮細胞の頂端細胞膜からキノコのように突出しています。[41]ピノポッドはこれらの上皮細胞が膨張し、多数の微絨毛が融合して最大の大きさに達することで形成されます。[46]ピノポッドは妊娠 19日目から21日目の間に現れ、20日目に完全に形成されます。[41]これは受精年齢の約5日から7日に相当し、着床の時期とよく一致しています。ピノポッドは最大2日間しか持続せず、受容性の超微細構造マーカーとして見られます。[46]
それらの発達はプロゲステロンによって促進され、エストロゲンによって阻害される。着床期間中、細胞間接着はグリコカリックスに属する細胞表面糖タンパク質であるMUC1によって阻害される。ピノポッドは微絨毛よりも高く、グリコカリックスを突き抜けて付着している栄養膜と直接接触することができる。ピノポッドの最も重要な特性は、子宮上皮細胞の細胞表面から糖タンパク質を除去することである。[9] MUC16もピノポッドの発達とともに細胞表面から消失することが示されている。いくつかの研究では、ピノポッドは繊毛を捕らえて胚の動きを防ぎ、着床中に胚の密接な接触と接着を可能にすると報告されている。[41]
ピノポッドは、エンドサイトーシスのプロセスによって子宮液とその高分子を細胞内に持ち込みます。これにより子宮の容積が減少し、子宮壁がその中に浮かんでいる胚盤胞に近づきます。したがって、活動的なピノポッドの期間は着床の期間を制限する可能性があります。[30]ピノポッドは液体を吸収し続け、着床の初期段階でその大部分を除去します。[47]
脱皮前
子宮内膜は厚くなり、血管が発達し、腺は曲がりくねって分泌物が増加します。これらの変化は排卵後約 7 日で最大になります。[要出典]
さらに、子宮内膜の表面は、子宮腔に向かって全体を覆う一種の丸い細胞を生成します。これは、排卵後約9〜10日で発生します。[30]これらの細胞は脱落膜細胞と呼ばれ、妊娠が起こらない場合は、落葉樹の葉のように、月経ごとにこれらの層全体が剥がれ落ちることを強調しています。一方、子宮腺は、妊娠がない場合、排卵後約8〜9日で活動が低下し、退化します[30]。
脱落膜細胞は子宮内膜に常に存在する間質細胞から発生し、新しい層である脱落膜を形成します。さらに、子宮内膜の残りの部分は、内腔側と基底側の違いを表現しています。内腔細胞は子宮内膜の緻密層を形成し、海綿状の間質細胞からなる基底外側海綿層とは対照的です。 [30]
脱落膜化
妊娠すると脱落膜化が拡大し、子宮腺、緻密層、その内側を覆う脱落膜細胞の上皮がさらに発達する。脱落膜細胞は脂質とグリコーゲンで満たされ、脱落膜細胞の特徴である多面体の形をとる。胚盤胞からの因子も脱落膜細胞を適切な形に最終的に形成するきっかけとなる。対照的に、胚盤胞の近くにある脱落膜細胞の一部は退化し、胚盤胞に栄養を与える。[30]胚の影響を示す兆候として、受胎周期では非受胎周期よりも脱落膜化の程度が高くなる。[30]さらに、胚の自然な侵入を模倣した刺激を与えた場合にも、同様の変化が観察される。[30]
胚はセリンプロテアーゼを放出し、上皮細胞膜の脱分極を引き起こし、上皮ナトリウムチャネルを活性化します。これにより、カルシウムイオン（Ca 2+ ）の流入とCREBのリン酸化が誘発されます。CREBのリン酸化はCOX2の発現をアップレギュレーションし、上皮細胞からのプロスタグランジンE2（PGE2）の放出につながります。PGE2は間質細胞に作用し、間質細胞内のcAMP関連経路を活性化して脱落膜化を引き起こします。[48]
脱落膜の部分
脱落膜は同じ構成ですが、別々のセクションに編成できます。
- 基底脱落膜 – これは着床後に胚の基底外側に位置する脱落膜の部分です。
- 被膜脱落膜 – 被膜脱落膜は、子宮内膜の内側で胎児の上に成長し、胎児を子宮内膜に包み込みます。被膜脱落膜は、基底脱落膜とともに胎児を取り囲みます。
- 壁側脱落膜 – 子宮表面にある他のすべての脱落膜は壁側脱落膜に属します。
妊娠中の脱落膜
着床後、少なくとも妊娠初期までは脱落膜は残ります。[30]しかし、脱落膜が最も顕著な時期は妊娠初期の着床時です。脱落膜の周囲組織としての機能は、最終的な胎盤に置き換えられます。しかし、脱落膜化のいくつかの要素は妊娠を通じて残ります。[30]
