ユビキチン活性化酵素

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ユビキチン活性化酵素
ユビキチン活性化酵素
	酵母ユビキチン活性化酵素E1/ユビキチン複合体の結晶構造。
識別子
EC番号	6.2.1.45
CAS番号	74812-49-0
別名	E1酵素
データベース
インテンズ	IntEnzビュー
ブレンダ	BRENDAエントリー
エクスパス	NiceZyme ビュー
ケッグ	KEGGエントリー
メタサイク	代謝経路
プリアモス	プロフィール
PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー	アミゴー / クイックゴー
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ユビキチン活性化酵素はE1酵素とも呼ばれ、ユビキチン化反応の最初のステップを触媒し、（とりわけ）タンパク質をプロテアソームを介して分解の対象とすることができます。ユビキチンまたはユビキチン様タンパク質と標的タンパク質とのこの共有結合は、真核生物におけるタンパク質機能を制御する主要なメカニズムです。^[2]細胞分裂、免疫応答、胚発生などの多くのプロセスも、ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質による翻訳後修飾によって制御されています。^[2]

ユビキチン化（ユビキチン化）

ユビキチン活性化酵素 (E1) がユビキチン化プロセスを開始します (図 1)。E1 酵素はATPとともにユビキチンタンパク質に結合します。次に E1 酵素はユビキチンタンパク質をユビキチンキャリアまたは結合タンパク質(E2) と呼ばれる 2 番目のタンパク質に渡します。E2 タンパク質はユビキチンタンパク質リガーゼ(E3) と複合体を形成します。このユビキチンタンパク質リガーゼはタグ付けが必要なタンパク質を認識し、そのタンパク質へのユビキチンの転移を触媒します。この経路は、標的タンパク質にユビキチンの完全な鎖が付着するまで繰り返されます。^[3]

構造とメカニズム

ユビキチン化カスケードの開始時に、E1酵素（図2）はATP-Mg ²⁺とユビキチンに結合し、ユビキチンC末端アシルアデニル化を触媒します。^[4]次の段階では、E1酵素上の触媒システイン（図3）がアシル置換を介してユビキチン-AMP複合体を攻撃し、同時にチオエステル結合とAMP脱離基を生成します。^[2]最後に、E1-ユビキチン複合体は、E2触媒システインがE1-ユビキチン複合体の背面を攻撃するトランスチオエステル化反応を介してユビキチンをE2酵素に転送します。^[5]ただし、トランスチオエステル化プロセスは非常に複雑で、E1酵素とE2酵素の両方が中間複合体を形成し、両方の酵素が互いに結合するために一連の構造変化を起こします。 ^[5]

このメカニズム全体を通じて、E1 酵素は 2 つのユビキチン分子に結合しています。この二次ユビキチンも同様にアデニル化されていますが、前述のチオエステル複合体と同じものを形成しません。二次ユビキチンの機能はほとんどわかっていませんが、トランスチオエステル化プロセス中に E1 酵素に見られる構造変化を促進する可能性があると考えられています。^[2]

図1は、ユビキチン活性化酵素がATPとユビキチン基質に結合する順序を示しています。また、2つのユビキチン基質が一度に結合する様子も示しています。^[6]
図2. E1タンパク質は、2つの同一の活性部位（強調表示）のそれぞれにユビキチン分子を結合します。重要な残基であるシステインとアルギニンは赤で表示されています。^[2]
図3.未結合活性部位の拡大図。ユビキチンがE2酵素に転移されると、Arg（603）は触媒Cys（600）を再充填すると考えられている。^[2]
図 4.ユビキチンのアデニル化とそれに続く E1 へのユビキチン結合の完全なメカニズム。
ユビキチン化システムの模式図。

アイソザイム

以下の遺伝子はユビキチン活性化酵素をコードします。

疾患との関連

ユビキチン-プロテアソーム系は、細胞内での適切なタンパク質分解に極めて重要である。この系の機能不全は、細胞の恒常性を乱し、多くの疾患を引き起こす可能性がある。正常に機能する細胞では、ユビキチンまたはユビキチン様タンパク質が標的タンパク質と共有結合することで、標的タンパク質の表面が変化する。これらのユビキチン化されたタンパク質は、タンパク質分解経路および非タンパク質分解経路によって分解される。^[7]この系が機能不全になると、がん、糖尿病、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、自己免疫甲状腺炎、炎症性関節炎、狼瘡、VEXAS症候群など、数多くの遺伝性および後天性の疾患を引き起こす可能性がある。[ 7 ^]

