着床前因子

着床前発生では、栄養膜細胞が胚盤胞の外層を形成し、最終的には胎盤を含むより分化した胚外組織を形成します。 ^{[ 19 ]}この分化が起こる前に、胚の子宮壁への侵入と浸潤は、栄養膜細胞によるPIFの分泌を含む母体と胎児の両方のシグナルによって厳密に制御されなければなりません。^{[ 20 ]}特に、着床前因子は脱落膜化プロセスにパラクリン効果を持ち、最終的に栄養膜細胞が子宮内膜に適切に侵入するように準備すると考えられています。^{[ 1 ]}同じ濃度の非機能性短ペプチドと比較すると、着床段階で子宮内膜にPIFを適用すると、胚のより深い侵入が促進されました。^{[ 1 ]}この効果は濃度を連続的に増加させても無限に続くことは観察されず、ヒトの生理的濃度（約 50 nmol/L）を超える PIF の人工的な増加は胚の侵入を有意に増加させなかった。^{[ 1 ]}したがって、PIF は母体シグナルによる栄養膜侵入の促進において制限されていると考えられている。^{[ 1 ] [ 12 ]}

子宮壁の最外層は子宮内膜と呼ばれる上皮組織であり、胚を接着させるためにインテグリンと呼ばれる細胞表面接着分子を必要とします。PIFのこの追加的なパラクリン効果は、子宮内膜細胞の細胞膜上のインテグリン分子α2β3の発現を増加させることが示されています。 ^{[ 10 ]}インテグリンは、細胞が細胞外マトリックスに結合することを可能にする広範な細胞接着分子です。^{[ 10 ]}このように、インテグリンは胚全体が子宮壁に結合するのを助け、胎盤を正常に形成する上で重要な出来事となります。^{[ 10 ]}

胚は母体組織ではないため、免疫学的には部分的な同種移植片として特徴づけられる。^{[ 3 ] [ 11 ]}受精の際、父親の精子が母親の卵子と融合して接合子を形成する。表現型的には、接合子は父親から受け継いだ遺伝子によって制御される特定の抗原決定基を発現するため、胚は異物となる。着床が成功するためには、母体の免疫系は、異物病原体に対する本来の反応性を完全に不活性化することなく、胚の存在を許容しなければならない。このプロセスは常に成功するとは限らない。実際、胚に対する母体の免疫拒絶は、習慣性流産の一般的でよく知られた原因である。^{[ 16 ]}

着床前因子は、この移植行動のシグナル伝達において重要な役割を果たしており、例えば、広範囲の末梢血単核細胞において抗炎症反応のシグナル伝達を行うことが示されている。^{[ 3 ]} PIFはCD14+、CD8+、CD4+細胞の同様の細胞骨格タンパク質にも影響を与え、母体の免疫系の調節において広範かつ統合的な役割を果たしていることを示唆している。^{[ 21 ]}特に、PIFはヘルパーTリンパ球における血小板凝集プロセスと細胞傷害性T細胞の骨格タンパク質を阻害する。^{[ 21 ]} PIFは免疫系を弱めたり調節したりする一方で、他の病原体や異物に対する反応には影響を与えない。^{[ 11 ]}この免疫寛容に対する調節効果は、PIF発現と妊娠の生存率との間に強い相関関係があることの原因となっている。^{[ 4 ]}

胚における着床前因子の発現は、生児出産の可能性と強く相関している。^{[ 4 ] [ 21 ]}この観察された生存能力は、着床および同種移植プロセスを媒介するPIFの能力だけでなく、正常な発生プロセスと正に関連する特定の細胞内標的のアップレギュレーションと完全性を促進する能力にも起因している。^{[ 21 ]}例えば、PIFは、細胞内酸化ストレスを軽減する酵素ジスルフィドイソメラーゼと、細胞によって生成されたタンパク質がその機能のために正しい立体構造に折り畳まれることを保証する分子シャペロンであるヒートショックタンパク質を標的とすることが知られている。[ 22 ]^{さらに、PIF}は、神経軸索および重要な臓器の内臓の現在の形態学的発達に必要なアクチンおよびチューブリンなどの重要な細胞骨格タンパク質の産生を促進することが知られている。^{[ 15 ]}軸索は、細胞体と軸索終末の間で細胞内物質を輸送するために微小管と呼ばれる環状チューブリンポリマーを使用し、シナプスを形成するためにアクチンを必要とします。^{[ 23 ]}したがって、これらは成長する免疫系の組織化と機能にとって重要です。

さらに、反復流産患者の子宮血清をPIF陽性の胚に適用すると、胚は毒素に抵抗する能力を示し、生存することができる。^{[ 22 ]}これらの観察結果と細胞内効果の組み合わせは、PIFが生存可能な妊娠に向けて多面的な影響を及ぼしていることを示唆している。

胎児期環境において、PIFは神経保護作用を持つ。胎児の成長を新生児早産から守り、十分な神経発達が起こる前に胎児が生まれるのを防ぐ。^{[ 7 ] [ 11 ]} PIFの神経発生作用は胎児期環境に限られるものではなく、実際にはPIFは生涯を通じて影響を及ぼすと考えられている。成人モデルでは、PIFは複数の神経発生作用を持ち、ニューロンの成長を促進し、神経炎症を軽減する。^{[ 7 ] [ 11 ] [ 17 ]}これらの作用は、遍在するプロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼC細胞内シグナル伝達経路を介したシグナル伝達を調節することによって生じると考えられている。 ^{[ 7 ]} PIFはまた、中枢神経系で高度に上方制御されている配列であるマイクロRNA let-7を阻害する。Let-7システムはニューロンの細胞死と関連しており、PIFはこのプロセスの発生を阻害することが知られている。^{[ 9 ]}低酸素虚血性脳損傷を誘発したラットでは、PIFはニューロンの成長を促進し、神経膠細胞による有害な反応を軽減し、大脳皮質の体積を大幅に増加させることができた。これは、PIFがラットを脳損傷の副作用から救う可能性があることを示唆している。^{[ 9 ]}

PIFは、 TP53遺伝子を介してヒト絨毛外栄養膜細胞に一連の抗アポトーシス作用も及ぼします。^{[ 14 ]}アポトーシスは、細胞が増殖するためには起こってはならない制御された細胞死プロセスです。PIFは、p53タンパク質のセリン15残基のリン酸化を減少させることにより、特異的な抗アポトーシス作用を発揮します。リン酸化がないとp53は不安定になり、ユビキチン化を受け、栄養膜細胞と子宮内膜細胞にプロテアソームで分解するようにシグナルを送り、下流のアポトーシス効果を弱めます。特にPIFは、抗アポトーシスエフェクターBCL2の発現増加とプロアポトーシスエフェクターBAXの発現減少と相関しています。^{[ 14 ]} PIFによって発現が亢進されるBCL2は、シトクロムcがミトコンドリア内膜内に留まるようにし、細胞質内でアポトーソームの生成を誘発しないようにします。PIFによって発現が抑制されるBAXは、シトクロムcを遊離させる膜貫通輸送チャネルを生成し、アポトーシスを誘発します。これらの生化学的効果を総合すると、PIFは絨毛外栄養膜細胞におけるアポトーシスの内部メカニズムに反対するシグナルを送り、子宮壁への着床前に細胞が増殖することを可能にします。