妊娠中は、脱落膜の下に緻密層と海綿状層がまだ観察されます。海綿状層の腺は退化する妊娠初期も分泌を続けます。しかし、その消失前に、いくつかの腺は不均等に分泌します。この分泌過剰の現象は、病理学者ハビエル・アリアス・ステラにちなんでアリアス・ステラ現象[30]と呼ばれています。
子宮腺
子宮内膜が変化するだけでなく、子宮腺からの分泌物も変化します。この変化は、黄体からのプロゲステロンのレベルが上昇することによって誘発されます。分泌物の標的は胚芽細胞であり、胚芽細胞に対していくつかの機能を果たします。
栄養
受精卵は着床するまでに子宮腔内で約72時間過ごします。その間、受精卵は母親の血液から直接栄養を摂取することができず、鉄分や脂溶性ビタミンなど子宮腔内に分泌される栄養素に頼らなければなりません。[30]
成長と着床
栄養に加えて、子宮内膜は成長と着床に重要ないくつかのステロイド依存性タンパク質を分泌します。コレステロールとステロイドも分泌されます。[30]着床は、マトリックス物質、接着分子、およびマトリックス物質の 表面受容体 の合成によってさらに促進されます。
臨床的意義
着床不全
人間の生殖はあまり効率的ではありません。自然妊娠のうち妊娠が成功するのは約30％にすぎません。妊娠失敗のうち約85％は着床不全によるものです。[49]着床不全は、3分の2のケースでは子宮の受容性が不十分なために発生し、残りの3分の1では胚自体の問題が原因と考えられています。[50]体外受精の失敗のほとんどは着床不全によるもので、妊娠失敗のほぼ半分を占めています。[49]
子宮の受容性不全は、異常なサイトカインやホルモンシグナル伝達、およびエピジェネティックな変化によって引き起こされる可能性がある。[51]反復性着床不全は女性不妊の原因である。したがって、子宮内膜の着床受容性を最適化することで妊娠率を改善できる。[51]着床マーカーの評価は、妊娠結果を予測し、潜在的な着床不全を検出するのに役立つ可能性がある。[51]臓器オンチッププログラムの一環として、着床不全の原因をより明確に特定できる子宮内膜の機能をモデル化する子宮内膜オンチップが開発されている。 [52]子宮内膜と着床におけるその役割をモデル化するために オルガノイドも開発されている。[53]
生殖補助医療において3回以上の着床不全を経験した女性では、いくつかの小規模ランダム化比較試験のレビューにより、補助的な低分子量ヘパリンの使用により生児出生率が約80％改善すると推定された。 [54]黄体期サポートには、着床成功の可能性を高めるためのプロゲステロンとヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の使用が含まれる場合がある。 [55]
亜鉛欠乏症
亜鉛は妊娠前（および妊娠の成功）に非常に重要であり、亜鉛が欠乏すると胚盤胞の発育不全につながる可能性があります。卵子が受精すると、亜鉛は亜鉛スパークとして放出され、透明帯の硬化などの変化を促進して多精子受精を防止します。[56]
着床出血
出血や出血斑は月経周期の黄体期や妊娠初期によく見られますが、着床とは関係ありません。着床出血は受精後7日から14日の間に起こり、[57]着床中に胚盤胞が子宮内膜を貫通することで妊娠初期に起こる、少量の軽い膣出血または出血斑です。 [58] [59] [60] 13日目までに子宮内膜の貫通部位は通常フィブリン栓で閉じられますが、合胞体栄養膜腔への血流増加によりその部位で出血が起こることがあります。[58]着床出血には、けいれん、吐き気、乳房の圧痛、頭痛などの症状が伴う場合があります。[61]着床出血は、色、凝固、強さ、出血期間によって生理出血と区別できます。[62] [63]
参照
参考文献
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書籍
さらに読む
- 「胚盤胞の着床…」
- 「インプラント」
外部リンク
- 発達段階を詳細に説明した仮想人間の胎児[永久リンク切れ ]