ミスセンスユービーアイ1およびX連鎖性乳児脊髄性筋萎縮症（XL-SMA）

ユビキチン-プロテアソーム経路に関連するさまざまな疾患の1つに、X連鎖性乳児脊髄性筋萎縮症（XL-SMA）があります。^{[8]この致命的な小児疾患は、}前角細胞の喪失と乳児死亡を伴います。臨床的特徴には、筋緊張低下、反射消失、および複数の先天性拘縮があります。大規模な変異解析では、6つのXL-SMA家系のスクリーニングにより、2つの家系で2つの新規ミスセンス変異、別の3つの家系で新規同義C→T置換が示された結果が得られました。検出されたこれらの変異はすべて、UBE1遺伝子（ユビキチン活性化酵素をコードする遺伝子）のエクソン15に位置し、家系内で疾患と分離することが観察されました。簡単に言えば、UBE1ミスセンスは、軸索構造とニューロン維持に関与するタンパク質であるギガキソニンとの複合体構築の乱れにつながる可能性があります。これにより、微小管関連タンパク質1B （MAP1B）の分解が阻害され、MAP1Bタンパク質が蓄積し、神経細胞死が促進される可能性があります。^[8]したがって、UBE1の変異は、XL-SMA患者の遺伝的欠陥の原因であると考えられています。

参考文献

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外部リンク

米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるユビキチン活性化+酵素

[pmid18662542-1] PDB : 3CMM ; Lee I, Schindelin H (2008年7月). 「E1触媒ユビキチン活性化および結合酵素への転移に関する構造的知見」. Cell . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542.

[Schulman-2] Schulman BA、 Harper JW (2009 年 5 月)。「E1 酵素によるユビキチン様タンパク質の活性化: 下流シグナル伝達経路の頂点」。Nature Reviews Molecular Cell Biology。10 ( 5 ): 319–31。doi :10.1038/nrm2673。PMC 2712597。PMID 19352404。

[Lecker-3] ^ Lecker SH、Goldberg AL、 Mitch WE (2006 年 7 月)。「正常状態と疾患状態におけるユビキチン-プロテアソーム経路によるタンパク質分解」( PDF )。米国腎臓学会誌。17 (7): 1807–19。doi : 10.1681/ASN.2006010083。PMID 16738015。

[Zeynep-4] ^ Tokgöz Z 、 Bohnsack RN、 Haas AL (2006 年 5 月)。「ユビキチン活性化酵素の触媒サイクルにおける ATP.Mg2+ 結合の多面的効果」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 21): 14729–37。doi : 10.1074/jbc.M513562200。PMID 16595681。

[Lee-5] Lee I、Schindelin H (2008年7月)。「E1触媒ユビキチン活性化および結合酵素への転移に関する構造的洞察」。Cell . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542。

[Haas-6] この図は、Arthur Haas 著「ユビキチン活性化酵素のメカニズム: 速度論的および平衡解析」の図 1 から引用したものです。Haas AL、Rose IA (1982 年 9 月)。「ユビキチン活性化酵素のメカニズム。速度論的および平衡解析」The Journal of Biological Chemistry . 257 (17): 10329–37. PMID 6286650。

[Wang-7] Wang J、Maldonado MA (2006 年 8 月)。「ユビキチン-プロテアソームシステムと炎症性疾患および自己免疫疾患におけるその役割」( PDF)。細胞および分子免疫学。3 (4): 255–61。PMID 16978533 。

[Ramser-8] Ramser J、Ahearn ME、Lenski C、他 (2008 年 1 月)。「UBE1 のまれなミスセンス変異と同義変異は X 連鎖性乳児脊髄性筋萎縮症と関連している」。American Journal of Human Genetics。82 ( 1): 188–93。doi :10.1016 / j.ajhg.2007.09.009。PMC 2253959。PMID 18179898。